陳永國(guó) 崔靜 楊慧

[摘要]目的：探討5-氨基酮戊酸光動(dòng)力（ALA-PDT）療法聯(lián)合常規(guī)方法治療玫瑰痤瘡的療效。方法：選擇2015年1月-2017年10月在筆者科室進(jìn)行治療的78例玫瑰痤瘡患者為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組與觀察組，每組39例。對(duì)照組使用他克莫司軟膏聯(lián)合鹽酸米諾環(huán)素治療，觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上使用ALA-PDT治療，對(duì)比兩組的治療效果。結(jié)果：兩組患者經(jīng)過治療后，膿皰、紅斑、丘疹及毛細(xì)血管擴(kuò)張程度評(píng)分均降低，觀察組降低幅度大于對(duì)照組，數(shù)據(jù)差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），觀察組的療效優(yōu)于對(duì)照組，數(shù)據(jù)比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（z=-2.215，P<0.05），治療過程中，兩組患者的各類不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.214、0.347、2.053、1.054，P>0.05）。結(jié)論：使用ALA-PDT聯(lián)合常規(guī)治療方法對(duì)玫瑰痤瘡進(jìn)行干預(yù)，可以提高各類癥狀的改善程度，提升治療效果，值得在臨床推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞]玫瑰痤瘡;丘疹;感染;他克莫司;米諾環(huán)素

[中圖分類號(hào)]R758.73+4? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號(hào)]1008-6455（2019）02-0066-04

Abstract：Objective? To investigate the effect of aminolevulinic acid photodynamic therapy （ALA-PDT） combined with routine treatment of rosacea. Methods? 78 patients with rosacea treated in our hospital from January 2015 to October 2017 were selected. According to the random number method， the patients were divided into the control group and the observation group， each group of 39 patients. The patients in the control group were treated with Tacrolimus Ointment combined with minocycline. The patients in the observation group were treated with ALA-PDT on the basis of the treatment methods in the control group， and the effect was compared. Results? After treatment， the scores of pustules， erythema， papules and capillary dilatation were all decreased after treatment in the two groups. The decrease of the patients in the observation group was greater than that of the control group， and the difference of the data was statistically significant （P<0.05）. The treatment effect of the observation group was better than that of the control group， and the difference was statistically significant （z=-2.215， P<0.05）. During treatment， there was no statistically significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （χ2=0.214，0.347， 2.053，1.054， P>0.05）. Conclusion? The treatment of rosacea with the method of ALA-PDT combined with conventional therapy can improve the improvement of all kinds of symptoms and improve the effect of treatment.It is worth promoting in the clinical scope.

Key words： rosacea; papules; infection; tacrolimus; minocycline

玫瑰痤瘡是一種主要累及面中部的慢性炎癥性皮膚病，臨床表現(xiàn)為面中部陣發(fā)性潮紅、持久性紅斑、丘疹、膿皰等，少數(shù)患者可發(fā)展成鼻贅[1]，俗稱“酒渣鼻”。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，女性發(fā)病率略高于男性，發(fā)病年齡30～50歲[2]。本病的病因及發(fā)病機(jī)制尚十分不清楚，目前研究認(rèn)為是多種因素共同作用的結(jié)果[3]，包括微生物感染、皮膚免疫異常和血管異常、皮脂溢出等。長(zhǎng)期的吸煙、飲酒和刺激性飲食的攝入可能也是危險(xiǎn)因素[4-6]?；颊咄杂X面部瘙癢和灼熱感，出現(xiàn)一過性或持久性紅斑及鼻贅[7]，嚴(yán)重影響患者的面部外觀和生活質(zhì)量。玫瑰痤瘡的治療一般以藥物為主[8]，但治療效果有限。5-氨基酮戊酸光動(dòng)力（ALA-PDT）治療是近年來出現(xiàn)的針對(duì)痤瘡的一種新型治療方法[9]，使用光能激活化學(xué)反應(yīng)，對(duì)毛囊皮脂腺進(jìn)行選擇性破壞。ALA-PDT對(duì)于痤瘡的治療效果是肯定的，但對(duì)于玫瑰痤瘡的療效尚缺乏文獻(xiàn)報(bào)道。鑒于此，本研究選擇2015年1月-2017年10月在筆者科室治療的78例玫瑰痤瘡患者臨床資料進(jìn)行分析，探討5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法聯(lián)合常規(guī)方法治療玫瑰痤瘡的療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1? 資料和方法

