中西醫(yī)結(jié)合治療自身免疫性肝炎療效的Meta分析

陳 意 吳珍珠 阮 冰

自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）是一種由自身免疫反應(yīng)介導(dǎo)的慢性進行性肝臟炎癥性疾病，以血清轉(zhuǎn)氨酶增高、自身抗體陽性、高免疫球蛋白G血癥、肝組織學表現(xiàn)為淋巴細胞、漿細胞浸潤為主的界面性肝炎等為主要特點[1]。AIH在全球分布較廣泛，發(fā)病率逐年增加，亞太地區(qū)的患病率為（4～24.5）/10 萬人，年發(fā)病率為（0.67～2）/10 萬人[2-3]，我國尚缺乏確切的AIH發(fā)病率及患病率數(shù)據(jù)。AIH的預(yù)后差異較大，未經(jīng)治療的患者早期死亡率可達40%～50%，而接受治療的患者5年生存率則可超過90%[4]。目前以潑尼松（龍）單藥或是潑尼松（龍）聯(lián)用硫唑嘌呤作為AIH治療首選方案[5]。大多數(shù)AIH患者對激素和免疫抑制劑反應(yīng)良好，治療后可緩解癥狀，并可在一定程度上改善實驗室指標和組織學，從而提高患者的5年生存率。但標準治療方案存在治療周期長，副作用較多，復(fù)發(fā)率較高等不足，已經(jīng)不能完全滿足AIH的臨床治療[6-14]。近年來，許多研究報道指出，在單用西藥的基礎(chǔ)上，嘗試結(jié)合中藥治療AIH的療效更佳。本研究采用Cochrane系統(tǒng)評價方法對已發(fā)表的隨機對照試驗（RCT）進行Meta分析，探討中西醫(yī)結(jié)合治療AIH是否優(yōu)于單用西藥治療，致力為臨床提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標準 （1）所有目標數(shù)據(jù)庫檢索出的明確使用中西醫(yī)結(jié)合治療AIH的RCT；（2）研究對象為AIH患者，診斷標準主要參考中華醫(yī)學會肝病學分會2015年制定的自身免疫性肝炎診斷和治療共識[15]等文獻；（3）試驗干預(yù)為試驗組在對照組單用西藥基礎(chǔ)治療上，聯(lián)合中醫(yī)藥治療；（4）兩組患者在年齡、性別、病情等方面具有可比性。

1.2 排除標準 （1）重復(fù)發(fā)表的文獻；（2）自身對照試驗、非臨床治療性研究或數(shù)據(jù)統(tǒng)計不全的文獻；（3）研究存在嚴重并發(fā)癥的文獻；（4）合并其他肝損疾病如病毒性肝炎、酒精性肝病、其它自身免疫性肝?。ㄔl(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎），可遺傳肝損疾病等（血色病、肝豆狀核變性）的文獻。

1.3 文獻檢索 采用計算機檢索:Cochrane Library、PubMed、中國知識資源總庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（WangFang Data）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）。各數(shù)據(jù)庫檢索時間截止至2018年3月1日，中文檢索詞：自身免疫性肝炎、中西醫(yī)結(jié)合等，英文檢索詞：autoimmune liver disease、traditional Chinese medicine等。所納入的文獻均嚴格按照入排標準經(jīng)兩位研究人員進行質(zhì)量評價后，提取相關(guān)資料納入預(yù)先制作的數(shù)據(jù)提取表，如果存在分歧則經(jīng)協(xié)商達成一致。

1.4 方法學質(zhì)量評價 納入研究的方法學質(zhì)量評價依據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0版中的偏倚風險評估標準進行。評價內(nèi)容包括：（1）是否采用正確的隨機分配方法；（2）是否采用分配隱藏；（3）是否對受試者及干預(yù)實施者施盲；（4）是否完整報告結(jié)果數(shù)據(jù)；（5）是否存在選擇性報告結(jié)果；（6）是否有其他偏倚。每一條均給予“是”、“否”或“不清楚”的評價，分別代表“高偏倚”、“低偏倚”、“偏倚情況不確定”。

1.5 統(tǒng)計學方法 使用Revman5.3軟件進行Meta分析。計數(shù)資料采用優(yōu)勢比（odds ratio，OR）及其95%的可信區(qū)間（confidence interval，CI）為效應(yīng)值，連續(xù)變量結(jié)果采用加權(quán)均數(shù)差（weighted Mean Difference，WMD）及其 95%CI為效應(yīng)值。采用 χ2檢驗對納入研究進行異質(zhì)性檢驗，當試驗不存在異質(zhì)性或異質(zhì)性較?。≒≥0.10，I2≤50%）時，采用固定效應(yīng)模型進行分析，反之若異質(zhì)性較大（P＜0.10，I2＞50%），則采用隨機效應(yīng)模型。潛在的發(fā)表偏倚情況則通過“倒漏斗圖”分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 按照檢索策略初檢出相關(guān)中文文獻80余篇，英文2篇。瀏覽全文并再次篩選，最終納入10個RCT[16-25]。共652例患者，包括試驗組326例，對照組326例。所納入文獻的基本特征和方法學質(zhì)量評價分別見表1和表2。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 總體有效率的Meta分析 以總體有效率為效應(yīng)指標的研究4個，試驗組及對照組均為116例；試驗組總治療有效例數(shù)為104例，對照組為81例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗（P＞0.10，I2=0%），結(jié)果表明，納入的研究間無明顯異質(zhì)性，因此使用固定效應(yīng)模型進行分析，見圖1。總體有效率OR=4.09，95%CI（1.94，8.64），Z=3.69（P＜0.05），結(jié)果表明，兩組總體有效率的差異有統(tǒng)計學意義，提示中西醫(yī)結(jié)合治療較單用西藥治療AIH的總體有效率更高。

