陳 意 吳珍珠 阮 冰
自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)是一種由自身免疫反應(yīng)介導(dǎo)的慢性進行性肝臟炎癥性疾病,以血清轉(zhuǎn)氨酶增高、自身抗體陽性、高免疫球蛋白G血癥、肝組織學表現(xiàn)為淋巴細胞、漿細胞浸潤為主的界面性肝炎等為主要特點[1]。AIH在全球分布較廣泛,發(fā)病率逐年增加,亞太地區(qū)的患病率為(4~24.5)/10 萬人,年發(fā)病率為(0.67~2)/10 萬人[2-3],我國尚缺乏確切的AIH發(fā)病率及患病率數(shù)據(jù)。AIH的預(yù)后差異較大,未經(jīng)治療的患者早期死亡率可達40%~50%,而接受治療的患者5年生存率則可超過90%[4]。目前以潑尼松(龍)單藥或是潑尼松(龍)聯(lián)用硫唑嘌呤作為AIH治療首選方案[5]。大多數(shù)AIH患者對激素和免疫抑制劑反應(yīng)良好,治療后可緩解癥狀,并可在一定程度上改善實驗室指標和組織學,從而提高患者的5年生存率。但標準治療方案存在治療周期長,副作用較多,復(fù)發(fā)率較高等不足,已經(jīng)不能完全滿足AIH的臨床治療[6-14]。近年來,許多研究報道指出,在單用西藥的基礎(chǔ)上,嘗試結(jié)合中藥治療AIH的療效更佳。本研究采用Cochrane系統(tǒng)評價方法對已發(fā)表的隨機對照試驗(RCT)進行Meta分析,探討中西醫(yī)結(jié)合治療AIH是否優(yōu)于單用西藥治療,致力為臨床提供循證依據(jù)。
1.1 納入標準 (1)所有目標數(shù)據(jù)庫檢索出的明確使用中西醫(yī)結(jié)合治療AIH的RCT;(2)研究對象為AIH患者,診斷標準主要參考中華醫(yī)學會肝病學分會2015年制定的自身免疫性肝炎診斷和治療共識[15]等文獻;(3)試驗干預(yù)為試驗組在對照組單用西藥基礎(chǔ)治療上,聯(lián)合中醫(yī)藥治療;(4)兩組患者在年齡、性別、病情等方面具有可比性。
1.2 排除標準 (1)重復(fù)發(fā)表的文獻;(2)自身對照試驗、非臨床治療性研究或數(shù)據(jù)統(tǒng)計不全的文獻;(3)研究存在嚴重并發(fā)癥的文獻;(4)合并其他肝損疾病如病毒性肝炎、酒精性肝病、其它自身免疫性肝?。ㄔl(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎),可遺傳肝損疾病等(血色病、肝豆狀核變性)的文獻。
1.3 文獻檢索 采用計算機檢索:Cochrane Library、PubMed、中國知識資源總庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(WangFang Data)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)。各數(shù)據(jù)庫檢索時間截止至2018年3月1日,中文檢索詞:自身免疫性肝炎、中西醫(yī)結(jié)合等,英文檢索詞:autoimmune liver disease、traditional Chinese medicine等。所納入的文獻均嚴格按照入排標準經(jīng)兩位研究人員進行質(zhì)量評價后,提取相關(guān)資料納入預(yù)先制作的數(shù)據(jù)提取表,如果存在分歧則經(jīng)協(xié)商達成一致。
1.4 方法學質(zhì)量評價 納入研究的方法學質(zhì)量評價依據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0版中的偏倚風險評估標準進行。評價內(nèi)容包括:(1)是否采用正確的隨機分配方法;(2)是否采用分配隱藏;(3)是否對受試者及干預(yù)實施者施盲;(4)是否完整報告結(jié)果數(shù)據(jù);(5)是否存在選擇性報告結(jié)果;(6)是否有其他偏倚。每一條均給予“是”、“否”或“不清楚”的評價,分別代表“高偏倚”、“低偏倚”、“偏倚情況不確定”。
1.5 統(tǒng)計學方法 使用Revman5.3軟件進行Meta分析。計數(shù)資料采用優(yōu)勢比(odds ratio,OR)及其95%的可信區(qū)間(confidence interval,CI)為效應(yīng)值,連續(xù)變量結(jié)果采用加權(quán)均數(shù)差(weighted Mean Difference,WMD)及其 95%CI為效應(yīng)值。采用 χ2檢驗對納入研究進行異質(zhì)性檢驗,當試驗不存在異質(zhì)性或異質(zhì)性較?。≒≥0.10,I2≤50%)時,采用固定效應(yīng)模型進行分析,反之若異質(zhì)性較大(P<0.10,I2>50%),則采用隨機效應(yīng)模型。潛在的發(fā)表偏倚情況則通過“倒漏斗圖”分析。
2.1 文獻檢索結(jié)果 按照檢索策略初檢出相關(guān)中文文獻80余篇,英文2篇。瀏覽全文并再次篩選,最終納入10個RCT[16-25]。共652例患者,包括試驗組326例,對照組326例。所納入文獻的基本特征和方法學質(zhì)量評價分別見表1和表2。
2.2 Meta分析結(jié)果
2.2.1 總體有效率的Meta分析 以總體有效率為效應(yīng)指標的研究4個,試驗組及對照組均為116例;試驗組總治療有效例數(shù)為104例,對照組為81例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(P>0.10,I2=0%),結(jié)果表明,納入的研究間無明顯異質(zhì)性,因此使用固定效應(yīng)模型進行分析,見圖1。總體有效率OR=4.09,95%CI(1.94,8.64),Z=3.69(P<0.05),結(jié)果表明,兩組總體有效率的差異有統(tǒng)計學意義,提示中西醫(yī)結(jié)合治療較單用西藥治療AIH的總體有效率更高。
