錢景榮，李文輝

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院檢驗(yàn)科，哈爾濱150081

血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤（angioimmunoblastic T-cell lymphoma，AITL）是一種罕見的外周T細(xì)胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，PTCL）亞型，僅占非霍奇金淋巴瘤的1%～2%，歐洲的發(fā)病率（28.7%）高于亞洲（17.9%）[1-2]。目前，尚不清楚AITL是否存在種族傾向，但AITL好發(fā)于老年患者，且沒有性別差異，其特征性表現(xiàn)為淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)破壞伴高內(nèi)皮血管及濾泡樹突狀細(xì)胞增生，臨床侵襲性較強(qiáng)，診斷時(shí)往往已處于疾病進(jìn)展期，常規(guī)化療療效不佳，預(yù)后極差[1]，尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，也沒有共識(shí)的生物學(xué)標(biāo)志物對(duì)AITL患者的療效和預(yù)后進(jìn)行定期評(píng)估。隨著對(duì)AITL細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)的不斷深入研究發(fā)現(xiàn)，AITL可特異性表達(dá)濾泡輔助性T細(xì)胞（follicular T helper cell，TFH）表面的免疫表型，發(fā)生ras同系物家族成員A（ras homolog family member A，RHOA）G17V突變、表觀遺傳調(diào)節(jié)因子基因突變和T細(xì)胞受體（T-cell receptor，TCR）信號(hào)通路相關(guān)基因突變，采用造血干細(xì)胞移植和新型免疫分子藥物治療AITL，臨床反應(yīng)率較好，可明顯改善患者預(yù)后。本文就AITL的病因、細(xì)胞遺傳學(xué)、組織病理學(xué)、免疫表型、臨床特征、治療策略及預(yù)后因子等方面進(jìn)行綜述。

1 AITL病因

1.1 惡性TFH細(xì)胞起源

AITL起源于TFH，基因表達(dá)譜分析證實(shí)，TFH細(xì)胞與AITL細(xì)胞具有相似性[3]，TFH細(xì)胞的特征保留在AITL腫瘤細(xì)胞中，從而解釋了AITL的主要病理學(xué)和生物學(xué)特征，包括B細(xì)胞增殖、濾泡樹突狀細(xì)胞網(wǎng)狀增生及免疫功能異常，其中TFH細(xì)胞可表達(dá)CXC趨化因子配體（C-X-C motif chemokine ligand，CXCL）發(fā)揮B細(xì)胞募集、激活和分化等作用。

1.2 腫瘤微環(huán)境

在AITL中，腫瘤細(xì)胞及其周圍的免疫細(xì)胞等各種細(xì)胞，附近區(qū)域內(nèi)的細(xì)胞間質(zhì)、微血管及浸潤(rùn)其中的生物分子等可共同構(gòu)成復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境。TFH細(xì)胞釋放的不同細(xì)胞因子可參與多種生物學(xué)過程，如白細(xì)胞介素（interleukin，IL）家族成員IL-8可參與血管生成過程，IL-6、IL-18可促進(jìn)炎癥的發(fā)生，IL-10可參與免疫抑制過程，IL-21、IL-10、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）還可對(duì)其他T細(xì)胞亞群進(jìn)行調(diào)控。此外，AITL患者的腫瘤微環(huán)境中還存在大量CXCL（CXCL2、CXCL9、CXCL13、CXCL14）和CXC趨化因子受體（C-X-C motif chemokine receptor，CXCR），如CXCR4、CXCR5、CXCR6等，但值得注意的是，由CXCL13刺激B細(xì)胞釋放的淋巴毒素B可誘導(dǎo)濾泡樹突狀細(xì)胞的增殖。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其受體在AITL患者腫瘤細(xì)胞、上皮細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，從而促進(jìn)血管生成及腫瘤進(jìn)展。