表1 納入文獻基本特征

表2 納入文獻的方法學質(zhì)量評價

2.2.2 肝功能指標ALT的Meta分析 以反映肝細胞損害程度的指標——丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）為效應(yīng)指標的研究9個，試驗組及對照組均為286例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗（P＜0.10，I2=98%），結(jié)果表明，納入的研究異質(zhì)性差異有統(tǒng)計學意義，因此使用隨機效應(yīng)模型進行分析，見圖2。WMD及其可信區(qū)間為-26.41（-44.49，-8.32），Z=2.86（P＜0.05），結(jié)果表明，兩組ALT指標的差異有統(tǒng)計學意義，并且是有利的結(jié)果。

2.2.3 肝功能指標AST的Meta分析 以反映肝細胞損害程度的指標——天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）為效應(yīng)指標的研究7個，試驗組及對照組均為231例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗（P＜0.10，I2=97%），結(jié)果表明，納入的研究異質(zhì)性差異有統(tǒng)計學意義，因此使用隨機效應(yīng)模型進行分析，見圖3。WMD及其可信區(qū)間為-24.01（-37.95，-10.07），Z=3.38（P＜0.05），結(jié)果表明，兩組AST指標的差異有統(tǒng)計學意義，并且是有利的結(jié)果。

圖1 總體有效率的森林圖

圖2 丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的森林圖

圖3 天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的森林圖

2.2.4 肝功能指標γ-GT的Meta分析 以主要反映肝臟膽排泄的指標——γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（γ-GT）為效應(yīng)指標的研究6個，試驗組及對照組均為156例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗（P＜0.10，I2=94%），結(jié)果表明，納入的研究異質(zhì)性差異有統(tǒng)計學意義，因此使用隨機效應(yīng)模型進行分析，見圖4。WMD及其可信區(qū)間為-35.84（-52.82，-18.86），Z=4.14（P＜0.05），結(jié)果表明，兩組γ-GT指標的差異有統(tǒng)計學意義，并且是有利的結(jié)果。

2.2.5 肝功能指標TBIL的Meta分析 以反映肝臟膽排泄——總膽紅素（TBIL）為效應(yīng)指標的研究7個，試驗組及對照組均為231例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗（P＜0.10，I2=92%），結(jié)果表明，納入的研究異質(zhì)性差異有統(tǒng)計學意義，因此使用隨機效應(yīng)模型進行分析，見圖5。WMD 及其可信區(qū)間為-8.47（-13.49，-3.45），Z=3.31（P＜0.05），結(jié)果表明，兩組 TBIL 指標的差異有統(tǒng)計學意義，并且是有利的結(jié)果。

2.2.6 肝功能指標ALP的Meta分析 以反映肝臟合成代謝功能的指標——堿性磷酸酶（ALP）為效應(yīng)指標的研究4個，試驗組及對照組均為141例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗（P＜0.10，I2=67%），結(jié)果表明，納入的研究異質(zhì)性差異有統(tǒng)計學意義，因此使用隨機效應(yīng)模型進行分析，見圖6。WMD及其可信區(qū)間為-18.95[-29.47，-8.43]，Z=3.53（P＜0.05），結(jié)果表明，兩組 ALP 指標的差異有統(tǒng)計學意義，并且是有利的結(jié)果。

2.2.7 肝功能指標ALB的Meta分析 以反映肝細胞蛋白合成代謝功能的指標——白蛋白（ALB）為效應(yīng)指標的研究3個，試驗組及對照組均為71例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗（P＞0.10，I2=27%），結(jié)果表明，納入的研究異質(zhì)性較小，因此使用固定效應(yīng)模型進行分析，見圖7。WMD 及其可信區(qū)間為 1.96[1.06，2.86]，Z=4.28（P＜0.05），結(jié)果表明，兩組ALB指標的差異有統(tǒng)計學意義，并且是有利的結(jié)果。

2.2.8 肝功能指標GLO的Meta分析 以反映肝細胞蛋白合成代謝功能的指標——球蛋白（GLO）為效應(yīng)指標的研究4個，試驗組及對照組均為101例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗（P＞0.10，I2=0%），結(jié)果表明，納入的研究間無明顯異質(zhì)性，因此使用固定效應(yīng)模型進行分析，見圖 8。WMD 及其可信區(qū)間為 5.01（3.51，6.52），Z=6.53（P＜0.05），兩組GLO指標的差異有統(tǒng)計學意義，并且是有利的結(jié)果。

