喻慎儀， 黃琴， 任昊

南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院風(fēng)濕免疫科(廣東廣州 510515)

抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(antineutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)相關(guān)性血管炎(ANCA-associated systemic vasculitis，AASV)是一類以毛細(xì)血管和小動、靜脈受累為主的損害全身多系統(tǒng)、多臟器的疾病。AASV包括顯微鏡下多血管炎(microscopic polyangiitis，MPA)、肉芽腫性多血管炎[(granulomatosis polyangiitis，GPA),原稱為韋格納肉芽腫(Wegener′s granulomatosis，WG)]和嗜酸性肉芽腫性多血管炎[ (esoinophilic granulomatosis with polyangiltis，EGPA),原稱為變應(yīng)性肉芽腫性血管炎(churg-strauss syndrome，CSS)]3 種疾病[1]。其主要共同特點(diǎn)是小血管炎及ANCA的產(chǎn)生[2]。ANCA主要分為兩種：一種為胞漿型(c-ANCA)，其主要靶抗原為蛋白酶3(proteinase-3，PR3)，另一種是核周型(p-ANCA)，其主要靶抗原為髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)，其中c-ANCA和GPA密切相關(guān)，而p-ANCA與MPA和EGPA密切相關(guān)[3]。神經(jīng)系統(tǒng)病變是除呼吸系統(tǒng)和腎臟之外AASV最常見的臨床表現(xiàn)之一，甚至在部分患者中可作為首發(fā)癥狀。神經(jīng)系統(tǒng)病變可分為周圍神經(jīng)病變(peripheral neuropathy)和中樞神經(jīng)病變(central neuropathy),中樞神經(jīng)病變包括腦、脊髓和第Ⅰ、Ⅱ?qū)︼B神經(jīng)病變,周圍神經(jīng)病變包括外周神經(jīng)和第Ⅲ至第Ⅻ對顱神經(jīng)[4]。AASV的神經(jīng)系統(tǒng)病變在臨床上容易被忽視，易被漏診、誤診而失去最佳治療時機(jī)，臨床醫(yī)生應(yīng)重視AASV神經(jīng)系統(tǒng)病變的診斷和及時治療。本文主要介紹AASV神經(jīng)系統(tǒng)病變的病理基礎(chǔ)和臨床特點(diǎn)。

1 周圍神經(jīng)系統(tǒng)病變

1.1 周圍神經(jīng)系統(tǒng)病變的病理基礎(chǔ) AASV周圍神經(jīng)病變的病理特征均為血管炎引起的缺血導(dǎo)致的神經(jīng)纖維的軸突變性[5]。其病理診斷證據(jù)包括以下5點(diǎn)：通過直接免疫熒光法發(fā)現(xiàn)免疫球蛋白M、補(bǔ)體C3或纖維蛋白原在血管沉積；含鐵血黃素的沉積；不對稱的神經(jīng)纖維的減少；軸突變性和腓骨短肌活檢中發(fā)現(xiàn)肌纖維壞死、再生和梗死[6]。以往的尸檢結(jié)果表明，壞死性血管廣泛出現(xiàn)在坐骨神經(jīng)和正中神經(jīng)、脛神經(jīng)外膜。雖然血管炎呈彌漫性分布在從近端到遠(yuǎn)端的神經(jīng)干，有髓神經(jīng)纖維的顯著減少只發(fā)生從中間到遠(yuǎn)端的神經(jīng)。中央束神經(jīng)纖維變性，這表明直接的缺血性損害在坐骨神經(jīng)、脛神經(jīng)和正中神經(jīng)干的近中端的限制性片段發(fā)生。血管炎也出現(xiàn)在其他各種內(nèi)臟器官，但其分布存在個體差異；其他器官的血管炎的嚴(yán)重程度與周圍神經(jīng)系統(tǒng)受累的嚴(yán)重程度不相關(guān)。神經(jīng)纖維的變性具有明顯的空間分布格局，以MPA為例，血管炎導(dǎo)致的缺血區(qū)直接損害其近中段的外周神經(jīng)干的神經(jīng)纖維[7]。

1.2 周圍神經(jīng)系統(tǒng)病變的臨床表現(xiàn) EGPA、MPA和GPA的周圍神經(jīng)系統(tǒng)病變的表現(xiàn)相似，起病可以以急性、亞急性或慢性隱匿的形式，其臨床表現(xiàn)通常在四肢的肢端，下肢損害較上肢多見，表現(xiàn)為肢體疼痛、燒灼感、麻木、肌無力伴感覺遲鈍，痛溫覺和深感覺缺失，感覺異常，活動時加重，此外還可出現(xiàn)肌萎縮和感覺性共濟(jì)失調(diào)[8-9]。在初始階段，感覺障礙的分布通常以一個多發(fā)性單神經(jīng)炎(mononeuritis multiplex)的形式，雖然少數(shù)患者表現(xiàn)為多神經(jīng)炎的形式。隨著疾病的進(jìn)展，多發(fā)性單神經(jīng)炎形式最終演變成一個非對稱或?qū)ΨQ性多發(fā)性神經(jīng)病的形式。肌肉萎縮最初并不突出，但隨后變得明顯。深部腱反射下降或缺失的分布與受累神經(jīng)的分布相符[7]。

