何建鑫 張雙林 王文勝 焦得闖 朱久俊 喬江華 劉真真

隨著紫杉類和鉑類等新藥的臨床應(yīng)用，化學(xué)治療(以下簡稱化療)效果明顯提高，但毒性不良反應(yīng)也相應(yīng)增加。貧血是化療常見的毒性不良反應(yīng)之一，蔡耿喜等[1]曾報道早期乳腺癌化療過程中，貧血的發(fā)生率為72.2%。貧血可致疲乏、頭暈、食欲減退、認(rèn)知能力下降等；可使組織發(fā)生缺氧，而缺氧刺激血管新生因子高表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤惡化[2，3]。貧血同時影響腫瘤患者的預(yù)后，據(jù)Hilarius等[4]報道，貧血患者平均生存期縮短20%～43%。本研究回顧性總結(jié)583例乳腺癌患者臨床資料，分析化療后貧血的發(fā)生率及相關(guān)危險因素，具體情況報告如下。

材料與方法

1.一般資料:收集筆者醫(yī)院及河南省腫瘤醫(yī)院乳腺外科于2015年1月～2016年12月期間住院的583例女性乳腺癌患者病歷資料，包括一般臨床特征，住院后的治療方法，相關(guān)血液學(xué)指標(biāo)等，建立相關(guān)數(shù)據(jù)庫。納入標(biāo)準(zhǔn)：①組織病理學(xué)確診為浸潤性非特殊乳腺癌；②入院就診前3個月無抗腫瘤治療史，輸血史；③完成規(guī)定方案的化療周期。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并血液系統(tǒng)相關(guān)疾病；②入院前3個月內(nèi)抗貧血治療；③肝臟、肺、腦等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的晚期病例；④嚴(yán)重未控制的高血壓病、冠心病、肝腎衰竭患者。

2.化療方案：化療方案分別為4周期TC方案，6周期TEC/TC1H/ FEC-T(H)/FEC方案和8周期EC-T(H)方案(T：多西他賽，C：環(huán)磷酰胺，C1：卡鉑，E：表柔比星，F(xiàn)：氟尿嘧啶，H：曲妥珠單抗；所有化療方案均采用標(biāo)準(zhǔn)計量，21天/周期)。

3.貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)：主要采用我國血液學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，是指女性外周血中的血紅蛋白水平低于110g/L。貧血分級標(biāo)準(zhǔn)主要采用美國國立癌癥研究所(NCI)的標(biāo)準(zhǔn)，0級為正常值，1級(輕度)為100g/L

4.相關(guān)因素分析：年齡(青年<45歲，中年45～59歲，老年≥60歲)、月經(jīng)狀況、腫瘤分期、HER-2 基因狀態(tài)、ER表達(dá)狀態(tài)、PR表達(dá)狀態(tài)、Ki-67表達(dá)狀態(tài)(<15% vs≥15%)、淋巴結(jié)是否癌轉(zhuǎn)移、入院時Hb(<135g/L vs≥135g/L)、是否手術(shù)、化療方案及化療周期[5]。

5.統(tǒng)計學(xué)方法：采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料采用χ2檢驗，分析比較患者一般臨床病理特征及治療方法與貧血發(fā)生的關(guān)系，將單因素分析結(jié)果中P<0.05的相關(guān)因素進(jìn)一步納入多因素Logistic回歸分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.患者基本情況:共納入583例乳腺癌患者，年齡范圍為19～72歲，中位年齡為47歲。入院后手術(shù)的541例，新輔助化療的42例。

2.不同臨床特征患者貧血發(fā)生率:本研究青年組貧血率55.7%(113/203)，中年組貧血率55.3%(168/304)，老年組貧血率61.8%(47/76)；各個年齡組貧血發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.114，P=0.573)。絕經(jīng)患者貧血率66.0%(126/191)，未絕經(jīng)患者貧血率51.53%(202/392)；二者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=10.879,P=0.001)。入院時Hb≥135g/L患者化療后貧血率31.4%(53/169)，入院時Hb<135g/L化療后貧血率66.4% (275/414)，二者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=59.961,P<0.001)。病理分期Ⅰ期患者貧血率16.9%(15/89)，Ⅱ期患者貧血率61.5%(225/366)，Ⅲ期患者貧血率68.8%(88/128),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=68.322,P=0.000)。

表1 不同臨床特征患者貧血發(fā)生率

3.不同化療方案及周期貧血發(fā)生率:TC方案化療后貧血率32.7%(16/49)，F(xiàn)EC方案貧血率50.7%(38/75)，F(xiàn)EC-T(H)方案貧血率44.8%(35/78)；TC1H方案貧血率72.7%(40/55)；TEC方案貧血率84.6%(22/26)，EC-T(H)貧血率59.0%(177/300)，各方案貧血發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=32.287,P=0.000)。4周期方案化療后貧血率32.65%(16/49)，6周期方案貧血率57.69%(135/99)，8周期方案貧血率59.00%(177/300)；不同化療周期化療后貧血率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=12.207,P=0.002)。

