楊宗赫 汪俊萍*

鼻噴催產(chǎn)素（intranasal OT,IN-OT）能夠通過血腦屏障激活腦內(nèi)的催產(chǎn)素受體 （oxytocin receptor,OXTR），作用于與社會行為密切相關的腦區(qū)，從而改善人類社會行為學。靜息態(tài)功能MRI（resting state fMRI,rs-fMRI） 能夠探測大腦固有的自發(fā)活動規(guī)律、 連接模式以及腦網(wǎng)絡拓撲特征， 相比任務態(tài)fMRI 的研究，rs-fMRI 具有實驗范式簡便、易于實施的優(yōu)點， 非常利于在精神類疾病等被試配合度較低的人群中開展。近年來IN-OT 和OXTR 基因型的靜息態(tài)功能連接 （resting state functional connectivity,rsFC）的研究逐漸增多，本文針對近年來相關研究進行綜述。

1 催產(chǎn)素

催產(chǎn)素（oxytocin,OT）在人類和其他哺乳類動物中的繁殖、依戀及其他社會行為發(fā)揮著重要的作用。OT 是由9 個氨基酸組成的九肽，主要由下丘腦的室旁核和視上核的大細胞神經(jīng)元合成。OT 不僅能以激素的形式在人體外周系統(tǒng)中發(fā)揮作用， 還可通過直接突觸傳遞在中樞系統(tǒng)中對杏仁核、 紋狀體及中腦腹側(cè)被蓋區(qū)等這些被下丘腦投射直接支配的區(qū)域產(chǎn)生作用。IN-OT 能夠透過血腦屏障進入腦內(nèi)，通過多條通路影響不同的腦區(qū)。中央通路有2 條， 分別為通過三叉神經(jīng)到達腦干以及通過嗅球到達杏仁核和前額葉皮質(zhì)，均能刺激內(nèi)源性OT 的釋放[1]；周圍通路為通過鼻上皮的毛細血管進入體循環(huán)； 三叉神經(jīng)通路可促進IN-OT 對親近行為的影響；嗅覺通路可促進IN-OT 對處理社會信息能力的影響。

2 OXTR 基因

OT 系統(tǒng)由OT 和OXTR 兩個功能單位組成。中樞性OT 釋放和OXTR 的表達都受到遺傳變異和生理性激素波動水平等諸多因素的影響[2]。OT 必須通過與腦內(nèi)特異性OXTR 結合發(fā)揮生理作用， 因此OXTR 的數(shù)量和質(zhì)量將影響OT 的作用效果。OXTR基因位于人類染色體3p25-3p26.2， 是一種具有高親和力的G 蛋白偶聯(lián)受體，含有3 個內(nèi)含子和4 個外顯子，OXTR 基因有幾十個單核苷酸多態(tài)性位點（single nucleotide polymorphism,SNP）， 這些SNP 直接影響OXTR 的表達，進而影響OT 的作用效果。大腦的所有區(qū)域中，OXTR 的表達在皮質(zhì)下區(qū)如紋狀體、腦干和杏仁核中最高，其次是更高級皮質(zhì)區(qū)域，包括前額葉 （prefrontal cortex, PFC）、 前扣帶皮質(zhì)（anterior cingulate cortex,ACC）、初級視覺皮質(zhì)、軀體感覺皮質(zhì)、運動皮質(zhì)和聽覺皮質(zhì)[3]。因此，OXTR 基因是OT 信號傳導的重要決定性因素， 是影響IN-OT的人類社會行為學效應個體差異的重要原因[4-6]。

