應(yīng)盈 徐象威 葉汝勇

外傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血（traumatic subarachnoid hemorrhage,tSAH）是腦外傷后最重要的病理生理改變之一。腦血管痙攣（cerebral vasospasm,CVS）是tSAH最重要的并發(fā)癥，發(fā)生率高達(dá)30%～90%，常引起嚴(yán)重的局部腦組織缺血或遲發(fā)性缺血性腦損害，是患者致死、致殘的重要危險(xiǎn)因素[1]。CVS的發(fā)生可能與血管的機(jī)械性刺激、鈣離子內(nèi)流、血管活性物質(zhì)的產(chǎn)生等有關(guān)[2]。尼莫地平是目前具有臨床指南及循證醫(yī)學(xué)支持治療CVS的有效藥物，但其沒有明顯的腦保護(hù)作用，且可能會(huì)引起再出血、低血壓等不良反應(yīng)，會(huì)影響tSAH患者的預(yù)后[3]。研究發(fā)現(xiàn)，參麥注射液具有減輕細(xì)胞缺血損傷、增加細(xì)胞耐缺氧及抗血小板凝聚作用，可減輕腦損傷[4]，有望成為防治CVS的有效藥物?；诖?，本研究以單用尼莫地平為對(duì)照，觀察參麥注射液聯(lián)用尼莫地平對(duì)tSAH伴CVS患者的臨床療效，及其對(duì)患者相關(guān)血管內(nèi)皮因子、認(rèn)知功能、不良反應(yīng)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2015年6月至2017年6月本院收治的顱腦外傷所致的tSAH伴CVS患者50例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡 18～80歲；（2）顱腦外傷，且頭顱 CT 檢查提示tSAH，傷后6h內(nèi)入院患者；（3）入院時(shí)Hunt-Hess分級(jí)Ⅰ～Ⅳ級(jí)，格拉斯哥昏迷評(píng)分（GCS）≥5分；（4）48h 后經(jīng)顱多普勒超聲（TCD）檢查顯示大腦中動(dòng)脈血流速度峰值＞200cm/s和(或)平均血流速度（MFV）＞120cm/s，診斷為 CVS[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）槍傷及開放性顱腦損傷；（2）合并嚴(yán)重彌漫性軸索損傷、嚴(yán)重肝腎功能不全者；（3）入院后 48h內(nèi)死亡；（4）其他原因所致蛛網(wǎng)膜下腔出血。其中25例患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上單用尼莫地平治療，為對(duì)照組；另25例患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上采取參麥注射液聯(lián)合尼莫地平治療，為研究組。兩組患者性別、年齡、BIM、Hunt-Hess分級(jí)等一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法 對(duì)照組患者入院后給予脫水降顱內(nèi)壓、止血、促醒、營養(yǎng)神經(jīng)、預(yù)防應(yīng)激性潰瘍、預(yù)防感染、鎮(zhèn)靜等常規(guī)治療，并加用尼莫地平注射液（北京拜耳保健有限公司，規(guī)格 50ml：10mg，批號(hào)：BXG2GD1、BXG3L11）持續(xù)靜脈泵入，依據(jù)藥品說明書（劑量依據(jù)體重而定，體重≤70kg者，初始劑量為0.5ml/h，如無顱內(nèi)壓急劇升高、低血壓等不良反應(yīng)，2h后改為1ml/h；體重＞70kg者，初始劑量為1ml/h，如耐受良好，2h后改為2ml/h，每天靜脈給藥劑量24～48mg）持續(xù)給藥5～14d，后改用尼莫地平片（寧波大紅鷹藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格20mg，批號(hào)：130843、120844）60mg/次，口服 1 次/4h，至少用藥14d。研究組患者在對(duì)照組的治療基礎(chǔ)上加用參麥注射液（正大青春寶藥業(yè)有限公司，規(guī)格50ml，批號(hào)：1406287、1406098）50ml靜脈滴注，1 次/d，至少用藥 14d。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察并比較兩組患者給藥后1、3、5、7、14d的大腦中動(dòng)脈MFV、GCS評(píng)分、血清一氧化氮（NO）與內(nèi)皮素-1（ET-1）水平，同時(shí)比較兩組患者治療前、治療14d后蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）評(píng)分，以及療效與不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3.1 大腦中動(dòng)脈MFV監(jiān)測 患者取平臥位進(jìn)行TCD檢查，用2MHz探頭置于雙側(cè)顳窗，探測雙側(cè)大腦中動(dòng)脈，取樣深度為50～60mm。MFV指平均了所有在整個(gè)心動(dòng)周期內(nèi)出現(xiàn)的速度信號(hào)的結(jié)果，并由計(jì)算機(jī)自動(dòng)測量計(jì)算得出。也可由（Vs）與（Vm）得出，MFV=（收縮期血流速度+2×舒張期血流速度）/3。

