表皮生長(zhǎng)因子受體基因突變對(duì)非小細(xì)胞肺癌臨床病理與酪氨酸激酶抑制劑臨床療效的影響

李曉鋒 汪園園 劉希

西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科（西安710061）

隨著近些年居民飲食結(jié)構(gòu)和生活方式的改變，癌癥的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年遞增趨勢(shì)，癌癥是一類起源于上皮組織的惡性腫瘤，因其具有異常細(xì)胞分化和增殖性，且易發(fā)生轉(zhuǎn)移和浸潤(rùn)，發(fā)展至后期會(huì)對(duì)人體正常組織產(chǎn)生嚴(yán)重破壞，進(jìn)而導(dǎo)致患者死亡。肺癌是呼吸系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率居惡性腫瘤首位，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2012年全球癌癥發(fā)病數(shù)為1.41 億例，而肺癌發(fā)病例數(shù)為1 600 萬，約占總數(shù)的12.9%，同年死于肺癌的人數(shù)高達(dá)1 600 萬例［1-2］。非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）是肺癌中最常見的類型，約占肺癌發(fā)病數(shù)的80%左右，NSCLC 包含鱗癌、腺癌、大細(xì)胞癌等多種類型，不同于其他類型癌癥，NSCLC 轉(zhuǎn)移擴(kuò)散較晚，故而發(fā)現(xiàn)時(shí)多已為晚期，5年生存率極低［3-4］。早期肺癌的治療方式主要為手術(shù)切除，但對(duì)于晚期肺癌，放療與化療多為首要選擇，近些年隨著分子生物學(xué)的研究進(jìn)展，靶向制藥在NSCLC 中的應(yīng)用越來越多。表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因是臨床上發(fā)現(xiàn)的腫瘤驅(qū)動(dòng)基因之一，該基因在腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移、分化中起到重要作用。酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）是EGFR 靶點(diǎn)之一，靶向藥物能夠通過對(duì)TKI 的抑制來起到阻斷EGFR 下游信號(hào)傳導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞惡性增殖的作用［5-6］，但對(duì)于出現(xiàn)EGFR 突變患者是否應(yīng)選用TKI 進(jìn)行治療，尚存在較大爭(zhēng)議。筆者通過研究發(fā)現(xiàn)，EGFR 基因突變多發(fā)于女性、吸煙、腺癌、血清癌胚抗原（CEA）＞5 ng∕mL 的NSCLC 患者中，出現(xiàn)EGFR 突變患者采取TKI 治療能有效延長(zhǎng)其無進(jìn)展生存期（progression-free-survival，PFS），但對(duì)無EGFR 突變患者采取化療的方式效果更佳，現(xiàn)詳述如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1-12月于我院進(jìn)行治療的460 例NSCLC 患者為研究對(duì)象，按照其是否出現(xiàn)EGFR 基因突變將其區(qū)分為突變陽(yáng)性組（129 例）與突變陰性組（331 例），其中陽(yáng)性組中男36 例，女73 例，年齡36～68 歲，平均（43.68±3.15）歲，陰性組患者中男156 例，女175 例，年齡35～67歲，平均（42.97±4.06）歲，兩組患者一般資料如性別、年齡等對(duì)比差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均經(jīng)病理學(xué)診斷確診為原發(fā)性肺癌；（2）年齡≥18 周歲；（3）預(yù)計(jì)生存期≥3 個(gè)月；（4）調(diào)研前未接受腫瘤治療；（5）至少有1 個(gè)可測(cè)量病灶；（6）意識(shí)清晰能夠配合進(jìn)行調(diào)研；（7）患者及家屬對(duì)本次調(diào)研過程、方法、原理清楚明白并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并精神障礙者；（2）合并嚴(yán)重肝腎功能障礙者；（3）對(duì)調(diào)研藥物過敏者；（4）合并認(rèn)知障礙者；（5）合并其他器質(zhì)性疾病如冠心病、腎衰竭者；（6）合并間質(zhì)性肺炎者。

1.2 方法 入組對(duì)象均使用廈門艾德公司生產(chǎn)的EGFR 基因突變?cè)噭z測(cè)盒進(jìn)行檢測(cè)，區(qū)分EGFR突變陽(yáng)性組（129 例）與陰性組（331 例），而后陽(yáng)性組患者再按照隨機(jī)數(shù)字表法將其區(qū)分為TKI 組（72 例）和化療組（57 例），TKI 組采取靶向治療方式，使用吉非替尼片（商品名易瑞沙，生產(chǎn)廠家：英國(guó)AstraZeneca UK Limited 公司，規(guī)格0.25 g∕片，批準(zhǔn)文號(hào)J20140142）進(jìn)行治療，服用劑量為1 片∕d；EGFR 陽(yáng)性患者中的化療組患者及EGFR 陰性組患者均接受化學(xué)治療，使用多西他賽、培美曲塞與順鉑進(jìn)行聯(lián)合治療，21 d 為1 個(gè)療程，每21 天對(duì)患者實(shí)施血、尿、心電圖、CT 及核醫(yī)學(xué)檢測(cè)，兩組患者治療時(shí)間均為直至發(fā)現(xiàn)病灶增大達(dá)到疾病進(jìn)展（PD）水平，或出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，或患者出現(xiàn)無法耐受的副反應(yīng)為止。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 EGFR 基因突變與NSCLC 臨床病理相關(guān)性分析 采集患者臨床資料，使用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）對(duì)兩組患者CEA 水平進(jìn)行測(cè)量，對(duì)采集的臨床病理特征與患者EGFR 突變相關(guān)性進(jìn)行分析。