1.1 研究對(duì)象：選擇2015年1月-2017年10月在筆者醫(yī)院皮膚科治療的78例玫瑰痤瘡患者資料進(jìn)行分析，患者或監(jiān)護(hù)人已簽署知情同意書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)：①按照北京醫(yī)師協(xié)會(huì)《皮膚病與性病診療常規(guī)》[10]所制定的玫瑰痤瘡臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)確診;②患者在1個(gè)月之內(nèi)未接受過系統(tǒng)的抗生素治療;③按照筆者醫(yī)院提供的方案進(jìn)行治療，依從性良好，并且可以提供相應(yīng)的數(shù)據(jù)用以分析;④患者及監(jiān)護(hù)人均對(duì)本研究知情同意。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者為哺乳期或妊娠期婦女;②患有其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病，可能對(duì)本研究結(jié)果產(chǎn)生影響;③患者所提供的數(shù)據(jù)無法滿足研究需要;④患者對(duì)于本研究中使用的藥物和器材有過敏現(xiàn)象。

1.4 方法：對(duì)照組：使用常規(guī)藥物治療，他克莫司軟膏[安斯泰來制藥（中國(guó)）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20140148，0.1%（10g：10mg）]鼻面部外涂聯(lián)合鹽酸米諾環(huán)素膠囊（惠氏制藥有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10960011，50mg/粒）口服。使用方法如下：將他克莫司軟膏均勻涂于皮損處，早晚各1次，連續(xù)使用4周。鹽酸米諾環(huán)素膠囊早晚口服1次，每次2粒，連續(xù)服用4周。

觀察組：在對(duì)照組治療方法的基礎(chǔ)上使用ALA-PDT治療，具體如下：患者在治療前先以溫水清潔面部，之后用潔凈毛巾拭干。將5-氨基酮戊酸（ALA）散（上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司）同溫敏凝膠基質(zhì)調(diào)配成濃度為10%的膠液，然后將膠液外敷在患者的皮損處及其周邊0.5cm的皮膚與黏膜上，之后避光封包60min[11]，然后使用清水將ALA膠液洗凈，至患者皮膚無油膩感?；颊吲宕髯o(hù)目鏡，治療儀發(fā)光板與皮膚的距離為10～12cm，使用OmniluxTM痤瘡治療儀，紅光波長(zhǎng)635nm，輸出強(qiáng)度為100mW/cm2，劑量設(shè)定為126J/cm2;藍(lán)光波長(zhǎng)470nm，輸出強(qiáng)度為45mW/cm2，劑量設(shè)定為50J/cm2。每次治療時(shí)間為30min，每周治療1次，使用紅藍(lán)光交替照射。每次治療完成后給予患者冷敷處理10min，以減少水腫、滲出和紅斑等不良反應(yīng)的發(fā)生，治療時(shí)間為4周。囑所有患者在治療期間避免陽光直曬，以減少色素沉著的發(fā)生。

1.5 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

1.5.1 觀察指標(biāo)：對(duì)兩組患者的一般情況進(jìn)行比較，包括年齡、性別、病程及病灶部位分布等。對(duì)兩組患者在治療前（T1），治療后2周（T2），治療后4周（T3）三個(gè)時(shí)間點(diǎn)的膿皰、紅斑、丘疹及毛細(xì)血管擴(kuò)張程度評(píng)分進(jìn)行比較，采用Likert4級(jí)評(píng)分法，以0～3分對(duì)癥狀的嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)分，分?jǐn)?shù)越高代表癥狀越嚴(yán)重。

1.5.2 療效判定標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)兩組患者的治療效果進(jìn)行對(duì)比，本研究中將治療效果分為四個(gè)級(jí)別。治愈：治療后患者皮損消退程度≥90%;顯效：治療后患者75%≤皮損消退<90%;有效：治療后患者25%≤皮損消退<75%;無效：治療后患者皮損消退<25%。