1.3.2 GCS評(píng)分[6]包括睜眼反應(yīng)、語言反應(yīng)和肢體運(yùn)動(dòng)3方面，每方面1～5分，總分即為GCS評(píng)分。最高分為15分，表示意識(shí)清楚；12～14分為輕度意識(shí)障礙；9～11分為中度意識(shí)障礙；8分以下為昏迷；分?jǐn)?shù)越低則意識(shí)障礙越重。

1.3.3 血清NO、ET-1水平檢測 患者空腹抽靜脈血3ml，以3 000r/min離心10min，分離血清和血漿，取血清采用放射免疫法、高效液相色譜法檢測ET-1、NO水平。

1.3.4 MoCA評(píng)估[7]使用MoCA進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)估，包括注意與集中、執(zhí)行功能、記憶、語言、視結(jié)構(gòu)技能、抽象思維、計(jì)算和定向力等8個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域的11個(gè)檢查項(xiàng)目?？偡?0分，分?jǐn)?shù)越高，認(rèn)知功能越好。

1.3.5 療效評(píng)價(jià) 參照《CVS防治神經(jīng)外科專家共識(shí)》進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。顯效：治療后，患者癥狀與體征消失，MCA血流速度下降超過20%，患者恢復(fù)較好，未留后遺癥。有效：治療后，患者癥狀基本消失，MCA血流速度下降超過10%，患者恢復(fù)良好，肌力明顯提高，生活能夠自理。無效：治療后，患者癥狀體征均無改善，MCA血流速度下降在10%以下。總有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.3.6 不良反應(yīng)發(fā)生情況 觀察兩組患者治療開始4周內(nèi)不良反應(yīng)發(fā)生情況，如肝功能異常、再出血、低血壓、惡心、嘔吐等癥狀。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件；計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者給藥后1、3、5、7、14d的大腦中動(dòng)脈MFV比較 見表2。

表2 兩組患者給藥后1、3、5、7、14d的大腦中動(dòng)脈MFV比較（cm/s）

由表2可見，兩組患者在給藥后1～5d的大腦中動(dòng)脈MFV均持續(xù)升高，在治療后5d左右最高，在治療后7d開始下降。兩組患者給藥后1、3d的大腦中動(dòng)脈MFV比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），研究組患者給藥后5、7、14d的大腦中動(dòng)脈MFV均明顯低于對(duì)照組（均P＜0.05）。

2.2 兩組患者給藥后 1、3、5、7、14d 的 GCS評(píng)分比較見表3。

表3 兩組患者給藥后1、3、5、7、14d的GCS評(píng)分比較（分）

由表3可見，兩組患者給藥后1d的GCS評(píng)分均接近于昏迷，經(jīng)過治療，GCS評(píng)分持續(xù)升高，患者意識(shí)逐漸清晰。兩組患者給藥后1、3、5d的GCS評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），研究組患者給藥后7、14d的GCS評(píng)分均明顯高于對(duì)照組（均P＜0.05）。

2.3 兩組患者給藥后 1、3、5、7、14d 的血清 NO、ET-1水平比較 見表4。

表4 兩組患者給藥后1、3、5、7、14d的血清NO、ET-1水平比較

由表4可見，兩組患者給藥后1、3、5d的血清NO水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），研究組患者給藥后7、14d的血清NO水平明顯高于對(duì)照組（均P＜0.05）。兩組患者給藥后 1、3、5、7、14d 的 ET-1 水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.4 兩組患者治療前、治療后MoCA評(píng)分比較 見表5。

表5 兩組患者治療前、治療后MoCA評(píng)分比較（分）

由表5可見，兩組患者治療前、治療后MoCA評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。治療后兩組患者M(jìn)oCA評(píng)分均高于治療前（均P＜0.05）。

