彭佩純 歐和生 羅雪蘭 楊 鵬 魏江存 覃裕旺 文 彬

(1 廣西國際壯醫(yī)醫(yī)院科技部，南寧市 530201，電子郵箱：806680905@qq.com；2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院感染科，南寧市 530011)

【提要】 肝癌是發(fā)病率較高的惡性腫瘤之一，其發(fā)病、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)的機(jī)制一直是研究的熱點(diǎn)。隨著細(xì)胞生物學(xué)及分子生物學(xué)的不斷發(fā)展，肝星狀細(xì)胞引起了學(xué)者們的關(guān)注，而對(duì)肝癌的認(rèn)識(shí)也逐漸從肝癌細(xì)胞本身轉(zhuǎn)移到腫瘤微環(huán)境的層面上?；罨母涡菭罴?xì)胞作為腫瘤微環(huán)境中重要的間質(zhì)細(xì)胞，在肝癌的生長過程中具有至關(guān)重要的作用。本文就活化的肝星狀細(xì)胞對(duì)肝癌腫瘤微環(huán)境的影響進(jìn)行綜述。

肝細(xì)胞癌(簡稱肝癌)是世界上最常見的惡性腫瘤之一，其患病率逐年上升，死亡率居惡性腫瘤第二位[1]。在我國，每年新增肝癌人數(shù)占全球肝癌人數(shù)的55%，其死亡率僅次于肺癌[2]，嚴(yán)重威脅國民的健康。近年來，隨著診療技術(shù)的不斷提高，肝癌死亡率雖有下降趨勢，但預(yù)后卻仍無明顯改善[3]。目前以手術(shù)為主的綜合治療仍是肝癌的主要治療方法，但是術(shù)后5年復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率高[4]。因此，探索其復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的機(jī)制是改善肝癌患者預(yù)后的途徑。“種子與土壤”學(xué)說是由英國學(xué)者Paget提出的[5]，該學(xué)說的觀點(diǎn)是：腫瘤的發(fā)生發(fā)展不僅僅與腫瘤細(xì)胞特性有關(guān)，而且與腫瘤生長的環(huán)境密切相關(guān)，腫瘤生長的微環(huán)境作為土壤，為腫瘤細(xì)胞種子提供了生長、轉(zhuǎn)移的條件?；谠搶W(xué)說，近年來肝癌腫瘤微環(huán)境在肝癌的發(fā)生、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移過程中的作用受到了高度重視。本文就活化的肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cell，HSC)對(duì)肝癌腫瘤微環(huán)境的影響進(jìn)行綜述。

1 肝癌腫瘤微環(huán)境

在生理情況下，肝臟由肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞以及非實(shí)質(zhì)細(xì)胞組成,其中肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞占肝臟總細(xì)胞的絕大多數(shù)，發(fā)揮著解毒、代謝、分泌膽汁等作用。肝臟非實(shí)質(zhì)細(xì)胞包括間質(zhì)細(xì)胞、免疫細(xì)胞、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞以及卵圓細(xì)胞等，正常情況下，這些細(xì)胞各司其職，共同維持著肝臟的正常功能。在肝癌形成的過程中，肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞和非實(shí)質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)、功能發(fā)生改變，促使肝癌微環(huán)境的形成，具體的微環(huán)境包括肝癌細(xì)胞及其周圍的炎癥細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、免疫細(xì)胞以及它們表達(dá)的相關(guān)細(xì)胞因子，腫瘤血管和細(xì)胞外基質(zhì)等，為肝臟腫瘤的形成、發(fā)展、轉(zhuǎn)移提供了有利的條件，同時(shí)也影響著肝癌患者的預(yù)后。

1.1 病毒性肝炎和慢性炎癥因子 慢性病毒性肝炎是肝癌最常見的致病因素之一，據(jù)調(diào)查，2010年全球有一半的肝癌相關(guān)死亡是乙型肝炎病毒感染所致[6]。研究表明90%的肝癌患者伴有慢性感染相關(guān)的非可控炎癥[7]。丙型肝炎病毒感染者肝細(xì)胞的生長周期明顯縮短，同時(shí)遺傳的不穩(wěn)定性和基因突變的頻率增加，也可導(dǎo)致肝癌發(fā)生[8]。在慢性炎癥引發(fā)肝癌的過程中有多個(gè)炎癥因子、多種信號(hào)通路參與，包括腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)、白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-6、IL-1、轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor β，TGF-β)、核轉(zhuǎn)錄因子κB通路、酪氨酸激酶-信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子和絲裂原活化蛋白激酶/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶信號(hào)通路等。TNF-α和IL-6已被證實(shí)參與肝癌侵襲過程[9]，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明由Kupffer細(xì)胞產(chǎn)生的促炎因子IL-6刺激肝臟代償性再生是肝臟癌變的重要原因[10]。過表達(dá)的IL-22可通過激活信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3促進(jìn)肝癌腫瘤生長和轉(zhuǎn)移[11]。此外，慢性肝炎可釋放氧自由基，引起肝組織中抑癌基因P53相關(guān)蛋白和DNA變異，促使肝癌的生長。