1.3 感染

AITL發(fā)生與 EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）、人類皰疹病毒（human herpesvirus，HHV）、人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）、細(xì)菌和真菌感染有關(guān)，且這些病毒感染可能與免疫失調(diào)有關(guān)，表明AITL患者可能存在免疫功能缺陷和細(xì)胞毒T細(xì)胞活性降低等。此外，EBV和HHV-6可通過調(diào)控細(xì)胞因子、趨化因子和膜受體在AITL腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮作用，促進(jìn)AITL的進(jìn)展，研究顯示，EBV水平升高與AITL進(jìn)展和B細(xì)胞克隆密切相關(guān)，值得注意的是，EBV陽性患者有發(fā)生B細(xì)胞淋巴瘤的可能，特別是彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤[4]。

2 細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)

2.1 細(xì)胞遺傳學(xué)

傳統(tǒng)的細(xì)胞遺傳學(xué)研究表明，約75%的AITL患者伴有染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)異常，最常見的是3q、5q、21q和X染色體三體型，以及6q常染色體缺失，基因組雜交研究發(fā)現(xiàn)，高達(dá)90%的AITL患者可出現(xiàn)染色體高頻突變，包括22q、19q和11p11～q14染色體的增加及13q缺失[5]。約80%的AITL患者存在CD4+T細(xì)胞克隆，41%的AITL患者存在B細(xì)胞克隆[6]。此外，研究顯示，約80%的AITL患者還存在TCR基因重排，大多數(shù)為TCRα/TCRβ鏈基因重排，少數(shù)為TCRγ/TCRδ鏈基因重排，10%～20%的AITL患者存在免疫球蛋白重鏈（immunoglobulin heavy locus，IGH）基因重排[7]。

2.2 突變

近年來，基因組學(xué)研究分析了誘導(dǎo)AITL潛在發(fā)病機(jī)制的遺傳基因譜發(fā)現(xiàn)，RHOAG17V突變和表觀遺傳調(diào)控因子基因[如TET甲基胞嘧啶雙加氧酶2（tet methylcytosine dioxygenase 2，TET2）、DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3α（DNA methyltransferase 3α，DNMT3A）和異檸檬酸脫氫酶2（isocitrate dehydrogenase 2，IDH2）]突變?cè)贏ITL發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。此外，AITL患者還存在TCR等相關(guān)信號(hào)通路的基因突變，也為AITL的靶向治療提供新依據(jù)。

2.2.1RHOA突變 約70%的AITL患者存在RHOAG17V雜合錯(cuò)義突變，RHOAG17V突變發(fā)生于CD4+T細(xì)胞中，可誘導(dǎo)TFH細(xì)胞分化，促進(jìn)其增殖相關(guān)的誘導(dǎo)性共刺激分子（inducible costimulator，ICOS）的表達(dá)上調(diào)、磷酸肌醇3-激酶（phosphatidylinositide 3-kinase，PI3K）和促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）相關(guān)信號(hào)通路活化，表明RHOAG17V突變與TET2功能缺失突變共同促進(jìn)了AITL發(fā)展[8]。

2.2.2 表觀遺傳調(diào)控因子突變AITL患者存在表觀遺傳調(diào)控因子突變，其中47%～83%為TET2突變，20%～30%為DNMT3A突變，20%～45%為IDH2突變，其中TET2突變?cè)诰哂蠺FH表型T細(xì)胞淋巴瘤（AITL、濾泡性T細(xì)胞淋巴瘤和具有TFH表型的結(jié)節(jié)性外周T細(xì)胞淋巴瘤）中發(fā)生率更高[9]。研究發(fā)現(xiàn)，RHOA突變、TET2突變和IDH2突變具有較強(qiáng)的突變相關(guān)性，如在RHOA突變患者中同時(shí)也存在TET2突變，這些基因組合突變對(duì)AITL的發(fā)生發(fā)展可發(fā)揮重要協(xié)同作用[9]。