1.3.2 臨床療效 對(duì)EGFR 突變TKI 組、化療組及EGFR 突變陰性化療組的治療臨床效果進(jìn)行評(píng)估，臨床效果評(píng)估按照Recist1.1 版標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行區(qū)分，具體分為如下幾種，臨床完全緩解（CR）：病灶完全消失，持續(xù)4 周以上；部分緩解（PR）：病灶長(zhǎng)徑總和縮小≥30%；疾病穩(wěn)定（SD）：病灶長(zhǎng)徑總和縮?。?0%或增大＜20%；疾病進(jìn)展（PD）：腫瘤體積增大≥20%或出現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶?？陀^緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）∕總 例 數(shù)×100%；疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR + PR + SD）∕總例數(shù)× 100%，就此來觀測(cè)不同治療方式的療效。

1.3.3 生存分析 采取隨訪及復(fù)檢的方式對(duì)不同治療方式下患者的PFS 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，PFS 指患者自治療開始至其疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間（以先發(fā)生的事件作為觀測(cè)終點(diǎn)）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 22.0 對(duì)采集的數(shù)據(jù)實(shí)施分析，計(jì)數(shù)資料以率（%）的形式表示，采用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料以的形式表示，采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 EGFR 基因突變與NSCLC 臨床病理相關(guān)性分析 經(jīng)評(píng)估對(duì)比，NSCLC 患者EGFR 基因突變與患者性別、吸煙、病理類型、分化程度、血清CEA 水平均具有密切相關(guān)性（P＜0.05），見表1。

表1 EGFR 基因突變與NSCLC 臨床病理相關(guān)性分析Tab.1 Correlation between EGFR gene mutation and NSCLC clinical pathology 例

2.2 臨床療效 經(jīng)評(píng)估對(duì)比，EGFR 基因突變陽(yáng)性患者中TKI 組ORR 及DCR 均高于基因突變陽(yáng)性患者中化療組，對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），EGFR 突變陰性組患者化療ORR 及DCR 均高于EGFR 陽(yáng)性患者中化療組，對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2、3。

表2 EGFR 突變組TKI 治療及化療臨床療效對(duì)比Tab.2 Comparison of clinical efficacy of TKI treatment and chemotherapy in EGFR mutation group 例

2.3 生存分析 經(jīng)評(píng)估對(duì)比，EGFR 突變患者中TKI 組PFS 為（201.65 ± 20.81）d，突變化療組PFS為（116.53 ± 11.61）d，未 突 變 化 療 組PFS 為（167.59 ± 11.46）d，組間對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 EGFR 突變組化療與突變陰性組化療臨床療效對(duì)比Tab.3 Comparison of clinical efficacy of EGFR mutation group chemotherapy and mutation negative group chemotherapy例

3 討論

近年我國(guó)工業(yè)化進(jìn)程不斷發(fā)展，經(jīng)濟(jì)實(shí)力得到了顯著提升，但環(huán)境污染問題逐漸凸顯，加之居民生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的改變，導(dǎo)致各類呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病率不斷上升。肺癌屬于癌癥中較常見的一種，其發(fā)病率和致死率一直位列腫瘤前茅，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，近些年我國(guó)肺癌的發(fā)病率和致死率呈現(xiàn)逐年遞升趨勢(shì)，已經(jīng)成為威脅居民生命健康的重要因素?？諝馕廴?、吸煙等因素是誘發(fā)肺癌發(fā)生的重要原因，肺癌的發(fā)病率會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而上升，提示未來肺癌會(huì)成為影響我國(guó)經(jīng)濟(jì)和社會(huì)發(fā)展的重要影響因素。NSCLC 是肺癌中較為常見的病理類型，世界衛(wèi)生組織（WHO）根據(jù)肺癌的組織學(xué)類型，將其區(qū)分為鱗癌、腺癌、小細(xì)胞癌和腺鱗癌等幾類，NSCLC 即指除去小細(xì)胞癌的組織學(xué)類型，該類型約占全部肺癌比例的80%。相比于小細(xì)胞癌，NSCLC 腫瘤組織分裂速度慢，擴(kuò)散較晚，但其臨床癥狀不明顯，約有75%的患者在發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)為中晚期，故而其致死率較高。