Go等[10]報道EGPA第二常見的表現(xiàn)是周圍神經(jīng)病變，占65%～75%，其中多發(fā)性單神經(jīng)炎是最常見的(Ozaki等[11]報道占EGPA 病例的36.1%～71.8%)，受累神經(jīng)主要見于腓總神經(jīng)，橈神經(jīng)、尺神經(jīng)、正中神經(jīng)、脛神經(jīng)較少累及。Comarmond等[12]報道的結(jié)果與此類似，在最近的包含383例EGPA患者一項(xiàng)大型系統(tǒng)的回顧性研究中，周圍神經(jīng)病變作為最常見的臨床表現(xiàn)之一，占總?cè)藬?shù)的51.4%，其中多發(fā)性單神經(jīng)炎占46%。

MPA的周圍神經(jīng)病變中多發(fā)性單神經(jīng)病最多見，感覺或運(yùn)動混合型多見，下肢受累多見。北京協(xié)和醫(yī)院報道的83例MPA中有37例(44.6%)出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變，其中多發(fā)性單神經(jīng)病占56.8%，多神經(jīng)病占43.2%，而周圍神經(jīng)病變的表現(xiàn)中出現(xiàn)感覺異常或疼痛的占94.6%，出現(xiàn)肌無力或足下垂的占40.5%，同時累及上、下肢的占56.7%，僅下肢受累的占40.5%[13]。

周圍神經(jīng)病變在GPA中發(fā)生的頻率較在EGPA和MPA中出現(xiàn)的頻率低，且在疾病發(fā)展過程中出現(xiàn)較晚，通常以比較溫和的形式出現(xiàn)[14]。Sakellariou等[15]報道GPA的患者在周圍神經(jīng)病變的顱神經(jīng)病變中最常累及第Ⅲ、Ⅵ、Ⅶ 對顱神經(jīng)，GPA常引起多發(fā)性單神經(jīng)病和遠(yuǎn)端對稱性感覺運(yùn)動性多發(fā)性神經(jīng)病。臨床表現(xiàn)包括視覺減退、嗅覺障礙、面神經(jīng)麻痹、吞咽困難和感覺障礙[16]。

2 中樞神經(jīng)病變

2.1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的病理基礎(chǔ) AASV中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變可出現(xiàn)缺血性、出血性病變、腦病或癲癇，常由壞死性肉芽腫性病變和顱內(nèi)小血管炎所致，節(jié)段性壞死性小血管炎是其病理基礎(chǔ)，淋巴細(xì)胞在血管各層均有浸潤[8]。出血性病變是最有可能繼發(fā)于血管炎引起血管壁的削弱，可能發(fā)生在大腦半球、蛛網(wǎng)膜下腔、腦室或脈絡(luò)叢[17]。累及顱腦的血管炎的病理表現(xiàn)具有多變性。急性期和慢性期的不同時期的血管炎表現(xiàn)可以出現(xiàn)在同一個腦標(biāo)本中，前者表現(xiàn)為由纖維素樣壞死和大量中性粒細(xì)胞的炎性滲出所致的腦組織壞死，后者表現(xiàn)為肉芽腫的形成、多核巨細(xì)胞及淋巴細(xì)胞的浸潤所致的脫髓鞘病變[18]。GPA導(dǎo)致中樞神經(jīng)病變?nèi)笾饕獧C(jī)制為：耳、鼻、咽腔等顱外部位的肉芽腫性病變擴(kuò)展浸潤侵犯腦及腦神經(jīng)，原發(fā)形成于神經(jīng)系統(tǒng)的肉芽腫和中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎[19]。脊髓參與MPA的可能機(jī)制為：(1)脊髓血管的壞死性血管炎誘發(fā)出血或血栓形成；(2)脊髓被炎癥組織如腦膜局部受壓[20]。

2.2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的臨床表現(xiàn) AASV累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)是罕見的。它是由腦或脊髓炎引起，或肉芽腫從顱外的位置傳播或在中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織中形成的。與AASV相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病可分為3種類型：腦膜炎、腦垂體受累、血管炎。臨床上，中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變可出現(xiàn)一系列癥狀，包括麻痹、頭痛、顱神經(jīng)麻痹、癲癇發(fā)作、意識改變、感覺癥狀，認(rèn)知功能障礙、言語障礙和昏迷[17]。

