肖 聰 張懿敏 汪長華 孫圣榮

(1 武漢大學(xué)人民醫(yī)院乳腺甲狀腺外科，湖北省武漢市 430060，電子郵箱：807236061@qq.com；2 武漢大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)系，湖北省武漢市 430071)

【提要】 自體脂肪移植作為一種乳腺癌術(shù)后乳房重建技術(shù)，在美容效果上已卓有成效，且并發(fā)癥發(fā)生率較低，因此受到廣大患者的青睞。有學(xué)者提出脂肪細(xì)胞會促進(jìn)乳腺癌的生物學(xué)行為，但迄今為止缺乏足夠的證據(jù)提示自體脂肪移植會增加乳腺癌發(fā)生、發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)。本文就乳腺癌術(shù)后自體脂肪移植的研究進(jìn)展做一綜述。

乳房作為女性的第二性征，不僅是功能器官，也是女性的審美器官和形體器官，在女性的社會生活中發(fā)揮重要作用。但是隨著社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展與生活習(xí)慣的改變，乳腺癌的患病率逐年升高，目前已成為我國女性最常見的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重威脅我國女性的身心健康[1]。隨著乳腺癌治療技術(shù)的進(jìn)步，在不降低生存獲益的前提下，改善患者術(shù)后的生活質(zhì)量顯得尤為重要。研究表明，乳腺癌術(shù)后行乳房重建術(shù)可以使患者重拾自信，提高生活質(zhì)量[2]。自體脂肪移植作為一種新型的乳腺癌術(shù)后乳房重建技術(shù)，其優(yōu)點(diǎn)是術(shù)后無排斥反應(yīng)，乳房觸感、形態(tài)俱佳，且放射通透性和放療耐受力極佳，此外還有組織來源豐富、取材簡單、操作容易、安全可靠等優(yōu)點(diǎn)，因此越來越受到患者及醫(yī)生的青睞[3]。本文就近年來乳腺癌術(shù)后自體脂肪移植的研究進(jìn)行綜述。

1 脂肪細(xì)胞與乳腺癌微環(huán)境

脂肪細(xì)胞不僅是儲存能量的細(xì)胞，同時也是具有內(nèi)分泌功能的細(xì)胞，其合成和分泌的瘦素、抵抗素、脂聯(lián)素等脂肪因子共同參與乳腺癌的微環(huán)境[4]。瘦素及其受體在乳腺癌組織中呈高表達(dá)狀態(tài)，并且瘦素可通過促進(jìn)芳香化酶的表達(dá)從而引起雌激素產(chǎn)物的增加，激活雌激素受體相關(guān)通路促進(jìn)乳腺癌的發(fā)展[5]。研究發(fā)現(xiàn)，抵抗素是乳腺癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一，并且高水平的抵抗素與絕經(jīng)后乳腺癌患者的復(fù)發(fā)相關(guān)，提示抵抗素是乳腺癌復(fù)發(fā)的獨(dú)立因素[6]。但陳仲等[7]研究發(fā)現(xiàn)，抵抗素13肽具有抑制乳腺癌細(xì)胞增殖、促進(jìn)凋亡的作用。因此，抵抗素在乳腺癌細(xì)胞中的作用仍具有爭議，需進(jìn)一步研究。脂聯(lián)素可結(jié)合乳腺癌上的脂聯(lián)素受體，抑制乳腺癌細(xì)胞增殖、促進(jìn)凋亡、抑制血管生成，且在乳腺癌的發(fā)病機(jī)制中可能發(fā)揮獨(dú)立作用[8]。有研究表明，脂肪細(xì)胞可以通過單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體4 促進(jìn)乳酸的釋放，從而使乳腺癌細(xì)胞維持在低pH的微環(huán)境，加速乳腺癌的惡化[9]。

脂肪細(xì)胞在乳腺癌微環(huán)境中的作用十分復(fù)雜，但體外共培養(yǎng)技術(shù)模擬乳腺癌細(xì)胞的微環(huán)境發(fā)現(xiàn)，脂肪細(xì)胞主要促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞生物學(xué)行為，其機(jī)制可能與瘦素占主導(dǎo)有關(guān)[10]。因此，乳腺癌術(shù)后自體脂肪移植在理論上有促進(jìn)乳腺癌生物學(xué)行為的可能，故在乳腺癌術(shù)后乳房重建中頗受爭議。

2 自體脂肪移植適應(yīng)證

自體脂肪移植已在乳腺癌術(shù)后乳房重建中廣泛應(yīng)用，Hamza等[11]建議如下情況可行自體脂肪移植：(1)乳腺癌術(shù)后乳房缺如、不對稱；(2)乳房重塑后需增加軟組織成分；(3)乳房重塑后對乳房及填充物的容積不滿意；(4)乳房重塑后需擴(kuò)大乳房體積及矯形；(5)瘢痕矯形等。同時，Khouri等[12]認(rèn)為乳腺癌術(shù)后自體脂肪移植的選擇應(yīng)充分考慮乳腺癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況，出現(xiàn)腫瘤切緣不凈、腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移為其禁忌證。腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的乳腺癌患者也不適合行自體脂肪移植，如高級別的原位癌、炎性乳腺癌及年輕女性的肉瘤等[13]。