2.2.3 TCR信號(hào)通路相關(guān)基因突變 研究發(fā)現(xiàn)，約50%的AITL患者的TCR相關(guān)基因中存在互斥突變，其中14%為磷酯酶Cγ1（phospholipase C gamma 1，PLCG1）突變，9%～11%為CD28突變，3%～4%為FYN突變，5%為VAV1突變，7%為磷脂酰肌醇-3-激酶催化亞單位α（phosphatidylinositol-4，5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha，PIK3CA）突變，6%為β-catenin突變，6%為通用轉(zhuǎn)錄因子Ⅱi（general transcription factorⅡi，GTF2I）突變，3%為胱天蛋白酶募集域11（caspase recruitment domain family member 11，CARD11）突變，雖然尚未發(fā)現(xiàn)這些突變與AITL患者的臨床特征或生存期有關(guān)，但發(fā)現(xiàn)TCR相關(guān)基因突變與早期疾病進(jìn)展有關(guān)[10]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，TCR信號(hào)通路過度激活可能促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，而這一過程可能是由于基因融合實(shí)現(xiàn)，如CTLA4-CD28融合基因由CTLA4的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域和CD28的細(xì)胞質(zhì)區(qū)融合形成，該基因可將抑制信號(hào)轉(zhuǎn)化為刺激信號(hào)從而促進(jìn)T細(xì)胞活化，超過50%的AITL患者中存在基因融合變異[11]。此外，PLCG1突變、PI3K突變、PDPK1突變、GTF2I錯(cuò)義突變及MAPK信號(hào)通路的激活對(duì)AITL的發(fā)生發(fā)展也具有重要影響[12]。

3 組織病理學(xué)及免疫表型

3.1 組織病理學(xué)

在組織病理學(xué)方面，AITL患者的淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)被完全破壞，濾泡或生發(fā)中心消失，淋巴細(xì)胞異常增生及多形性細(xì)胞浸潤(rùn)，伴有獨(dú)特的高內(nèi)皮血管增生和濾泡樹突狀細(xì)胞不規(guī)則增生。此外，AITL患者的腫瘤T細(xì)胞占比較少，與霍奇金淋巴瘤的里-施細(xì)胞（Reed-Sternberg cell，R-S細(xì)胞）類似，僅占10%，多數(shù)是腫瘤細(xì)胞與反應(yīng)細(xì)胞如小淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞、上皮樣細(xì)胞、免疫母細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和（或）漿細(xì)胞混合存在，值得注意的是，多數(shù)AITL患者的B細(xì)胞可通過原位雜交技術(shù)檢測(cè)出具有活動(dòng)性EBV感染，但惡性TFH細(xì)胞則不能檢測(cè)出EBV感染[13]。

3.2 免疫表型

AITL可特征性表達(dá)TFH細(xì)胞表面的多種免疫表型，如CD3、CD4、CD10、CXCL13、CXCR5、CD154、程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）、ICOS、信號(hào)淋巴細(xì)胞活化分子（signaling lymphocytic activation molecule，SLAM）相關(guān)蛋白（SLAM-associated protein，SAP）、B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-6（B cell lymphoma/leukemia-6，Bcl-6）或c-Maf等，通常伴有CD5和（或）CD7的異常缺失，部分患者存在CD30或CD20異常共表達(dá)。CD3、CD4和CD10是TFH細(xì)胞的基本免疫表型，與CD10相比，細(xì)胞質(zhì)CXCL13的表達(dá)情況對(duì)診斷AITL更具有特異性；CD21和CD23的表達(dá)可特異性顯示出濾泡樹突狀細(xì)胞的不規(guī)則增生；約30%的AITL患者可表達(dá)CD30，且與治療相關(guān)；此外，流式細(xì)胞免疫表型分析儀檢測(cè)PD-1（CD279）和CD10的異常T細(xì)胞群的共同表達(dá)可輔助AITL的診斷，外周血中檢測(cè)到細(xì)胞表面sCD3-/CD4+T細(xì)胞群和CD10的表達(dá)診斷AITL的陽性預(yù)測(cè)值較高（94%）[14]。由此可見，TFH細(xì)胞表面的免疫表型有助于區(qū)分AITL良性淋巴組織增生性疾病與具有TFH細(xì)胞來源的其他PTCL亞型，可明顯提高AITL的診斷率[15]。