1.2 腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞 腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(carcinoma-associated fibroblast，CAF)作為肝癌微環(huán)境中主要的間質(zhì)成分參與了肝癌的生長過程，與正常的成纖維細(xì)胞相比，CAF的形態(tài)和功能均發(fā)生了變化。正常成纖維細(xì)胞能夠抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展，而被激活的CAF則成為了細(xì)胞外基質(zhì)中多種組織成分、細(xì)胞因子及生長因子的主要來源，并且CAF可通過分泌多種細(xì)胞因子促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、血管形成并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，在腫瘤的生長過程中具有舉足輕重的作用。研究表明CAF的表面蛋白標(biāo)志物為α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α smooth muscle actin,α-SMA)，而該標(biāo)志物與肝癌的侵襲和轉(zhuǎn)移有密切的關(guān)系，同時(shí)，CAF可通過分泌肝細(xì)胞生長因子進(jìn)而促進(jìn)肝癌細(xì)胞增殖和分化[12]。另有研究發(fā)現(xiàn)CAF可釋放多種促血管生長因子，如血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶-1等促使肝癌新生血管生成[13]，其中VEGF在促進(jìn)血管生成的過程中扮演著重要的角色。Orimo等[14]發(fā)現(xiàn)CAF能夠通過分泌間質(zhì)細(xì)胞源性因子-1，增強(qiáng)血管內(nèi)皮細(xì)胞聚集，從而促進(jìn)微血管生成。此外，亦有研究證明CAF促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移和侵襲的作用可能是通過誘導(dǎo)腫瘤上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化來實(shí)現(xiàn)的[15]。

1.3 免疫細(xì)胞 雖然機(jī)體的免疫系統(tǒng)具有監(jiān)視和清除癌細(xì)胞功能，但是肝癌發(fā)生時(shí)，肝癌細(xì)胞仍可通過各種機(jī)制進(jìn)行免疫逃逸，因此機(jī)體的免疫狀態(tài)與肝癌的生長緊密相連。研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞免疫狀態(tài)與肝癌的發(fā)展、轉(zhuǎn)移有著密切的關(guān)系，在肝癌微環(huán)境中，細(xì)胞免疫處于抑制狀態(tài)，T細(xì)胞生成減少、功能減弱，而免疫負(fù)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞生成增加[16-17]。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞是誘導(dǎo)免疫逃逸的重要細(xì)胞，浸潤肝癌組織的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量越多，腫瘤的侵襲性越強(qiáng)，患者預(yù)后越差[18]。自然殺傷細(xì)胞是抗腫瘤免疫系統(tǒng)中的重要成分，但在腫瘤微環(huán)境中其在發(fā)揮抗腫瘤作用的同時(shí)也可導(dǎo)致表面活性受體表達(dá)下降，抑制性受體表達(dá)增強(qiáng)，從而導(dǎo)致其抗腫瘤效應(yīng)減弱[19]。此外，不成熟或功能不完善的樹突狀細(xì)胞雖有較強(qiáng)的抗原捕獲能力，但抗原遞呈能力弱，不能有效激活T淋巴細(xì)胞，因此抗腫瘤免疫作用減弱，使得腫瘤細(xì)胞逃脫機(jī)體的免疫監(jiān)視從而促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移[20]。

1.4 促血管生成因子 肝臟是一個(gè)血流豐富的臟器，肝癌是富含血管的惡性腫瘤，豐富的血液供應(yīng)為腫瘤生長提供了充足的營養(yǎng)，為腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移提供了有利條件[21]，因此微血管形成是腫瘤發(fā)展失控的“罪魁禍?zhǔn)住敝弧Ｐ律苁悄[瘤轉(zhuǎn)移和浸潤的病理基礎(chǔ)，在腫瘤微環(huán)境中，血管生成相關(guān)因子發(fā)揮著重要的功能，包括VEGF、血管生成因子和胰島素樣生成因子等。其中，VEGF是最關(guān)鍵的調(diào)節(jié)因子，在腫瘤血管生成過程中發(fā)揮了不可或缺的作用，其通過與相關(guān)受體結(jié)合促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，促使腫瘤血管生成。此外，血小板衍生因子在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中也功不可沒，其主要參與腫瘤細(xì)胞的遷徙，并在腫瘤新生血管成熟、穩(wěn)定的過程中發(fā)揮作用。近年來，關(guān)于肝癌腫瘤血管生成靶向治療已成為熱門的研究課題，索拉菲尼抗血管生成作用的研究證實(shí)了阻斷腫瘤微血管生成可切斷腫瘤的供養(yǎng)途徑進(jìn)而抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移[22-23]。