表2 不同化療方案及周期貧血發(fā)生率

4.不同貧血分級的發(fā)生率及診治情況:化療后貧血發(fā)生率為56.3%(328/583)，其中貧血1級的患者占50.9%(167/328)，貧血2級的患者占46.0%(151/328)，貧血3級患者占3.1%(10/328)，無貧血4級的患者。有貧血診斷的僅在部分2級及3級(Hb<90g/L)患者中共53例,占16.2%(53/328)；接受輸血治療的共10例,占3.1%，其它有貧血診斷的患者給予口服鐵劑治療。

5.化療后發(fā)生貧血的相關(guān)因素分析:單因素分析結(jié)果顯示，共6個因素有統(tǒng)計學(xué)意義，將6個因素納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示有4個因素(絕經(jīng)、病理分期、化療周期、入院時Hb水平)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(表3)。

討 論

貧血是各種類型惡性腫瘤的常見并發(fā)癥之一，可降低腫瘤細(xì)胞對放、化療敏感度，增加腫瘤患者的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險[6～8]。應(yīng)用細(xì)胞毒性藥物是導(dǎo)致貧血最為主要的原因，而貧血的發(fā)生又受其它因素影響。高艷等[9]研究認(rèn)為年齡不是貧血發(fā)生的危險因素，本研究結(jié)果與之一致，因個體老化進(jìn)程差異明顯，實際年齡不能準(zhǔn)確地反映生理年齡[10]。但本研究發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)患者化療后貧血發(fā)生率較高，絕經(jīng)是貧血發(fā)生的獨立危險因素。入院時Hb≥135g/L是貧血發(fā)生的保護(hù)性因素，這與Chaumard等[5]、Dranitsaris等[11]研究一致。表明患者骨髓儲備能力強(qiáng)，經(jīng)歷多周期化療后較少發(fā)生貧血。病理分期越高，貧血發(fā)生率越高，這與賴曉嶸等[12]研究結(jié)果基本一致。由于分期高的患者化療周期多或為聯(lián)合化療，化療藥物對骨髓毒性的累積和(或)疊加作用導(dǎo)致貧血發(fā)生率高。在3種化療周期相關(guān)的方案中4、6、8周期貧血率逐漸增高。蘇賀等[10]研究認(rèn)為貧血發(fā)生率隨著化療周期增加而逐漸升高，本研究結(jié)果與之一致。其中6周期方案中蒽環(huán)類與紫杉烷聯(lián)合化療或鉑類與紫杉烷聯(lián)合化療，貧血發(fā)生率較高，分別為84.62%、72.74%，這與蔡耿喜等[1]、朱辭等[13]報道一致。

表3 乳腺癌化療后發(fā)生貧血相關(guān)因素的Logistic回歸分析

馬軍等[14]一項腫瘤相關(guān)性貧血的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)貧血發(fā)生率為60.83%。本研究顯示化療后貧血發(fā)生率為56.26%，稍低于上述調(diào)查貧血發(fā)生率，原因可能為流行病學(xué)調(diào)查包含上消化道腫瘤，其貧血發(fā)生率高于乳腺癌；其中貧血1級、2級、3級者分別占50.91%、46.04%、3.05%；多為輕度貧血。有研究顯示輕度貧血也影響患者的生活質(zhì)量，其可增加非心臟手術(shù)患者30天內(nèi)發(fā)生率和病死率[15，16]。本研究發(fā)現(xiàn)是否手術(shù)與貧血發(fā)生率無關(guān)，與Chaumard等[5]研究不符，可能與手術(shù)技巧進(jìn)一步提高，手術(shù)時間明顯縮短，術(shù)中有效控制了出血有關(guān)。其他臨床特征如是否淋巴結(jié)癌轉(zhuǎn)移、Ki-67表達(dá)狀態(tài)、ER表達(dá)狀態(tài)、PR表達(dá)狀態(tài)與化療后貧血發(fā)生率無關(guān)，與Chaumard等[5]研究結(jié)果基本一致。本研究中有貧血診斷的占16.2%，高于劉彤華等[17]報道，表明對貧血的重視程度仍然不夠；貧血治療為輸血和口服鐵劑治療，無靜脈應(yīng)用鐵劑，而輸血并發(fā)癥多，包括輸血反應(yīng)、輸血相關(guān)的肺損傷、增加感染及血栓的發(fā)生率及腫瘤患者病死率[18，19]。口服鐵劑不能明顯減少輸血，靜脈應(yīng)用鐵劑可增加血紅蛋白反應(yīng)，減少輸血，更快糾正貧血[20]。

因此，臨床醫(yī)生應(yīng)高度重視腫瘤相關(guān)性貧血的高發(fā)性和危害性，對分期高、絕經(jīng)后、入院時Hb水平低、多藥聯(lián)合化療的患者，建議早期重視、提前干預(yù)，貧血的治療對改善腫瘤患者生存質(zhì)量，提高腫瘤治療效果具有重要的意義。