4 臨床特征

AITL好發(fā)于老年男性，發(fā)病年齡多為65歲（中位數(shù)），確診時(shí)通常已處于臨床晚期，約70%的患者可出現(xiàn)B癥狀，1/3的患者伴有肝脾腫大，多達(dá)1/5的患者可累及2個(gè)以上的結(jié)外部位，皮膚病變是最常見的結(jié)外表現(xiàn)，其次還包括黃斑、丘疹、斑塊或結(jié)節(jié)病變等，隨著時(shí)間推移，皮膚浸潤(rùn)程度逐漸增加且逐漸出現(xiàn)淋巴細(xì)胞的異型性[16]。AITL早期，近70%的患者可出現(xiàn)淋巴瘤相關(guān)癥狀，如水腫、胸膜或腹膜積液、關(guān)節(jié)疼痛或冷凝集素綜合征等；超過65%的患者在診斷時(shí)伴有貧血，10%～40%的患者表現(xiàn)出Coombs試驗(yàn)陽性自身免疫性溶血性貧血，60%的患者合并骨髓浸潤(rùn)；此外，部分AITL患者還伴有特殊的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常，如30%～50%的患者可出現(xiàn)高丙種球蛋白血癥（＞12 g/dl），偶爾合并單克隆血清免疫球蛋白增多、血清乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平升高及自身免疫標(biāo)志物如類風(fēng)濕因子、循環(huán)免疫復(fù)合物和抗平滑肌抗體陽性[17]。

5 預(yù)后因子

目前，探討AITL的相關(guān)預(yù)后因子仍是臨床研究的熱點(diǎn)，AITL臨床侵襲性較強(qiáng)，盡管存在個(gè)體差異，但AITL患者的總體預(yù)后較差，5年生存率僅30%[1]。臨床采用國(guó)際預(yù)后指數(shù)（international prognostic index，IPI）評(píng)估患者預(yù)后的價(jià)值仍存在爭(zhēng)議。AITL預(yù)后指數(shù)（prognostic index for AITL，PIAI）對(duì)AITL患者預(yù)后評(píng)估更有意義，包括年齡＞60歲、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況（performance status，PS）評(píng)分＞2分、累及結(jié)外部位＞2個(gè)、存在B癥狀、血小板計(jì)數(shù)＜150×109/L、貧血、縱隔淋巴結(jié)腫大、累及骨髓、血清β2微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）＞3 mg/L、血清LDH水平＞200 U/L、免疫球蛋白 A（immunoglobulin A，IgA）水平＞4 g/L、PD-1高表達(dá)、磷酸化促分裂原活化的蛋白激酶1（phosphorylated mitogen-activated protein kinase 1，p-MAPK1）高表達(dá)、沉默信息調(diào)節(jié)因子1（silent information regulator 1，SRIT1）高表達(dá)可作為評(píng)價(jià)AITL患者預(yù)后不良的因素；此外，循環(huán)血EBV DNA表達(dá)水平也是AITL的預(yù)后評(píng)估重要因子[18]，基于上述預(yù)后因子構(gòu)建的預(yù)后模型對(duì)AITL患者的預(yù)后進(jìn)行評(píng)估似乎更有意義。

