樊雪梅,梁國標(biāo),顏曉勇,譚州科,容 松

(1.遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腎內(nèi)科,貴州遵義 563000；2.遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院器官移植中心，貴州遵義 563000；3.遵義醫(yī)學(xué)院器官移植實驗室，貴州遵義 563000)

腎移植是終末期腎臟病患者延續(xù)生命的重要治療手段。隨著腎移植技術(shù)的不斷進(jìn)步及腎移植受者數(shù)量的逐步增加，移植后非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin′s lymphoma，NHL)的發(fā)生越發(fā)多見，彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)則是NHL病理類型中最為常見的一類中高度惡性侵襲性腫瘤?，F(xiàn)將遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院首例腎移植后并發(fā)DLBCL的病例報道如下。

1 臨床資料

患者男，61歲，2013年明確診為慢性腎臟病5期，并于遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院行規(guī)律血液透析治療(每周2～3次)至今。期間，患者多次因上呼吸道感染就診于本院，胸部CT檢查結(jié)果提示“肺部感染，右肺少量纖維化”。2016年1月，患者于本院行同種異體腎移植術(shù)，術(shù)后予以嗎替麥考酚酯膠囊+環(huán)孢素膠囊+甲潑尼龍三聯(lián)免疫抑制方案治療，術(shù)后移植腎功能恢復(fù)良好，出院后規(guī)律用藥。2017年3月，再次行胸部CT檢查，發(fā)現(xiàn)右上肺小結(jié)節(jié)，監(jiān)測胸部CT發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)增大。然而，患者術(shù)前體格檢查未觸及淺表淋巴結(jié)腫大，多次CT檢查均未發(fā)現(xiàn)肺部結(jié)節(jié)存在，見圖1。

A：2015年7月1日胸部CT：雙肺間質(zhì)滲出性病變，考慮肺水腫，左側(cè)少量胸腔積液，心臟增大，主動脈及雙側(cè)冠狀動脈鈣化斑塊；B：2016年1月9日胸部CT：右肺少量纖維化灶，心臟增大，雙側(cè)冠狀動脈走形區(qū)鈣化灶；C：2017年5月15日胸部CT：雙肺少量小結(jié)節(jié)，右肺上葉結(jié)節(jié)較前增大。胸主動脈及雙側(cè)冠狀動脈走形區(qū)鈣化灶，紅色箭頭示右上肺葉結(jié)節(jié)；D：2017年5月30日胸部CT：雙肺少量小結(jié)節(jié)，右肺上葉結(jié)節(jié)，雙肺少量磨玻璃樣病灶，胸主動脈及雙側(cè)冠狀動脈走行區(qū)鈣化，與2017年5月15日結(jié)果比較，右肺上葉結(jié)節(jié)增大，新增雙肺上葉磨玻璃樣病灶，紅色箭頭示增大的右上肺葉結(jié)節(jié)

圖1患者腎移植前、后胸部CT部分圖像

結(jié)合患者腎移植前后兩階段的多次胸部CT結(jié)果、術(shù)后規(guī)律服用免疫抑制劑病史及結(jié)節(jié)增長較快等情況，肺部結(jié)節(jié)為腫瘤性質(zhì)不能除外，故患者于2017年6月接受胸腔鏡下右上肺楔形切除手術(shù)，并行右上肺結(jié)節(jié)病理檢查，結(jié)果提示:彌漫性B淋巴細(xì)胞增生，結(jié)合形態(tài)及免疫組織化學(xué)染色符合彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤。同期患者體表彩超檢查結(jié)果(2017年5月15日)提示：左側(cè)頸部、右側(cè)腋窩及雙側(cè)腹股溝區(qū)探及淋巴結(jié)。

綜合分析患者一般情況、病理及彩超結(jié)果，確診為：彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤 Ⅵ期 A組，予以R-CHPO化療方案化療(利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春地辛+地塞米松)，并調(diào)整免疫抑制劑及其用量(將環(huán)孢素更換為他克莫司)。隨訪至今，患者已規(guī)律化療6次，目前移植腎功能良好，淋巴瘤病情穩(wěn)定。