3 乳腺癌術(shù)后自體脂肪移植的技術(shù)要點(diǎn)

脂肪移植的關(guān)鍵在于提高脂肪組織及其成分的數(shù)量及活力，因此在脂肪提取、處理及注射等操作中要格外注意。

3.1 脂肪的獲取 脂肪移植最常見的供體區(qū)是腹部和大腿內(nèi)側(cè)，獲取的方式通常為抽吸法和手術(shù)切取法。抽吸法包括注射器手動法和抽吸泵法，Leong等[14]通過對比注射器手動法和抽吸泵法抽吸的脂肪，發(fā)現(xiàn)兩種方式獲取的脂肪細(xì)胞存活率及細(xì)胞代謝活性無明顯差異。Moore等[15]研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)切取法與注射器抽吸法所獲取的脂肪細(xì)胞生存活力無顯著性差異，且兩種方法所獲取的脂肪細(xì)胞對于胰島素、分解及生長信號的代謝活力均無顯著性差異。但von Heimburg等[16]發(fā)現(xiàn)，手術(shù)切取法中脂肪細(xì)胞數(shù)量較注射器抽吸法少。因此，采用抽吸法獲取脂肪細(xì)胞可能更有優(yōu)越性，而且疤痕更小，更適合臨床上運(yùn)用。

3.2 脂肪的處理 脂肪獲取后需純化處理，包括離心法、靜置法、洗滌法、棉墊紗布濃縮法和過濾法等。靜置法與離心法所純化的脂肪位于油層和水層之間[17]，而洗滌法常用的是鹽溶液或5%葡萄糖溶液，用于去除油脂、血液、細(xì)胞碎片等[18]。Fisher等[19]研究發(fā)現(xiàn)，棉墊紗布濃縮法可以獲取更多脂肪量，且最大限度地保護(hù)脂肪組織的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，維持脂肪細(xì)胞的活力。

3.3 脂肪的注射 脂肪注射部位及注射量是乳房重建中至關(guān)重要的部分，影響后期乳房的外觀及脂肪的存活率。最常用的注射方式為Coleman法，即采取多點(diǎn)、多通道、多層次的方式注射[20]。注射量視患者需求、缺如體積及移植脂肪質(zhì)量而定，不能一次性注射大量脂肪組織，以避免缺少血供導(dǎo)致壞死。由于移植的脂肪大約有40%～60%被吸收，因此術(shù)前需準(zhǔn)確計(jì)算移植總量[21]。

4 乳腺癌術(shù)后自體脂肪移植的安全性

研究發(fā)現(xiàn)脂肪細(xì)胞和乳腺癌細(xì)胞共培養(yǎng)可促進(jìn)腫瘤的生長，但至今仍未有證據(jù)直接證實(shí)自體脂肪移植會增加乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)。Largo等[22]檢索近30年來共36篇自體脂肪移植的臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)，探究自體脂肪移植對正常乳腺的影響，結(jié)果表明脂肪移植術(shù)后發(fā)生的微鈣化比例與其他手術(shù)后相比無明顯差異，其并不影響乳腺癌在影像學(xué)上的檢測結(jié)果；并且1 453名接受脂肪移植的患者中僅有2例術(shù)后發(fā)生乳腺癌，其中1例發(fā)生在移植同區(qū)域，而另1例發(fā)生在移植不同區(qū)域。Agha等[23]Meta分析結(jié)果表明，乳房脂肪移植重建組與其他方式重建組的乳腺腫瘤發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Kronowitz等[24]研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌術(shù)后自體脂肪移植組(719例)腫瘤復(fù)發(fā)率為1.3%，而未行脂肪移植的乳腺癌重建組(605例)的腫瘤復(fù)發(fā)率為2.4%，兩者在乳腺癌的復(fù)發(fā)率上并無明顯差異，對乳腺良性腫物術(shù)后行自體脂肪移植術(shù)的患者(305例)隨訪73個月后發(fā)現(xiàn)，其乳腺癌的發(fā)生率為0。Cohen等[25]回顧性分析248例乳腺癌術(shù)后自體脂肪移植患者和581例未行脂肪移植手術(shù)的乳腺癌切除患者的臨床資料，結(jié)果顯示，兩組患者腫瘤的局部復(fù)發(fā)率分別為2.5%和1.9%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Petit等[26]研究結(jié)果表明，乳腺癌術(shù)后自體脂肪移植并沒有增加乳腺癌局部復(fù)發(fā)及腋窩轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。K?lle等[27]研究結(jié)果顯示，血管基質(zhì)片段為一組混雜細(xì)胞群，其中包含脂肪干細(xì)胞，其輔助脂肪移植能提高移植脂肪的存活率，并且不引發(fā)乳腺腫瘤惡性轉(zhuǎn)化。綜上所述，多項(xiàng)臨床研究均證實(shí)自體脂肪移植不會促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展，但仍需更多高質(zhì)量的臨床對照研究來證實(shí)乳腺癌術(shù)后自體脂肪移植的安全性。