2.5 兩組患者療效比較 見表6。

表6 兩組患者療效比較[例（%）]

由表6可見，經(jīng)過14d治療后，研究組患者治療總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05）。

2.6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 見表7。

表7 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

由表7可見，兩組患者治療期間肝功能異常、再出血、低血壓及惡心、嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

3 討論

tSAH后CVS分為早發(fā)性CVS和遲發(fā)性CVS，后者在臨床上更為常見。根據(jù)其發(fā)病機(jī)制和病理進(jìn)程，針對(duì)CVS的防治主要包括：阻斷血管痙攣致病因素，逆轉(zhuǎn)已經(jīng)發(fā)生的CVS，以及防治動(dòng)脈狹窄引起的腦缺血3個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)。目前國內(nèi)外抗CVS藥物以尼莫地平為主，其它藥物如法舒地爾、他汀類藥物、內(nèi)皮素受體拮抗劑抑制劑、促進(jìn)NO合成的藥物均尚未廣泛推廣應(yīng)用，且臨床應(yīng)用方向也各有側(cè)重。

為進(jìn)一步提高tSAH伴CVS的療效，有學(xué)者認(rèn)為誘導(dǎo)性高血壓可安全、有效地提高患者的腦血流量和腦組織血氧飽和度，且使用增加心排量的藥物來誘導(dǎo)提高血壓可能會(huì)帶來更好的效果[8]。參麥注射液源于《千金要方》之生脈散，主要成份為紅參、麥冬，可加速ATP的合成，降低毛細(xì)血管通透性，減少鈣離子的釋放，增強(qiáng)心收縮力，增加心輸出量及冠狀動(dòng)脈血流量，穩(wěn)定和升高血壓，使缺血組織的血液供應(yīng)得到保證[9]。現(xiàn)代藥理研究表明，參麥注射液通過抗凋亡作用減輕神經(jīng)細(xì)胞缺血損傷，增加細(xì)胞耐缺氧能力，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)，有效地防治大腦缺血后再灌注損傷；且通過抗血小板凝聚作用，改善微循環(huán)，從而達(dá)到減輕腦損傷的作用。

tSAH后的CVS一般出現(xiàn)在第3～4天，約在第7～10天出現(xiàn)痙攣高峰期，第12～14天CVS逐漸緩解，這一現(xiàn)象主要是毗鄰最初的血管出血，也可以是所有的大腦區(qū)域多病灶的出血而引起的血管刺激性痙攣[10]。持續(xù)的大腦中動(dòng)脈MFV監(jiān)測有效幫助識(shí)別CVS發(fā)作及進(jìn)展情況。本研究結(jié)果顯示，兩組患者在用藥后1～5d內(nèi)大腦中動(dòng)脈MFV持續(xù)升高，在用藥后7d出現(xiàn)下降，提示兩組方法均可有效地防治CVS的發(fā)生，該結(jié)果與之前研究報(bào)道相符[11-12]。研究組患者大腦中動(dòng)脈MFV在痙攣高發(fā)期（5～7d）明顯低于對(duì)照組，這說明參麥注射液可以通過保障腦組織有效的血流量，在血流動(dòng)力學(xué)上更快地改善腦血管痙攣程度，減輕腦損傷。且研究組患者治療總有效率也明顯高于對(duì)照組，這與施立海等[13]與趙群等[14]的研究結(jié)果相似。

同時(shí)，本研究對(duì)兩組患者均進(jìn)行持續(xù)性GCS評(píng)分，入院時(shí)兩組患者評(píng)分均接近8分，有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于重度的顱腦外傷且GCS評(píng)分≤8分的患者，其病死率高達(dá)35%～45%[15]。而給予治療后患者意識(shí)恢復(fù)，在14d時(shí)患者意識(shí)基本處于清醒水平，且研究組患者GCS評(píng)分均明顯的高于對(duì)照組，這說明參麥注射液具有促進(jìn)腦神經(jīng)細(xì)胞功能恢復(fù)的作用，可為患者創(chuàng)造更好的預(yù)后條件。