1.5.3 不良反應(yīng)：對(duì)兩組患者治療過程中的不良反應(yīng)情況進(jìn)行對(duì)比觀察。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行描述性分析，計(jì)量資料結(jié)果使用（x?±s）表示，計(jì)數(shù)資料結(jié)果使用例數(shù)及百分比表示，兩組計(jì)量數(shù)據(jù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料數(shù)據(jù)比較采用χ2檢驗(yàn)，不同時(shí)間點(diǎn)的計(jì)量資料數(shù)據(jù)比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析，如果結(jié)果為陽性，則利用q檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩比較，兩組等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)中的Wilcoxon檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1 兩組患者的一般情況比較：兩組患者的一般情況比較，年齡、性別、病程及病灶部位分布的數(shù)據(jù)比較，差異均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2 兩組患者在治療前（T1），治療后2周（T2），治療后4周（T3）三個(gè)時(shí)間點(diǎn)的膿皰、紅斑、丘疹及毛細(xì)血管擴(kuò)張程度評(píng)分比較：對(duì)照組與觀察組患者在三個(gè)時(shí)間點(diǎn)的膿皰、紅斑、丘疹及毛細(xì)血管擴(kuò)張程度評(píng)分比較，采用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析，結(jié)果顯示：①全部項(xiàng)目在不同時(shí)間點(diǎn)間的數(shù)據(jù)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），q檢驗(yàn)結(jié)果顯示，任意兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)的數(shù)據(jù)差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;②對(duì)照組與觀察組的數(shù)據(jù)比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），q檢驗(yàn)結(jié)果顯示，對(duì)照組均高于觀察組;③全部項(xiàng)目的對(duì)照組與觀察組的數(shù)據(jù)處理因素與時(shí)間之間均存在交互作用（P<0.05），見表2～3。

2.3 兩組患者療效比較：觀察組的療效優(yōu)于對(duì)照組，數(shù)據(jù)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（z=-2.215，P<0.05），見表4。

2.4 兩組患者在治療過程中的不良反應(yīng)：在治療過程中，兩組患者的各類不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.214，0.347，2.053，1.054，P>0.05），見表5。

3? 討論

玫瑰痤瘡是臨床常見的一種慢性復(fù)發(fā)性皮膚病，在我國(guó)人群中的發(fā)病率逐漸增高[12]。本病病因不明，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，可能是在一定的遺傳背景基礎(chǔ)上，由多種因素誘發(fā)的以免疫異常激活和血管異常為主導(dǎo)的慢性炎癥性疾病，微生物可能通過激活中性粒細(xì)胞等途徑參與炎癥反應(yīng)，這些微生物包括痤瘡丙酸桿菌、毛囊蠕形螨及表皮葡萄球菌等[1]。玫瑰痤瘡的臨床表現(xiàn)為鼻面部出現(xiàn)陣發(fā)性潮紅、持久性的紅斑、膿皰、丘疹和毛細(xì)血管擴(kuò)張，嚴(yán)重者在疾病晚期常會(huì)出現(xiàn)鼻贅[13]。目前，對(duì)于處在紅斑期或者丘疹膿皰期的玫瑰痤瘡患者，多采用藥物內(nèi)服結(jié)合外用方法治療，雖然取得了一定療效，但是始終無法達(dá)到完全緩解。