3 IN-OT 對大腦rsFC 的影響

3.1 IN-OT 對杏仁核rsFC 的影響 杏仁核含有高濃度的OXTR，與情緒的控制與調(diào)節(jié)息息相關，尤其在恐懼情緒的控制中起著極其重要的作用， 且與焦慮癥、 孤獨癥譜系障礙 （autism spectrum disorder,ASD）、創(chuàng)傷后應激障礙（post-traumatic stress disorder,PTSD）、軀體變形障礙（body dysmorphic disorder,BDD）等精神類疾病相關，因此杏仁核常作為rsFC研究的種子點。內(nèi)側(cè)PFC 和ACC 在情緒反應中發(fā)揮著重要作用， 內(nèi)側(cè)PFC 抑制杏仁核的反應，ACC影響情緒的評估和表達方式[7]，因此這2 個腦區(qū)也成為研究熱點。2013 年Spripada 等[8]首次發(fā)表了關于IN-OT 如何改變內(nèi)側(cè)PFC-杏仁核rsFC 的研究，發(fā)現(xiàn)IN-OT 增強了男性健康受試者雙側(cè)杏仁核與喙內(nèi)側(cè)PFC 的rsFC；隨后，Eckstein 等[9]也發(fā)現(xiàn)INOT 可增強年輕男性健康受試者杏仁核-背內(nèi)側(cè)PFC和杏仁核-ACC 的rsFC。但也有研究得到了不同的結果，F(xiàn)an 等[10]和Riem 等[11]對年輕女性受試者和有幼年期不良經(jīng)歷的年輕男性健康受試者進行研究，均沒有發(fā)現(xiàn)IN-OT 對杏仁核與大腦其他區(qū)域rsFC有影響。還有一些研究發(fā)現(xiàn)IN-OT 在精神類疾病病人中通過改變杏仁核與其他腦區(qū)的rsFC，從而改善病人的臨床癥狀。Dodhia 等[12]分析廣泛性社交焦慮障礙癥病人和健康對照者發(fā)現(xiàn)，IN-OT 在對照組中降低了杏仁核-喙側(cè)ACC/內(nèi)側(cè)PFC 的rsFC，而在病人組中增強了兩者的rsFC，且rsFC 的增強程度與病人的社交焦慮嚴重程度呈正相關，提示IN-OT 對社交焦慮嚴重程度高的病人效應更大。Alaerts 等[13]在男性成年ASD 病人中發(fā)現(xiàn)高濃度的內(nèi)源性OT 水平與低水平的杏仁核與海馬rsFC 相關，且IN-OT 能夠進一步減低杏仁核與海馬rsFC。Grace 等[14]發(fā)現(xiàn)相對于正常對照者，BDD 病人在基線水平左側(cè)杏仁核與左側(cè)顳葉、額上回的rsFC 增強，但在接受IN-OT后上述rsFC 減弱； 而正常志愿者在接受IN-OT 后左側(cè)杏仁核和前額葉的rsFC 亦增強，以上提示INOT 能夠改變BDD 病人杏仁核與顳葉rsFC 的異常。

3.2 杏仁核分區(qū)對IN-OT 效應的影響 IN-OT 對杏仁核rsFC 影響的研究結果不一致，最可能的原因是大多數(shù)研究者將杏仁核視為結構和功能上均質(zhì)的腦區(qū)，但實際上杏仁核由中央內(nèi)側(cè)、基底外側(cè)及淺表亞區(qū)組成，每一個亞區(qū)與其他腦區(qū)的結構連接和功能連接均不同。杏仁核中央內(nèi)側(cè)亞區(qū)可投射纖維至腦干、紋狀體和皮質(zhì)區(qū)域[15]，在IN-OT 介導的減輕恐懼和焦慮中起著重要的作用[16]。杏仁核基底外側(cè)亞區(qū)通過PFC、海馬和其他腦區(qū)的傳入投射，與恐懼條件反射和其他學習處理有關[15]。Koch 等[17-18]發(fā)現(xiàn)女性PTSD 病人與對照組相比，其杏仁核的基底外側(cè)亞區(qū)與背側(cè)ACC 的rsFC 增強， 在接受IN-OT 后其rsFC 減低；而男性PTSD 病人與對照組相比，杏仁核的中央內(nèi)側(cè)亞區(qū)與腹內(nèi)側(cè)PFC 的rsFC 降低， 在接受IN-OT 后其rsFC 增強；這些差異與PTSD 涉及的神經(jīng)生物學機制不同有關，即在靜息狀態(tài)下，突顯網(wǎng)絡活動增強（如杏仁核-背側(cè)ACC 的rsFC），而參與情緒反應控制的網(wǎng)絡活動減弱 （杏仁核-PFC 的rsFC）。Eckstein 等[9]發(fā)現(xiàn)IN-OT 增加具有抑郁特質(zhì)受試者的杏仁核淺表亞區(qū)-內(nèi)側(cè)PFC 的rsFC，且其增加的程度與亞臨床抑郁的水平呈負相關。