5 乳腺癌術(shù)后自體脂肪移植的并發(fā)癥

乳腺癌術(shù)后自體脂肪移植最常見的并發(fā)癥與脂肪細(xì)胞的存活有關(guān)，主要為脂肪液化壞死、積液和鈣化，導(dǎo)致移植效果欠佳；其他手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥包括吸脂造成的氣胸、感染、疤痕等[28]。Agha等[23]對3 624名自體脂肪移植患者的臨床資料進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)其最常見的并發(fā)癥是脂肪壞死，發(fā)生率大概為4.4%。苗祥嶺等[29]研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌術(shù)后自體脂肪移植相對安全，其單個乳房并發(fā)癥為0.6%，但該項(xiàng)技術(shù)的長期效果需進(jìn)一步研究。

6 乳腺癌術(shù)后自體脂肪移植與乳腺癌術(shù)后疼痛綜合征

乳腺癌術(shù)后疼痛綜合征(postmastectomy pain syndrome，PMPS)是指乳腺癌術(shù)后超過正常愈合時間，持續(xù)3個月以上的慢性疼痛，常表現(xiàn)為前胸、腋窩、手臂出現(xiàn)麻木、灼燒、電擊等刺痛感，約有13%～53%乳腺癌術(shù)后患者存在PMPS，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[30]。乳腺癌術(shù)后自體脂肪移植可以促進(jìn)膠原沉積、真皮增生，同時使疤痕組織變寬松，從而緩解疤痕導(dǎo)致的PMPS癥狀[31-32]。同時，脂肪組織中的間充質(zhì)細(xì)胞可以抑制T細(xì)胞的激活及自然殺傷細(xì)胞的增殖，從而減少促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，達(dá)到減輕患者疼痛的作用[33]。Maione等[34]回顧性分析59例乳腺癌術(shù)后放療且行自體脂肪移植患者及37名術(shù)后放療但未行脂肪移植患者的臨床資料，結(jié)果表明，進(jìn)行自體脂肪移植患者的疼痛視覺模擬量表評分低于未行脂肪移植患者，提示自體脂肪移植可顯著改善患者PMPS的癥狀。Caviggioli等[35]研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌術(shù)后進(jìn)行自體脂肪移植，可明顯減輕患者PMPS癥狀。

7 乳腺癌術(shù)后自體脂肪移植與乳腺癌的輔助治療

Thomas等[36]研究發(fā)現(xiàn)，從乳腺癌患者體內(nèi)提取的脂肪組織并不會促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的生長，并且把脂肪組織孵育在富含氟維司群的培養(yǎng)基18 h后，氟維司群因其脂溶性而裝載于脂肪組織，脂肪組織能夠持續(xù)且穩(wěn)定地釋放氟維司群，通過抑制雌激素受體信號通路達(dá)到抑制腫瘤生長的作用。該研究提示自體脂肪不僅可以起美容及緩解PMPS的效果，同時還可以作為載體，用于輔助乳腺癌的內(nèi)分泌治療，尤其適用于那些難以耐受內(nèi)分泌治療不良反應(yīng)及局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的患者。雖然該技術(shù)目前尚未進(jìn)行臨床試驗(yàn)，但該技術(shù)為未來乳腺癌的輔助治療及局部用藥提供了新的思路。

Salgarello等[37]觀察16例乳腺癌術(shù)后放療且行自體脂肪移植聯(lián)合假體重建患者的臨床療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)所有患者均只出現(xiàn)輕度包膜攣縮，滿意度良好。Panettiere等[38]對比乳腺癌術(shù)后自體脂肪移植患者與乳腺癌術(shù)后未行自體脂肪移植患者的放療情況，結(jié)果顯示，乳腺癌術(shù)后未行自體脂肪移植患者放療后功能恢復(fù)情況顯著低于自體脂肪移植的患者，提示乳腺癌術(shù)后自體脂肪移植可以改善患者放療后的生活質(zhì)量。

8 小 結(jié)

自體脂肪移植作為乳腺癌術(shù)后乳房重建的新技術(shù)具有顯著優(yōu)勢，其操作簡單明了，并發(fā)癥較少，美容效果良好，并且可顯著改善患者的生活質(zhì)量。提高脂肪細(xì)胞移植存活率是乳腺癌術(shù)后自體脂肪移植取得良好效果的關(guān)鍵。雖然有研究表明脂肪細(xì)胞會促進(jìn)乳腺癌的生物學(xué)行為，但至今仍沒有足夠證據(jù)證實(shí)乳腺癌術(shù)后自體脂肪移植會促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展，而相關(guān)臨床研究顯示乳腺癌術(shù)后自體脂肪移植可顯著改善患者PMPS癥狀。相信隨著技術(shù)的完善，以及更多臨床試驗(yàn)的開展，乳腺癌術(shù)后自體脂肪移植將彰顯其更多的優(yōu)越性，造福于廣大乳腺癌患者。