1.5 細(xì)胞外基質(zhì) 細(xì)胞外基質(zhì)是肝癌腫瘤微環(huán)境中的一名重要家庭成員，具有維持組織結(jié)構(gòu)，儲(chǔ)存生長因子等功能。當(dāng)肝臟受到有害物質(zhì)刺激時(shí)，細(xì)胞外基質(zhì)合成增多，降解減少，進(jìn)而導(dǎo)致肝臟發(fā)生纖維化，最終促使肝癌發(fā)生發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，在多種惡性腫瘤組織來源的上皮中細(xì)胞外基質(zhì)的表達(dá)較良性腫瘤組織明顯增高，且與腫瘤血管生成、侵襲轉(zhuǎn)移、術(shù)后復(fù)發(fā)以及臨床預(yù)后有著密不可分的關(guān)系[24-25]。此外，上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化是肝癌發(fā)生、發(fā)展過程中的一個(gè)重要環(huán)節(jié)，而研究已證實(shí)細(xì)胞外基質(zhì)參與了上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程[26]。

2 HSC與肝癌

HSC又稱為儲(chǔ)脂細(xì)胞，主要位于肝竇周圍的間隙內(nèi)，占肝間質(zhì)細(xì)胞的5%～23%。正常情況下HSC處于靜止?fàn)顟B(tài)，主要參與維生素A的代謝和肝臟膠原的合成。靜止?fàn)顟B(tài)的HSC并不表達(dá)α-SMA且增殖活性低、合成膠原能力弱。當(dāng)HSC受到各種理化因素及病毒感染等因素刺激時(shí)可被激活?；罨腍SC內(nèi)脂滴和維生素A減少，α-SMA表達(dá)增加，HSC轉(zhuǎn)化成為具有收縮性和高度增殖性的肌成纖維樣細(xì)胞，并產(chǎn)生大量的細(xì)胞外基質(zhì)，導(dǎo)致肝臟纖維化，進(jìn)而進(jìn)展為肝硬化，最終促使肝癌發(fā)生。在周圍環(huán)境的刺激下，HSC的生物學(xué)特性發(fā)生了巨大的變化，除了促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的形成為腫瘤提供生存條件外，HSC還可以通過影響腫瘤微血管的生成促進(jìn)腫瘤的發(fā)展和侵襲[27-28]。除此之外，最新的研究表明活化的HSC可能通過上調(diào)人纖維介素蛋白2的表達(dá)來抑制T細(xì)胞活性，破壞肝臟的免疫平衡，促進(jìn)腫瘤發(fā)展[29]。然而，肝癌細(xì)胞對(duì)HSC的增殖也有促進(jìn)作用，體外共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)肝癌細(xì)胞可誘導(dǎo)離體HSC活化[30]，亦有研究證明肝癌細(xì)胞可明顯增強(qiáng)HSC的增殖和遷移能力[31]。這提示HSC能夠促進(jìn)肝癌的發(fā)生、發(fā)展，而肝癌發(fā)生發(fā)展過程中又可促進(jìn)HSC增殖，兩者相互調(diào)控，為肝癌的發(fā)展和侵襲提供了有利的條件。

3 HSC與肝癌微環(huán)境

在肝癌的發(fā)生發(fā)展過程中，除了肝癌細(xì)胞的變化外，其所處的內(nèi)環(huán)境也發(fā)生了變化，而肝癌微環(huán)境是一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)，由許多基質(zhì)細(xì)胞組成，這些細(xì)胞可分泌多種細(xì)胞因子，打破癌基因與抑癌基因的動(dòng)態(tài)平衡，促進(jìn)肝癌發(fā)生發(fā)展。其中活化的HSC是肝癌間質(zhì)的重要成分，其可產(chǎn)生大量的細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞因子，通過影響細(xì)胞外基質(zhì)的合成和降解、微血管形成以及肝臟免疫微環(huán)境等方面在肝癌發(fā)生的過程中扮演著重要的角色。