3.3 小腦和腦干 小腦在高級情感和認知功能中發(fā)揮著作用。多項研究發(fā)現(xiàn)IN-OT 對小腦rsFC 有影響。Eckstein 等[9]發(fā)現(xiàn)IN-OT 增強了雙側(cè)杏仁核（尤其是基底外側(cè)和中央內(nèi)側(cè)亞區(qū)） 與對側(cè)小腦的rsFC。此外， 腦干接受合成OT 的下丘腦的直接投射，且是IN-OT 中央通路的重要腦區(qū)，具有減少焦慮和增加親近行為的效應[1]。目前尚沒有關于IN-OT的腦干和杏仁核rsFC 的報道。但任務態(tài)fMRI 研究發(fā)現(xiàn)，在面對威脅社會性刺激時，IN-OT 降低了腦干和杏仁核的功能連接， 這支持了腦干-邊緣系統(tǒng)的功能連接調(diào)節(jié)恐懼的觀點[19-20]。

3.4 默認網(wǎng)絡的中心節(jié)點（楔前葉和后扣帶皮質(zhì)）在靜息狀態(tài)下，楔前葉和后扣帶回（precuneus/posterior cingulate cortex, pC/pCC） 是默 認 網(wǎng) 絡（default mode network, DMN）的中心節(jié)點，與“自我參考”相關的內(nèi)在思考過程中維持自我意識密切相關[21]。研究[9,22]表明IN-OT 降低了杏仁核和pC/pCC 的rsFC。Kumar 等[22]采用圖論的方法發(fā)現(xiàn)IN-OT 降低了pC/pCC 與其他腦區(qū)的rsFC。Riem 等[11]發(fā)現(xiàn)IN-OT 可以增強PCC 與小腦和腦干的rsFC。

3.5 大尺度網(wǎng)絡（非種子相關分析法） 獨立成分分析（independent component analysis,ICA）為非種子分析方法，也可用于研究IN-OT 對rsFC 的影響。基于種子點的分析只能提供興趣區(qū)和其他腦區(qū)rsFC的信息，而ICA 采用數(shù)據(jù)驅(qū)動的方法能夠探索IN-OT對大尺度腦網(wǎng)絡內(nèi)部和彼此之間的rsFC 的影響，有利于了解IN-OT 影響人類行為學的神經(jīng)機制，特別是在全腦水平，具有重要意義。Brodmann 等[23]對男性受試者采用ICA 方法的研究發(fā)現(xiàn)，IN-OT 降低了腹側(cè)注意網(wǎng)絡和DMN 之間的rsFC， 但是增強了腹側(cè)注意網(wǎng)絡和扣帶-島蓋網(wǎng)絡之間的rsFC， 他們認為IN-OT 可以增強腹側(cè)注意網(wǎng)絡的“斷路”功能，增強DMN 與扣帶-島蓋網(wǎng)絡的交互作用，從而增加受試者面對突顯背景刺激的注意力。Bethlehem 等[3]也采用ICA 的方法發(fā)現(xiàn)在女性受試者中IN-OT 顯著增強2 個獨立成分的rsFC，第一個成分為參與動機和獎賞處理的皮質(zhì)下紋狀體區(qū)域； 第二個成分與社會認知、運動、疼痛和語言廣泛相關的皮質(zhì)區(qū)域，包含腹內(nèi)側(cè)PFC、后扣帶回、杏仁核、初級聽覺皮質(zhì)及島葉。這些結果與上述基于種子點的結果一致，即IN-OT 可以增強皮質(zhì)下區(qū)域（如杏仁核、小腦和腦干） 與高級皮質(zhì)區(qū)域（如楔前葉、 后扣帶回、 喙側(cè)ACC 和內(nèi)側(cè)PFC）的rsFC。

4 OXTR 基因?qū)Υ竽XrsFC 的影響

關于OXTR 基因?qū)sFC 影響的研究主要集中在與人類社會行為和精神疾病密切相關的3 個最常見 的SNP （rs2254298、rs2268498 和rs53576）[24]。Wang 等[25]使用雙側(cè)pC/pCC 作為種子點，在歐洲健康年輕人中， 對10 個SNP 與DMN 的rsFC 進行相關性分析發(fā)現(xiàn)， 與rs2254298 GG 純合子相比，A 等位基因（AA/AG）攜帶者雙側(cè)pC/pCC 與背側(cè)ACC 及跨越皮質(zhì)-皮質(zhì)下區(qū)域 （從前島葉延伸至背側(cè)紋狀體）的rsFC 明顯降低，且上述效應僅在男性受試者出現(xiàn)。上述大部分腦區(qū)為突顯網(wǎng)絡的重要組成部分，以上提示rs2254298 A 等位基因可能與有DMN和突顯網(wǎng)絡的rsFC 異常的精神性疾病相關。OXTR基因rs53576 的多態(tài)性可影響親社會行為。Wang等[26-27]分析了大樣本的中國漢族年輕人rs53576 基因型對下丘腦和杏仁核rsFC 的影響， 發(fā)現(xiàn)與G 等位基因（AG/GG）攜帶者相比，AA 純合子受試者下丘腦-背外側(cè)PFC rsFC 減少，與該位點G 等位基因含量具有相關性，即等位基因劑量依賴性（AA