圖4 γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶的森林圖

圖5 總膽紅素的森林圖

圖6 堿性磷酸酶的森林圖

圖7 白蛋白的森林圖

圖8 球蛋白的森林圖

圖9 免疫球蛋白G的森林圖

2.2.9 肝功能指標IgG的Meta分析 以反應(yīng)肝臟炎癥活動程度及免疫抑制治療應(yīng)答的指標——免疫球蛋白G（IgG）為效應(yīng)指標的研究7個，試驗組及對照組均為 231例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗（P＜0.10，I2=99%），結(jié)果表明，納入的研究異質(zhì)性差異有統(tǒng)計學意義，因此使用隨機效應(yīng)模型進行分析，見圖9。WMD及其可信區(qū)間為-4.57（-7.66，-1.47），Z=2.89（P＜0.05），結(jié)果表明兩組IgG指標的差異有統(tǒng)計學意義，并且是有利的結(jié)果。

2.3 不良反應(yīng) 10篇文獻中，僅4篇[20-21，24-25]描述了有無不良反應(yīng)，按不良反應(yīng)出現(xiàn)例數(shù)排序為感染（10例）、高血壓（8例）、消化道出血（7例）、高血糖（7例）、腹脹（6例）、滿月臉（5例）、惡心（4例）、頭暈（4例）、腹瀉（3例）、皮疹（2例）、痤瘡（1例）。其中3篇文獻[21，24-25]提及對不良反應(yīng)處理的描述，經(jīng)對癥處理后不良反應(yīng)均有所緩解。由此推測，不良反應(yīng)的發(fā)生與基礎(chǔ)治療，例如糖皮質(zhì)激素的使用有一定的相關(guān)性，但因文獻相關(guān)內(nèi)容未詳細描述及未提及是否經(jīng)過因果關(guān)系關(guān)聯(lián)性分析，故無法對此推斷進一步明確。

2.4 發(fā)表偏倚分析 以MD為橫坐標，SE（MD）為縱坐標繪制漏斗圖，對效應(yīng)指標丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）進行發(fā)表偏倚分析（圖10），漏斗圖示各點形成圖形并不呈現(xiàn)左右對稱，提示該Meta分析可能存在發(fā)表性偏倚。

圖10 谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）的發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討論

中醫(yī)認為，AIH 屬“黃疸”、“脅痛”、“痞滿”、“嘈雜”、“鼓脹”等病證范疇，但尚未形成統(tǒng)一的病因、病機、癥候分型等認識。AIH的中醫(yī)治療多以辨證論治、個體化、整體治療等思想為基礎(chǔ)，綜合分析后遣方用藥，療效較肯定、不良反應(yīng)較少。西醫(yī)同樣未能完全闡明AIH的病因和發(fā)病機制，目前以潑尼松（龍）單藥或是潑尼松（龍）聯(lián)用硫唑嘌呤作為首選方案，布地奈德、嗎替麥考酚酯、他克莫司等藥物作為二線方案[5，13-14]。AIH對糖皮質(zhì)激素應(yīng)答反應(yīng)良好，但需長期治療，且副作用明顯，因此中醫(yī)及西醫(yī)相互取長補短十分具有必要性。已有文獻報道，中醫(yī)藥能縮短AIH治療中激素應(yīng)用療程、降低激素副作用、提高西藥治療AIH的臨床療效[26]。

本文納入10篇文獻，各文獻樣本含量從40到120例不等，共納入652例患者。Meta分析結(jié)果顯示，中西醫(yī)結(jié)合治療改善AIH與單純西醫(yī)相比具有優(yōu)勢。中西醫(yī)結(jié)合治療能更有效地減輕AIH對患者肝細胞的損害，促進膽汁排泄和蛋白合成，提高治療總體有效率等，且優(yōu)于單獨西藥治療。

本研究尚存在一些局限性和不足之處：（1）本研究文獻僅來源于中英文數(shù)據(jù)庫，未檢索其他語種文獻，且最終僅納入中文文獻，可能存在一定的發(fā)表偏倚；（2）本研究所納入文獻質(zhì)量一般，多數(shù)沒有描述隨機化方法，未提及盲法、分配隱藏等，易導(dǎo)致偏倚產(chǎn)生，影響研究結(jié)果可信度；（3）本研究納入的文獻局限于臨床癥狀、體征及實驗室指標的證據(jù)，缺乏組織學研究證據(jù)，缺少更詳細的不良反應(yīng)描述等，不利于探究更深入的療效評價標準；（4）納入各研究的西藥方案及劑量、中藥方案及劑量和研究治療周期不盡相同，可能對研究結(jié)果存在一定的影響。

綜上所述，中西醫(yī)結(jié)合治療AIH較單用西藥治療AIH的總體有效率更高，并能更顯著地減輕AIH對患者肝細胞的損害，促進膽汁排泄、加速蛋白合成等。該結(jié)論經(jīng)循證醫(yī)學系統(tǒng)評價，具有一定可信度。迫切需要在未來開展更多的大規(guī)模、多中心、前瞻性的隨機臨床試驗，以獲得更可靠的循證醫(yī)學證據(jù)。