3.1 HSC與細(xì)胞外基質(zhì) HSC是正常肝臟的主要細(xì)胞之一，主要參與維生素A的代謝和肝臟膠原的形成。當(dāng)肝臟受到各種因素刺激時(shí)，靜止?fàn)顟B(tài)的HSC被激活，并產(chǎn)生大量的細(xì)胞外基質(zhì)，細(xì)胞外基質(zhì)不斷增多堆積導(dǎo)致肝竇內(nèi)皮細(xì)胞向血管型內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化，進(jìn)而引起細(xì)胞外基質(zhì)的多種成分如膠原蛋白、層粘連蛋白等的表達(dá)發(fā)生變化，改變了細(xì)胞外基質(zhì)的生物學(xué)活性，進(jìn)一步激活HSC，形成HSC-細(xì)胞外基質(zhì)-HSC的反饋環(huán)，破壞肝臟微循環(huán)的穩(wěn)定性。HSC不僅是合成細(xì)胞外基質(zhì)的主要細(xì)胞，而且其激活后在細(xì)胞外基質(zhì)的降解過程中也發(fā)揮著重要的作用，隨著HSC被激活，細(xì)胞外基質(zhì)由于合成和降解異常而不斷堆積，最終促使肝癌形成?；|(zhì)金屬蛋白酶在降解細(xì)胞外基質(zhì)過程中扮演著重要的角色，而基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑則對(duì)基質(zhì)金屬蛋白酶有抑制作用，當(dāng)HSC被激活時(shí)，基質(zhì)金屬蛋白酶及基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的動(dòng)態(tài)平衡被打破，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)降解減少而沉積，沉積的細(xì)胞外基質(zhì)又可促進(jìn)HSC激活，促進(jìn)肝癌發(fā)生發(fā)展。因此，細(xì)胞外基質(zhì)是腫瘤微環(huán)境中的一個(gè)重要組成部分，其與HSC相互作用，為腫瘤的發(fā)生、發(fā)展提供了有利的內(nèi)環(huán)境。研究發(fā)現(xiàn)，活化的HSC促使膠原大量分泌，成為肝癌包膜中膠原的主要來源，同時(shí)活化的HSC亦能促使無包膜肝癌周圍膠原產(chǎn)物反應(yīng)性增多，為肝癌的發(fā)展提供有利的環(huán)境[32]。

3.2 HSC與腫瘤微血管 新生血管是肝癌增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移的重要營養(yǎng)運(yùn)輸線，腫瘤微環(huán)境為新生血管的生成提供了有利條件，活化的HSC在肝癌新生血管中起重要作用。Sancho-Bru等[31]在一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)中將活化的HSC與肝癌細(xì)胞共同培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)活化的HSC可以誘導(dǎo)血管生成相關(guān)基因表達(dá)上調(diào)，包括基質(zhì)金屬蛋白酶2和血管內(nèi)皮生長因子A，提示其可能在肝癌微血管的生成中發(fā)揮一定的作用。Zhao等[33]發(fā)現(xiàn)，將肝癌細(xì)胞和活化的HSC共同移植到小鼠體內(nèi)后，活化的HSC能夠增強(qiáng)癌巢內(nèi)的血管生成，并促進(jìn)肝癌的生長、轉(zhuǎn)移。國內(nèi)也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)肝癌間質(zhì)內(nèi)活化的HSC密度越高，癌巢內(nèi)微血管生成密度越密集，而這一結(jié)果可能與活化的HSC分泌相關(guān)促血管生成因子有關(guān)[30]。VEGF在腫瘤微血管形成過程中扮演著重要角色，過度表達(dá)的VEGF與腫瘤的分級(jí)和血管侵襲力密切相關(guān)，已有研究證實(shí)活化的HSC能夠刺激VEGF分泌[34]。IL-8和血管生成素1已被證實(shí)是促進(jìn)腫瘤血管形成的“功臣”，其中IL-8通過與腫瘤細(xì)胞表面受體趨化因子受體1、趨化因子受體2結(jié)合后激活核轉(zhuǎn)錄因子κB等多條信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤血管形成，血管生成素1則可通過激活內(nèi)皮細(xì)胞酪氨酸激酶重組蛋白作用于內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血管重塑、成熟并維持血管穩(wěn)定性[35-36]，而活化的HSC能夠分泌大量的IL-8和血管生成素1也已得到證實(shí)[37-38]。由此可證明活化的HSC是肝癌微血管形成的重要因素，在促進(jìn)肝癌侵襲、轉(zhuǎn)移過程中功不可沒。