5 年齡、性別及其他個體差異影響IN-OT 的效應

OT 對男性和女性社會行為學有不同的影響[30-31]。OT 和OXTR 表達在不同腦區(qū)、不同物種、不同細胞類型及狀態(tài)均具有性別差異[32]。OT 系統(tǒng)及其相關系統(tǒng)（如精氨酸加壓素）的性別差異解釋了男性更容易出現(xiàn)ASD 和精神分裂癥等疾病[33]。目前大多數(shù)人類IN-OT 的研究都是針對年輕男性，因此這些研究結果是否適用于女性或老年男性有待商榷。

除性別外，年齡也是影響IN-OT 效應的重要個體差異因素， 可能的原因是OT 也直接作用于隨年齡變化的性腺和其他系統(tǒng)[34]。但目前絕大部分INOT 的研究對象為年輕人或者中年人。為了了解年齡、性別對IN-OT 效應的影響，Ebner 等[35]專門比較了IN-OT 對不同年齡（40 個平均年齡22.7 歲的年輕人和39 個平均年齡72.3 的老年人） 男性和女性rsFC 的影響，結果顯示，年齡、性別和治療（IN-OT與安慰劑）這3 種因素存在交互作用，IN-OT 顯著增強了年輕女性杏仁核-mPFC 的rsFC，但對年長女性和年輕男性的rsFC 無影響。在年長女性中，IN-OT組和安慰劑組的rsFC 都呈現(xiàn)低水平， 在年輕男性中，兩組都呈現(xiàn)高水平；年齡和性別對IN-OT 效應的影響可能是由于性激素和OT 的相互作用導致的，內(nèi)源性雌激素的增加（和/或雄激素下降）導致OT 和OXTR 表達上調(diào)，導致IN-OT 效應更大。

IN-OT 的效應可能對那些有社會心理缺陷的受試者更為顯著。IN-OT 能夠增加皮質(zhì)-紋狀體rsFC，且與受試者自述的ASD 特質(zhì)呈正相關[3]，IN-OT 增加了廣泛性焦慮障礙和PTSD 病人中杏仁核-PFC的rsFC，而對照組相應腦區(qū)的rsFC 降低（或無影響）[12，18]。另外，特定類型的早期生活壓力會影響INOT 的效應。Riem 等[11]發(fā)現(xiàn)IN-OT 僅在有“溫柔母親”（以問卷形式評估的母愛中斷水平較低者） 的女性受試者中增強PCC-小腦的rsFC。Fan 等[10]發(fā)現(xiàn)在早期生活壓力得分低的受試者中，其膝部ACC-杏仁核的rsFC 與受試者行心理社會壓力任務時前膝部ACC 負激活呈正相關，IN-OT 能夠降低這種靜息態(tài)-任務態(tài)之間的交互作用；而早期生活壓力得分高的受試者，IN-OT 對此交互作用沒有影響；這表明OT系統(tǒng)敏感度下降可能與早期不良生活經(jīng)歷有關[11]。

6 結論

IN-OT 對靜息態(tài)大腦網(wǎng)絡產(chǎn)生廣泛的影響，包括DMN 中心節(jié)點 （pC/pCC）， 前額葉皮質(zhì)（ACC、PFC）和皮質(zhì)下結構（杏仁核、小腦及腦干）。大部分的研究支持IN-OT 能夠增強杏仁核與前額葉皮質(zhì)、pC/pCC、 腦干和小腦的rsFC；IN-OT 通過對腦干的影響促進欲求動機，同時通過杏仁核和PFC 調(diào)節(jié)社會信息處理過程。由于目前大部分的研究采用種子點分析的方法（受到種子點腦區(qū)范圍的局限性），且實驗設計具有異質(zhì)性， 因此結論需要更大樣本的驗證。在未來的研究中，應重點考慮遺傳變異、年齡、性別等個體差異與IN-OT 的交互作用以及潛在的早期生活經(jīng)歷、 人格特質(zhì)對IN-OT 效應的影響。OXTR 基因除了作為IN-OT 效應的個體差異因素之外，還可以作為影響rsFC 的獨立因素。但是，單一位點多態(tài)性的效應存在局限， 考察多位點的共同作用將成為研究趨勢。