血管活性物質(zhì)ET-1通過與內(nèi)皮素受體結(jié)合發(fā)揮縮血管作用，另一種血管活性物質(zhì)NO則在體內(nèi)發(fā)揮擴(kuò)張血管的作用，兩者共同調(diào)節(jié)體內(nèi)血管的收縮與舒張[16]。顱腦外傷后的患者，其NO水平降低，而ET-1水平升高，ET-1/NO穩(wěn)態(tài)失衡從而引起血管收縮與舒張異常，導(dǎo)致CVS發(fā)生。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者給藥后前3d血清NO水平下降，ET-1水平升高，ET-1/NO系統(tǒng)趨向于血管收縮，而在痙攣高發(fā)期5～7d時(shí)，患者經(jīng)過相應(yīng)治療，NO水平上升，ET-1水平下降，ET-1/NO系統(tǒng)逐漸趨向于穩(wěn)態(tài)，致使血管痙攣不易發(fā)生。同時(shí)，本研究發(fā)現(xiàn)加入?yún)Ⅺ溩⑸湟褐委熀驟T-1/NO系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)恢復(fù)效果更好，這與屠傳建等[17]研究結(jié)果相符。分析原因可能是參麥注射液的有效成分是人參皂甙、麥冬皂甙、麥冬黃酮等活性成分，具有促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放血管舒張因子NO、擴(kuò)張血管及增加血流、保護(hù)氧自由基等作用[18]，而NO的釋放、氧自由基的保護(hù)具有抑制ET-1生成的作用。

tSAH伴CVS也可引起血管性的認(rèn)知功能障礙，有報(bào)道稱tSAH患者多存在7%～60%的認(rèn)知功能損傷，而短時(shí)間內(nèi)恢復(fù)將不會(huì)引起認(rèn)知功能障礙[19]。因此，早期診斷認(rèn)知功能狀態(tài)，且及早藥物治療可防止輕度認(rèn)知功能損害進(jìn)展到血管性癡呆，減少患者痛苦，提高生活質(zhì)量。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療前MoCA評(píng)分處于較低水平，經(jīng)過治療后MoCA評(píng)分得到改善。這提示尼莫地平作為鈣離子通道阻滯劑代表藥物可抑制鈣離子超載，擴(kuò)張腦血管，增加腦血流量，預(yù)防血管痙攣，且在腦血管周圍更容易發(fā)揮作用，為腦功能的恢復(fù)提供條件。而聯(lián)用參麥注射液后MoCA評(píng)分恢復(fù)更好，分析可能原因：參麥注射液具有抗凋亡作用，可減輕神經(jīng)細(xì)胞缺血損傷，增加細(xì)胞耐缺氧能力，挽救繼發(fā)性缺血損傷的神經(jīng)細(xì)胞來促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)，且通過抗血小板凝聚作用，改變血液流變學(xué)特征，清除氧自由基，促使腦氧供需處于平衡的狀態(tài)，進(jìn)而改善或消除認(rèn)知功能障礙的癥狀，保護(hù)腦功能，延長細(xì)胞壽命。

尼莫地平在各大指南中均是防治tSAH伴CVS的一線藥物，但其存在較多的不良反應(yīng)，主要為低血壓，其發(fā)生率大概為13%。本研究對(duì)照組發(fā)生率為20.0%，而聯(lián)用參麥注射液后，發(fā)生率則為4.0%。這說明參麥注射液具有誘發(fā)機(jī)體釋放腎上腺皮質(zhì)激素，升高血壓作用，這可以對(duì)抗因使用尼莫地平引起的低血壓作用，從而降低臨床中由于尼莫地平可能造成動(dòng)脈血壓降低而導(dǎo)致的腦血管灌注下降引發(fā)的危害，保證循環(huán)系統(tǒng)動(dòng)脈壓力的穩(wěn)定平衡。

綜上所述，參麥注射液在防治tSAH伴CVS上的合理使用是國家傳統(tǒng)醫(yī)藥在臨床診療過程中的又一有效方法。但本研究樣本量較少，研究觀察時(shí)間短，且未對(duì)患者預(yù)后進(jìn)行回訪，還需在今后的研究中繼續(xù)探討兩藥聯(lián)合治療方案的遠(yuǎn)期療效，為參麥注射液聯(lián)用尼莫地平對(duì)tSAH伴CVS的臨床治療提供新的實(shí)踐依據(jù)。