3.3 HSC與免疫 活化的HSC具有免疫學(xué)特性，其可分泌具有不同免疫調(diào)節(jié)功能的細(xì)胞因子，直接參與肝臟局部的免疫調(diào)控，并且可通過免疫抑制作用影響肝癌的進(jìn)程。研究發(fā)現(xiàn)，活化的HSC是促進(jìn)免疫抑制的重要因素，其可以通過誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞凋亡而導(dǎo)致免疫抑制狀態(tài)[39-40]。王志明[41]發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境隨著肝癌的發(fā)展而發(fā)生變化，除了活化的HSC逐漸增多外，還出現(xiàn)巨噬細(xì)胞明顯增多而T淋巴細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞減少的情況，這提示肝癌免疫微環(huán)境的改變可能與活化的HSC有關(guān)，這一假設(shè)在Li等[42]的研究中得到了進(jìn)一步證實(shí)：HSC可通過分泌TGF-β1抑制T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子分泌，誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡。另有學(xué)者在免疫功能正常的小鼠中同時(shí)移植肝癌細(xì)胞和HSC，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肝癌細(xì)胞增殖速度加快并且出現(xiàn)腫瘤血管，同時(shí)還伴隨免疫細(xì)胞淋巴浸潤的抑制以及單核細(xì)胞的凋亡；該實(shí)驗(yàn)還證實(shí)了存在免疫缺陷的小鼠在同時(shí)植入HSC和肝癌細(xì)胞后其腫瘤形成能力比單純植入肝癌細(xì)胞的小鼠要強(qiáng)得多，且HSC比例越大，成瘤能力越強(qiáng)[33]。研究證實(shí)活化的HSC發(fā)揮免疫作用的機(jī)制可能與B7同源分子 1分子和半乳凝集素-1有關(guān)，在肝癌中B7同源分子1/程序性死亡分子1信號(hào)通路可促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞產(chǎn)生以及免疫抑制功能的發(fā)揮[43]。此外，研究發(fā)現(xiàn)與靜止?fàn)顟B(tài)的HSC相比，HSC活化后半乳凝集素-1的總表達(dá)量明顯升高，而半乳凝集素-1是活化的HSC促進(jìn)T細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵成員之一，這說明半乳凝集素-1與活化的HSC發(fā)揮免疫抑制作用有密切的關(guān)系[44]。

3.4 HSC與CAF 肝癌的侵襲發(fā)展是一個(gè)復(fù)雜的動(dòng)態(tài)過程，這一過程除了依賴肝癌細(xì)胞自身外，肝癌腫瘤微環(huán)境對(duì)腫瘤的轉(zhuǎn)移、侵襲也起著至關(guān)重要的作用。肝癌微環(huán)境成分復(fù)雜，而CAF是微環(huán)境主要成員之一，已有研究發(fā)現(xiàn)CAF參與細(xì)胞外基質(zhì)重塑、促進(jìn)微血管生成和腫瘤細(xì)胞增殖等過程[45]。在肝癌微環(huán)境中，CAF來源非常豐富，其中包括了HSC，當(dāng)肝臟受到各種有害因素刺激后，肝細(xì)胞可釋放出TGFβ1促使HSC活化而轉(zhuǎn)化為成纖維細(xì)胞，使其具備成纖維性、增殖性等特征，被激活后的HSC又可進(jìn)一步促進(jìn)TGFβ1釋放。有學(xué)者將人HSC與肝癌細(xì)胞共培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)前者出現(xiàn)CAF的形態(tài)特征，說明HSC是CAF的來源之一，而TGFβ1可誘導(dǎo)HSC轉(zhuǎn)化為CAF，進(jìn)而促進(jìn)肝癌的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和侵襲轉(zhuǎn)移[46]。

總之，肝癌微環(huán)境是一個(gè)復(fù)雜多變的內(nèi)環(huán)境，是肝癌發(fā)生、發(fā)展、侵襲和復(fù)發(fā)的沃土。HSC在肝癌微環(huán)境中占據(jù)著舉足輕重的地位，可通過多種途徑如促進(jìn)腫瘤血管生成、引起免疫抑制、影響細(xì)胞外基質(zhì)的合成和降解等影響肝癌的進(jìn)程和患者的預(yù)后。目前，HSC對(duì)肝癌腫瘤微環(huán)境的影響已成為研究熱點(diǎn)，并且取得了一定的研究成果，可能成為治療肝癌的靶點(diǎn)之一。但HSC促進(jìn)肝癌生長的機(jī)制還需進(jìn)一步明確，同時(shí)也需要更多的研究針對(duì)HSC這一靶點(diǎn)發(fā)掘有效預(yù)防和治療肝癌的藥物，為肝癌患者帶來福音。