NSCLC 的傳統(tǒng)治療手段包括手術(shù)治療、放化療等，其中手術(shù)治療具有一定的局限性，多適用于肺癌初期患者，對(duì)晚期肺癌臨床多采用放化療的方式進(jìn)行治療，但隨著治療時(shí)間的增加，多數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)不同程度的毒副反應(yīng)，部分患者甚至因無法耐受而終止治療，病情出現(xiàn)反復(fù)，即使更換其他治療手法也無法顯著延長(zhǎng)患者生存期。近些年分子生物學(xué)的發(fā)展使靶向治療成為醫(yī)學(xué)工作者研究的重點(diǎn)，EGFR 廣泛存在于哺乳動(dòng)物上皮細(xì)胞中，在細(xì)胞增殖、分化和凋亡中具有重要的生理作用，研究［8］指出，該基因的過表達(dá)與NSCLC 的發(fā)生、血管生成等具有密切聯(lián)系，因而現(xiàn)階段針對(duì)EGFR 的靶向TKI 藥物應(yīng)用較多。姚曉燕等［9］通過對(duì)758例NSCLC 患者進(jìn)行EGFR 基因分析發(fā)現(xiàn)，EGFR 基因突變多存在于女性、無吸煙史及腺癌患者中，且女性及腺癌為EGFR 基因突變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，EGFR 突變中的19 和21 位點(diǎn)突變并不會(huì)對(duì)患者TKI 治療的療效產(chǎn)生影響。肖蕓等［10］通過對(duì)376 例NSCLC 患者進(jìn)行基因檢測(cè)并區(qū)分治療的方式發(fā)現(xiàn)，EGFR 基因突變與NSCLC 患者性別、病理類型、分化程度及CEA 水平具有相關(guān)性，同時(shí)還指出，對(duì)存在EGFR 突變患者實(shí)施TKI 治療的效果要好于化學(xué)治療，TKI 治療組患者生存期較長(zhǎng)。王芬等［11］通過對(duì)205 例晚期NSCLC 患者進(jìn)行基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，EGFR 基因檢測(cè)能夠?qū)ν砥贜SCLC 患者的治療起到一定指導(dǎo)作用，EGFR 檢測(cè)陽(yáng)性患者使用TKI 治療效果較好，患者生存期得到明顯延長(zhǎng)。

本研究通過按照EGFR 檢測(cè)結(jié)果分組的方式，就EGFR 基因突變與NSCLC 患者臨床病理及TKI治療效果間的相關(guān)性進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示，NSCLC 患者中EGFR 突變陽(yáng)性與患者女性、無吸煙史、高分化、腺癌、高CEA 水平存在相關(guān)性，上述因素均能夠提示患者有較大可能存在EGFR 基因突變，臨床上應(yīng)注意進(jìn)行檢測(cè)區(qū)分。同時(shí)筆者還通過對(duì)基因檢測(cè)陽(yáng)性患者實(shí)施不同治療方式發(fā)現(xiàn)，EGFR 突變陽(yáng)性患者采取TKI 進(jìn)行治療的效果好于化學(xué)治療，TKI 組患者的PFS 明顯延長(zhǎng)，同時(shí)EGFR 基因突變化療組患者PFS 低于基因突變陰性化療組患者。筆者分析認(rèn)為，EGFR 基因在細(xì)胞增殖、分化、凋亡中的作用已得到多項(xiàng)臨床研究［12-14］證實(shí)，同時(shí)TKI 在癌細(xì)胞增殖信息傳導(dǎo)中的作用也得到了論證，通過干擾EGFR 磷酸化即可抑制下游信號(hào)的傳導(dǎo)，對(duì)細(xì)胞分化及其內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定產(chǎn)生影響，延長(zhǎng)細(xì)胞周期、延緩瘤體增長(zhǎng)，而EGFR基因突變會(huì)增加癌細(xì)胞對(duì)TKI 制劑的敏感性［15-16］，進(jìn)而發(fā)揮治療作用，因而對(duì)EGFR 突變患者實(shí)施TKI 治療效果較好，但對(duì)于未發(fā)生EGFR 突變患者，TKI 的應(yīng)用易誘發(fā)耐藥性的產(chǎn)生，因而治療效果反而不如傳統(tǒng)的化學(xué)治療。

總而言之，EGFR 基因突變多發(fā)于女性、非吸煙、腺癌、血清CEA ≥5 ng∕mL 的NSCLC 患者中，出現(xiàn)EGFR 突變患者采取TKI 治療能有效延長(zhǎng)其PFS，但對(duì)無EGFR 突變患者采取化療的方式效果更佳。