2 討 論

器官移植技術(shù)的不斷進(jìn)步，配合合理、個體化的免疫抑制治療方案，終末期腎臟病患者接受腎移植治療的數(shù)量日漸增加，患者生命得以延長。然而，仍有感染、腫瘤等諸多因素影響其長期存活。研究發(fā)現(xiàn)移植受者的腫瘤發(fā)病率高于一般人群，且以皮膚和淋巴組織增生性腫瘤為主[1]，其中移植后淋巴增殖性疾病(posttransplant lymphoproliferative disorders，PTLD)多見[2-3]。成人腎移植受者中PTLD的發(fā)病率為1.0%～2.3%[4]，可能與以下機(jī)制相關(guān)[5]：(1)免疫抑制劑療程中發(fā)生EB病毒感染；(2)長期持續(xù)的免疫抑制狀態(tài)下，淋巴細(xì)胞增殖失調(diào)。NHL是一種嚴(yán)重的PTLD，也是腎移植后最常見的腫瘤性疾病之一[6]。多種NHL病理類型中以DLBCL最為常見，屬中高度惡性侵襲性淋巴瘤。在國外，DLBCL約占NHL的30%～40%，在發(fā)展中國家約占60%[7-8]。據(jù)付麗等[6]報道，腎移植后確診淋巴瘤的時間為12～253個月，中位時間約為84個月。本例患者61歲時進(jìn)行腎移植，術(shù)后一直規(guī)律服用免疫抑制劑，術(shù)后14個月發(fā)現(xiàn)肺部結(jié)節(jié)，術(shù)后17個月病理活檢確診為DLBCL，屬腎移植后早期(<2年)發(fā)生的DLBCL。有文獻(xiàn)報道：腎移植后早期DLBCL的發(fā)生可能與免疫抑制劑的使用、T細(xì)胞功能受損所致的EB病毒感染有關(guān)。EB病毒是PTLD發(fā)展的重要危險因素，與淋巴瘤的發(fā)生相關(guān)，且多數(shù)只累及淋巴結(jié)內(nèi)[9-10]。

綜合分析該患者病史，DLBCL的發(fā)生可能與以下因素有關(guān)：(1)年齡大且長期處于免疫抑制狀態(tài)。患者接受腎移植手術(shù)時為61歲，慢性疾病的消耗使身體機(jī)能較弱，且長期處于免疫抑制甚至免疫過度抑制狀態(tài)，機(jī)體及時識別、清除癌變細(xì)胞的能力不足，處于高感染、高腫瘤風(fēng)險狀態(tài)；(2)原癌基因激活或病毒感染。免疫抑制劑發(fā)展迅猛，部分強(qiáng)效免疫抑制劑的使用可能直接參與了某些原癌基因的激活或增加了EB病毒的感染風(fēng)險，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞惡性增殖、分化。(3)器官移植術(shù)后使用環(huán)孢素抑制免疫，存在增加淋巴組織增生紊亂性疾病發(fā)生的風(fēng)險，而他克莫司在此類疾病治療中可能更具優(yōu)勢。該患者前期使用環(huán)孢素作為免疫抑制藥物之一，是由于當(dāng)時本院僅開展了環(huán)孢素藥物濃度監(jiān)測項目。但患者術(shù)后第14個月發(fā)生NHL是否與該類藥物有關(guān)尚不可一語定論，但可肯定的是該病例再次警醒患者和醫(yī)務(wù)工作者以下3點(diǎn)的重要性：(1)終生定期監(jiān)測血藥濃度，實行個體化用藥，及時調(diào)整藥物劑量，避免免疫系統(tǒng)過度抑制或抑制不足狀態(tài)；(2)重視全面體檢，監(jiān)測和預(yù)防EB病毒等與淋巴瘤發(fā)生相關(guān)的病毒感染，重視復(fù)診時的查體和深部淋巴結(jié)檢查，以期早發(fā)現(xiàn)、早活檢、早干預(yù)；(3)加強(qiáng)對不同免疫抑制藥物致癌譜的研究，避免或減少使用具有致癌風(fēng)險的藥物及研發(fā)新型藥物，降低腫瘤發(fā)生風(fēng)險。