GPA很少影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，但GPA的顱神經(jīng)受累明顯高于EGPA和MPA[21]。肥厚性硬腦膜炎(hypertrophic pachymeningitis， HPM)是一種罕見的與創(chuàng)傷、感染、腫瘤、自身免疫性疾病相關(guān)的疾病，其神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)包括慢性頭痛、顱神經(jīng)病變和癲癇發(fā)作，而GPA是最容易造成HPM的自身免疫性疾病[22]。PR3-ANCA水平被認(rèn)為與GPA的活動性相關(guān)，可以作為復(fù)發(fā)和治療效果的標(biāo)志物。超過80%的廣義GPA 患者PR3-ANCA是陽性的，50%～60%的狹義的GPA患者PR3-ANCA是陽性的，而GPA合并HPM的情況只有37%的PR3-ANCA陽性[23]。Sakellariou等[15]報道中樞神經(jīng)受累發(fā)生在2%～8%的GPA的患者，通常很少發(fā)生在起病時，顱神經(jīng)病變中最常累及第Ⅱ?qū)︼B神經(jīng)。

中樞神經(jīng)病變在EGPA中是罕見的，但概率在不同的研究之間有很大的不同[24-25]。Aly等[26]報道6%～10%的EGPA患者有腦損害，其中腦梗死是最常見的，缺血性視神經(jīng)病變、視神經(jīng)炎、視網(wǎng)膜動脈閉塞等是少見的，而抽搐、昏迷、精神病是極罕見的[27]。Suganuma等[28]報道顱神經(jīng)受累在3.1%～16% EGPA患者出現(xiàn)，其中視神經(jīng)病變是最常見的。

Decker等[20]報道神經(jīng)系統(tǒng)受累可能發(fā)生在55%～79%的MPA病例中。而中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累約發(fā)生在10%～30% 的MPA患者。這可能是由于血管炎或繼發(fā)于免疫抑制治療，或由于其他藥物的不良反應(yīng)，通常會導(dǎo)致腦內(nèi)出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、肥厚性硬腦膜炎或缺血性梗死，還可以引起腦病或脊髓病[29-30]。

3 診斷

因累及部位不同，AASV的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，早期可能無特異性。神經(jīng)活檢對AASV確診有重要意義，同時進(jìn)行肌肉活檢可以增加檢查的敏感度。以診斷 MPA 周圍神經(jīng)病為例，腓腸神經(jīng)活檢是最直接且可靠的手段，在電生理檢查正常的情況下，血管炎的表現(xiàn)仍有可能通過活檢被發(fā)現(xiàn)，因此可降低漏診率[31]。但研究表明只有14%～24%的患者可以通過活檢確診，所以應(yīng)綜合研究AASV的臨床特征、免疫學(xué)檢查、電生理檢查[9]。對中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的AASV患者，頭顱CT或MRI、腦電圖、腦脊液檢查等也可作為輔助診斷的檢查方法，在診斷困難的情況下可考慮腦組織活檢。

4 治療

治療AASV可以分成2個階段：誘導(dǎo)緩解(3～6個月，用于快速控制病情)；維持緩解(至少18～24個月)，同時需要長期的隨訪[32]。誘導(dǎo)緩解的一線用藥是糖皮質(zhì)激素，合并嚴(yán)重的系統(tǒng)性損害者，包括神經(jīng)系統(tǒng)損害者應(yīng)加用免疫抑制劑，如環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等[33]。在急性活動期時應(yīng)給予腎上腺糖皮質(zhì)激素或甲潑尼龍沖擊治療，也可根據(jù)病情考慮靜脈注射人免疫球蛋白或血漿置換等治療。生物制劑，如抗 CD20 單克隆抗體(如美羅華)和抗腫瘤壞死因子等可作為難治性病例的選擇[34]。當(dāng)AASV 復(fù)發(fā)時，對于已停用免疫抑制劑或病情嚴(yán)重的患者，可考慮重新誘導(dǎo)緩解治療；而對于處于維持治療期的患者，應(yīng)考慮更換免疫抑制劑。

5 預(yù)后

經(jīng)積極治療, 大部分合并神經(jīng)系統(tǒng)損害的AASV患者神經(jīng)系統(tǒng)體征可得到明顯改善，但仍有部分患者可能因?yàn)榉闻K、腎臟、肝臟及心臟等重要臟器受累而導(dǎo)致預(yù)后差[35]。EGPA與MPA相關(guān)神經(jīng)病變在整個病程中有共同性特征——代表神經(jīng)性損傷的指標(biāo)，如肌肉力量、功能性障礙，以及神經(jīng)傳導(dǎo)變量等，但MPA比EGPA表現(xiàn)出明顯的發(fā)病年齡更高、更廣泛的全身器官受累情況，導(dǎo)致較差的生存率[7]。雖然EGPA的總體預(yù)后一般良好，但如果有彌漫性器官受累，如心血管系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，提示預(yù)后不良。僅由AASV引起的周圍神經(jīng)病變不顯著影響患者的生存率。但因?yàn)樗闹珶o力或疼痛，周圍神經(jīng)病變可以顯著擾亂患者的日常功能和生存質(zhì)量，甚至在AASV得到緩解后，患者可能仍有神經(jīng)病變殘留的慢性功能障礙[36]。