6 治療策略

6.1 一線治療

6.1.1 常規(guī)療法 目前，環(huán)磷酰胺+多柔比星+長(zhǎng)春新堿+潑尼松（CHOP）方案仍是AITL的主要一線治療方案，盡管AITL患者對(duì)CHOP治療方案的臨床反應(yīng)率較高，但由于復(fù)發(fā)率高，遠(yuǎn)期療效較差。Vose等[19]的研究中，85%的AITL患者接受CHOP方案治療，其中18.5%的患者5年無失敗生存率（failure-free survival，F(xiàn)FS）僅為18%。因此，研究者不斷嘗試改善AITL的一線治療方案，包括在CHOP方案中添加活性劑、基于CHOP誘導(dǎo)方案與自體外周血干細(xì)胞移植（autologous peripheral blood stem cell transplantation，ASCT）相結(jié)合。年輕的AITL患者通常采用CHOP方案聯(lián)合依托泊苷治療，療效較好，一項(xiàng)德國(guó)非霍奇金淋巴瘤研究（DSHNHL試驗(yàn)）結(jié)果顯示，與CHOP單獨(dú)治療相比，年齡＜60歲且LDH水平正常的AITL患者接受CHOP方案聯(lián)合依托泊苷治療，3年無事件生存率（event-free survival，EFS）明顯提高（70%vs51%），盡管未觀察到總體生存率的差異[20]。GOELAMS試驗(yàn)納入了88例PTCL（其中17%為AITL）患者，比較CHOP方案與依托泊苷+異環(huán)磷酰胺+順鉑+多柔比星+博來霉素+長(zhǎng)春堿/達(dá)卡巴嗪（VIP-rABVD）方案的臨床療效，結(jié)果顯示，VIP-rABVD方案在提高EFS方面不優(yōu)于CHOP方案，這兩種方案2年EFS無明顯差異[21]。

6.1.2 ASCT移植 為進(jìn)一步改善基于CHOP方案的長(zhǎng)期療效，在AITL患者首次達(dá)到緩解時(shí)對(duì)其進(jìn)行ASCT鞏固治療，可能使患者受益。如一項(xiàng)在紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center，MSKCC）進(jìn)行的回顧性分析中，112例PTCL患者（其中49例AITL）接受ASCT移植，結(jié)果顯示，4年總生存率和無進(jìn)展生存率分別為68%和43%[22]。由此可見，CHOP方案聯(lián)合依托泊苷治療AITL首次緩解時(shí)進(jìn)行ASCT鞏固治療，可能是PTCL包括AITL患者的合理治療方案，但仍缺乏Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的支持。

6.2 復(fù)發(fā)或難治性AITL

復(fù)發(fā)或難治性AITL患者的生存期僅有幾個(gè)月，對(duì)這類患者的治療始終是臨床難點(diǎn)。對(duì)于年輕的復(fù)發(fā)或難治性AITL患者，同種異體干細(xì)胞移植可能達(dá)到治愈，Le Gouill等[23]研究納入77例PTCL患者，采用異體干細(xì)胞移植治療，其中11例為AITL患者，5年總生存率為80%；當(dāng)患者計(jì)劃異體干細(xì)胞移植且已確定捐贈(zèng)者時(shí)，治療方案包括異環(huán)磷酰胺+卡鉑+依托泊苷（ICE方案）或地塞米松+阿糖胞苷+順鉑（DHAP方案），并在患者臨床反應(yīng)率較高達(dá)到緩解時(shí)進(jìn)行異體干細(xì)胞移植，但這些治療方案反應(yīng)持續(xù)時(shí)間較短，病情控制時(shí)間較短[24]。大部分復(fù)發(fā)或難治性AITL患者往往由于年齡或在異體干細(xì)胞移植前出現(xiàn)疾病進(jìn)展或未達(dá)到緩解和（或）對(duì)化療耐藥，很少適用異體干細(xì)胞移植。復(fù)發(fā)或難治性AITL患者不適合采用異體干細(xì)胞移植時(shí)，ICE或DHAP等方案的療效往往較差，迫切需要新型抗腫瘤藥物來實(shí)現(xiàn)較為持久的治療效果。目前，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)或難治性PTCL（包括AITL）的3種新型藥物分別為普拉曲沙、羅米地辛和貝利司他，因?yàn)楸M管總反應(yīng)率較低（8%、30%和46%），但未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，因此，患者可能通過持續(xù)治療實(shí)現(xiàn)持久反應(yīng)[25-27]。

