許影 高沿航

作者單位：130021 吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院肝病內(nèi)科

酒精性肝炎的發(fā)病率在我國逐年上升，所帶來的疾病負(fù)擔(dān)日益增加，尤其是重型酒精性肝炎(SAH)，短期病死率可高達(dá)35%～50%，但目前對其治療手段十分有限。盡管糖皮質(zhì)激素可降低SAH短期死亡率，但仍有部分患者對激素?zé)o應(yīng)答或不適宜使用激素，而肝移植則需面臨肝源短缺、患者無法長期戒酒等問題，因此探索酒精性肝炎新型治療手段，對降低患者死亡率、提高生存質(zhì)量、減輕疾病負(fù)擔(dān)具有重要意義。當(dāng)前相關(guān)研究方向主要包括酒精引起的營養(yǎng)不良、腸道菌群失調(diào)及易位、膽汁酸的生成、肝細(xì)胞壞死與再生以及疾病本身引起的致死性并發(fā)癥等。

一、營養(yǎng)支持

營養(yǎng)不良在酒精性肝炎患者中十分常見，營養(yǎng)支持也是SAH疾病管理的重要措施之一。有研究表明，加強(qiáng)腸內(nèi)營養(yǎng)或腸外營養(yǎng)雖不能增加酒精性肝炎患者的臨床獲益，但如果每日攝取的熱量超過21.5 kcal/kg則可降低其并發(fā)癥的發(fā)生率及病死率[1]。

二、腸道菌群易位

腸道菌群失調(diào)與多種肝病相關(guān)。酒精可導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，破壞腸道的屏障功能。將SAH患者的糞菌移植到小鼠體內(nèi)，可導(dǎo)致小鼠對酒精的敏感性增加，進(jìn)而引發(fā)肝炎。反之，將無酒精性肝炎酗酒者的糞菌移植給小鼠則會逆轉(zhuǎn)上述效應(yīng)。已有研究表明，為期1周的糞菌移植治療可有效改善酒精性肝病患者疾病嚴(yán)重程度、提高1年生存率[2]。

針對改善腸道菌群失調(diào)的主要措施，目前研究方向主要包括以下幾個(gè)方面：(1)口服非腸道吸收抗生素(單用利福昔明或聯(lián)合慶大霉素、萬古霉素和美羅培南)；(2)口服益生菌(鼠李糖乳桿菌NCT01922895和乳酸桿菌NCT02335632)；(3)糞菌移植。

三、膽汁酸的腸肝循環(huán)

SAH的特征性表現(xiàn)之一是生化指標(biāo)及組織學(xué)上呈現(xiàn)顯著的膽汁淤積。法尼酯X受體(FXR)可以抑制膽汁酸的生物合成，激動該受體可同時(shí)改善腸道屏障功能[3]，減輕門脈壓力。然而，在酒精性肝病的小鼠模型中FXR的活性受到抑制[4]。奧貝膽酸是半合成的FXR激動劑，其已在非酒精性脂肪肝病的治療中顯示出良好的潛力，并已有研究證實(shí)其對原發(fā)性膽汁性膽管炎有確實(shí)的療效，但其對SAH的作用仍有待臨床試驗(yàn)的證實(shí) (NCT02039219)。

四、免疫功能紊亂

SAH的免疫治療目前仍存在爭議，主要原因在于抗TNF-α或激素等治療在控制肝臟免疫病理反應(yīng)的同時(shí)常伴有全身系統(tǒng)性的免疫抑制，會增加感染的風(fēng)險(xiǎn)。因此，免疫治療的臨床獲益目前尚不明確。前期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，抗IL-1β治療并不會增加機(jī)會性感染的易感性，且可以減輕肝臟炎癥反應(yīng)和纖維化，避免星狀細(xì)胞的激活，繼而降低門脈壓力(NCT02655510, NCT01903798, NCT01809132,EudraCT 2017-003724-79, NCT03775109)。

五、肝細(xì)胞的損傷與修復(fù)

乙醇代謝及免疫應(yīng)答導(dǎo)致活性氧(ROS)的產(chǎn)生，進(jìn)而引起氧化應(yīng)激和肝細(xì)胞損傷。目前可減輕肝臟損傷的藥物包括：N-乙酰半胱氨酸、美他多辛、S-腺苷-L-蛋氨酸等。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，激素治療同時(shí)聯(lián)合靜脈輸注N-乙酰半胱氨酸或口服美他多辛可增加患者生存獲益。尚有研究表明粒細(xì)胞集落刺激因(G-CSF)可介導(dǎo)肝細(xì)胞再生，改善SAH患者的肝功能，提高90 d生存率[5]，已被小樣本的研究推薦使用，并且目前已開展了數(shù)項(xiàng)相關(guān)試驗(yàn)以進(jìn)一步驗(yàn)證這一效應(yīng)。IL22也可促進(jìn)肝細(xì)胞再生，是肝臟的保護(hù)性因子，已進(jìn)入臨床II期試驗(yàn)(NCT02655510) 。

六、酒精性肝炎的肝外并發(fā)癥

(一)感染 超過50%的SAH患者在疾病的急性期會出現(xiàn)感染，而院內(nèi)感染常常會降低患者的生存率。目前，已在SAH患者的體循環(huán)中發(fā)現(xiàn)功能缺陷的免疫細(xì)胞，這類細(xì)胞的出現(xiàn)與患者感染的發(fā)生關(guān)系密切，因此，逆轉(zhuǎn)免疫細(xì)胞的功能缺陷(NCT03069300)或通過檢測此種細(xì)胞以預(yù)測感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)在防治SAH方面具有良好的前景。針對感染，目前較為可行的治療方案是給予SAH患者復(fù)合阿莫西林-克拉維酸(NCT02281929)或環(huán)丙沙星(NCT02326103)等廣譜輔助抗菌治療，但這兩種藥物的療效也正處于評估當(dāng)中。

(二)急性腎損傷 SAH患者出現(xiàn)急性腎損傷通常提示預(yù)后不良。SAH患者體內(nèi)激活的免疫細(xì)胞大量釋放ROS和一氧化氮等炎性介質(zhì)，導(dǎo)致內(nèi)臟循環(huán)血管舒張，全身有效循環(huán)血容量減少，從而引起腎臟損傷。垂體后葉素類似物特利加壓素可以減輕該血管舒張效應(yīng)，其對SAH的特異作用目前正處于研究階段。

目前，全球酒精性肝炎的治療形勢不容樂觀，迫切需要新型有效的治療手段出現(xiàn)。特別是對于重型酒精性肝炎，除激素治療外，糞菌移植、G-CSF等有望提高患者生存率的治療方式需加速基礎(chǔ)及臨床研究步伐，爭取使患者獲得最大的生存獲益，減輕疾病負(fù)擔(dān)，最終實(shí)現(xiàn)酒精性肝病治療領(lǐng)域的重大突破。