本研究中，對(duì)照組患者使用的是經(jīng)典的常規(guī)治療方法，其中他克莫司主要是從土壤真菌鏈霉素中所提取出來的一種免疫制劑，屬于大環(huán)內(nèi)酯類藥物[14]。該藥物對(duì)于人體的T細(xì)胞活性具有抑制功能，可以同細(xì)胞內(nèi)的特異性受體結(jié)合，從而使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度上升，對(duì)嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞所釋放出來的組胺進(jìn)行抑制，從而緩解患者鼻部的瘙癢癥狀與炎癥反應(yīng)程度。米諾環(huán)素屬于四環(huán)素類抗生素，這一類藥物治療玫瑰痤瘡的有效性已得到證實(shí)[15]，其作用機(jī)制在于抗炎活性而非抗菌活性，通過下調(diào)IL-1和TNF-α等炎性細(xì)胞因子，抑制中性粒細(xì)胞趨化、降低基質(zhì)金屬蛋白（MMp）活性、抑制細(xì)胞外基質(zhì)合成而減少炎癥因子的產(chǎn)生和釋放，并通過抑制MMp的活性達(dá)到抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）活性的作用，抑制血管擴(kuò)張和新生[16]，從而治療面部紅斑。光動(dòng)力療法是近年發(fā)展起來的一種新方法，本研究中所使用的ALA-PDT治療作用靶點(diǎn)為痤瘡丙酸桿菌與毛囊皮脂腺，首先給予患者光敏劑ALA，該物質(zhì)在經(jīng)過人體的毛囊皮脂腺吸收后，通過血紅素合成途徑形成了光敏劑原卟啉Ⅸ（PpIX），PpIX在皮脂腺高度富集。然后使用藍(lán)光或（和）紅光進(jìn)行照射。藍(lán)光主要針對(duì)丙酸桿菌代謝產(chǎn)物糞卟啉與原卟啉的光吸收峰值，這類代謝產(chǎn)物接受到藍(lán)光激發(fā)后，經(jīng)過化學(xué)退激可以產(chǎn)生單重態(tài)氧，而單重態(tài)氧可以導(dǎo)致痤瘡丙酸桿菌等微生物發(fā)生高度氧化死亡。藍(lán)光還可以誘導(dǎo)人體細(xì)胞的pH值變化，對(duì)于丙酸桿菌的增殖產(chǎn)生抑制作用。紅光可以到達(dá)較深的皮膚組織內(nèi)，對(duì)于皮膚深部的丙酸桿菌產(chǎn)生殺傷作用，并且可以抑制環(huán)氧合酶的表達(dá)與前列腺E2的釋放，達(dá)到控制炎癥反應(yīng)程度。同時(shí)，PpIX經(jīng)紅光照射被激活后，發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，對(duì)分泌旺盛的皮脂腺產(chǎn)生可逆性損傷，減少皮脂腺分泌，可一定程度地減弱毛細(xì)血管紅斑反應(yīng)。

在本研究中，由于兩組患者采用了隨機(jī)分組的方法，最大程度保證了非研究因素的均衡性，所以各類一般臨床資料的數(shù)據(jù)差異均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），可比性良好。兩組患者經(jīng)治療后，各項(xiàng)玫瑰痤瘡的主要癥狀評(píng)分均明顯降低，但是相對(duì)而言，觀察組患者隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，各項(xiàng)評(píng)分的下降幅度均大于對(duì)照組，數(shù)據(jù)差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。此結(jié)果肯定了常規(guī)治療方法對(duì)玫瑰痤瘡的治療效果，另外也提示若常規(guī)治療方法聯(lián)合ALA-PDT治療，則可進(jìn)一步將治療效果提升。本文研究結(jié)果顯示，兩組患者的治療效果與時(shí)間之間具有交互作用，代表隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，兩組患者的療效差異會(huì)逐漸增大，因本研究?jī)H進(jìn)行了4周的觀察，所以對(duì)于治療遠(yuǎn)期效果差異的觀察尚需要進(jìn)一步討論。兩組患者治療效果比較，觀察組顯著優(yōu)于對(duì)照組，數(shù)據(jù)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示ALA-PDT療法的介入盡管與常規(guī)治療方法的作用靶點(diǎn)較為接近，但是通過不同的干預(yù)方法，使得患者的癥狀改善更為明顯。不良反應(yīng)對(duì)比中，數(shù)據(jù)差異均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），說明兩種方法在安全性方面是等效的，ALA-PDT治療方法的加入并不會(huì)明顯提升治療副反應(yīng)，而且所出現(xiàn)的副反應(yīng)程度較輕，患者均可耐受。另外，本研究因條件限制，納入研究的樣本量較少，希望將來有機(jī)會(huì)進(jìn)行設(shè)計(jì)更為縝密的研究設(shè)計(jì)，對(duì)本研究的結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證。

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