6.3 新型治療策略

目前，CHOP聯(lián)合新藥治療AITL已成為一種新型治療策略，已有臨床試驗(yàn)對(duì)標(biāo)準(zhǔn)CHOP方案聯(lián)合利妥昔單抗、貝伐珠單抗、貝利司他或阿侖單抗方案的臨床療效進(jìn)行評(píng)估，但上述聯(lián)合治療方案的臨床療效與單獨(dú)應(yīng)用CHOP治療相比并未得到明顯改善。

6.3.1 組蛋白脫乙酰酶抑制劑 鑒于組蛋白脫乙酰酶（histone deacetylase，HDAC）在AITL中具有重要的活性作用，HDAC抑制劑（伏立諾他、羅米地辛、貝利司他和西達(dá)本胺）可能會(huì)使AITL患者受益。目前，一項(xiàng)正在進(jìn)行中的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT01796002）對(duì)羅米地辛聯(lián)合CHOP方案與單獨(dú)CHOP方案治療AITL的臨床療效進(jìn)行比較[28]。MSKCC進(jìn)行的一項(xiàng)研究采用羅米地辛聯(lián)合來那度胺+卡非佐米聯(lián)合治療，共納入19例PTCL（包括7例AITL）患者，結(jié)果顯示，AITL患者的客觀反應(yīng)率（objective response rate，ORR）為87%，明顯高于其他PTCL患者的33%[29]，表明HDAC抑制劑對(duì)AITL具有潛在的治療效果。

6.3.2 抗CD30抗體 超過1/3的AITL患者可表達(dá)CD30，本妥昔單抗可能是AITL的潛在有效藥物。一項(xiàng)Ⅰ期研究采用本妥昔單抗聯(lián)合環(huán)磷酰胺＋多柔比星＋潑尼松（CH-P）方案治療26例CD30陽性表達(dá)的PTCL（2例AITL）患者，結(jié)果顯示，總ORR為100%，完全緩解（complete response，CR）率為88%[30]。基于此，另一項(xiàng)正在進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲Ⅲ期ECHELON-2臨床試驗(yàn)（NCT01777152）比較本妥昔單抗+CH-P方案與CHOP方案治療AITL的臨床療效，共納入300例AITL患者，該研究可能對(duì)AITL的治療產(chǎn)生重大影響。

6.3.3 去甲基化藥物TET2突變?cè)贏ITL中較常見，推測(cè)去甲基化藥物可能在AITL的治療中具有潛在價(jià)值。Horwitz等[31]采用5-氮雜胞苷治療PTCL（包括12例AITL）患者，結(jié)果顯示，總ORR為53%，AITL患者的ORR為75%，CR率為42%?；诖?，另外兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中（NCT03161223和NCT01998035）。

7 小結(jié)與展望

AITL不僅生物學(xué)特性較為獨(dú)特，治療策略也較為特別，單藥口服治療或強(qiáng)化聯(lián)合化療治療AITL的療效往往不佳，常伴有原發(fā)性疾病進(jìn)展或緩解持續(xù)時(shí)間較短。目前，尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案治療AITL，未來將致力于研究標(biāo)準(zhǔn)CHOP或CHOP聯(lián)合依托泊苷的新型的誘導(dǎo)方案與生物制劑聯(lián)合治療，以提高AITL患者CR率，使得更多患者從異體干細(xì)胞移植中獲益并延長(zhǎng)生存時(shí)間。此外，探討AITL相關(guān)的預(yù)后因子仍是臨床的熱點(diǎn)領(lǐng)域，風(fēng)險(xiǎn)適應(yīng)性的治療策略也是一個(gè)值得研究的方向。