表1 納入文獻基本特征
表2 納入文獻的方法學質(zhì)量評價
2.2.2 肝功能指標ALT的Meta分析 以反映肝細胞損害程度的指標——丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)為效應(yīng)指標的研究9個,試驗組及對照組均為286例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(P<0.10,I2=98%),結(jié)果表明,納入的研究異質(zhì)性差異有統(tǒng)計學意義,因此使用隨機效應(yīng)模型進行分析,見圖2。WMD及其可信區(qū)間為-26.41(-44.49,-8.32),Z=2.86(P<0.05),結(jié)果表明,兩組ALT指標的差異有統(tǒng)計學意義,并且是有利的結(jié)果。
2.2.3 肝功能指標AST的Meta分析 以反映肝細胞損害程度的指標——天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)為效應(yīng)指標的研究7個,試驗組及對照組均為231例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(P<0.10,I2=97%),結(jié)果表明,納入的研究異質(zhì)性差異有統(tǒng)計學意義,因此使用隨機效應(yīng)模型進行分析,見圖3。WMD及其可信區(qū)間為-24.01(-37.95,-10.07),Z=3.38(P<0.05),結(jié)果表明,兩組AST指標的差異有統(tǒng)計學意義,并且是有利的結(jié)果。
圖1 總體有效率的森林圖
圖2 丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的森林圖
圖3 天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的森林圖
2.2.4 肝功能指標γ-GT的Meta分析 以主要反映肝臟膽排泄的指標——γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(γ-GT)為效應(yīng)指標的研究6個,試驗組及對照組均為156例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(P<0.10,I2=94%),結(jié)果表明,納入的研究異質(zhì)性差異有統(tǒng)計學意義,因此使用隨機效應(yīng)模型進行分析,見圖4。WMD及其可信區(qū)間為-35.84(-52.82,-18.86),Z=4.14(P<0.05),結(jié)果表明,兩組γ-GT指標的差異有統(tǒng)計學意義,并且是有利的結(jié)果。
2.2.5 肝功能指標TBIL的Meta分析 以反映肝臟膽排泄——總膽紅素(TBIL)為效應(yīng)指標的研究7個,試驗組及對照組均為231例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(P<0.10,I2=92%),結(jié)果表明,納入的研究異質(zhì)性差異有統(tǒng)計學意義,因此使用隨機效應(yīng)模型進行分析,見圖5。WMD 及其可信區(qū)間為-8.47(-13.49,-3.45),Z=3.31(P<0.05),結(jié)果表明,兩組 TBIL 指標的差異有統(tǒng)計學意義,并且是有利的結(jié)果。
2.2.6 肝功能指標ALP的Meta分析 以反映肝臟合成代謝功能的指標——堿性磷酸酶(ALP)為效應(yīng)指標的研究4個,試驗組及對照組均為141例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(P<0.10,I2=67%),結(jié)果表明,納入的研究異質(zhì)性差異有統(tǒng)計學意義,因此使用隨機效應(yīng)模型進行分析,見圖6。WMD及其可信區(qū)間為-18.95[-29.47,-8.43],Z=3.53(P<0.05),結(jié)果表明,兩組 ALP 指標的差異有統(tǒng)計學意義,并且是有利的結(jié)果。
2.2.7 肝功能指標ALB的Meta分析 以反映肝細胞蛋白合成代謝功能的指標——白蛋白(ALB)為效應(yīng)指標的研究3個,試驗組及對照組均為71例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(P>0.10,I2=27%),結(jié)果表明,納入的研究異質(zhì)性較小,因此使用固定效應(yīng)模型進行分析,見圖7。WMD 及其可信區(qū)間為 1.96[1.06,2.86],Z=4.28(P<0.05),結(jié)果表明,兩組ALB指標的差異有統(tǒng)計學意義,并且是有利的結(jié)果。
2.2.8 肝功能指標GLO的Meta分析 以反映肝細胞蛋白合成代謝功能的指標——球蛋白(GLO)為效應(yīng)指標的研究4個,試驗組及對照組均為101例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(P>0.10,I2=0%),結(jié)果表明,納入的研究間無明顯異質(zhì)性,因此使用固定效應(yīng)模型進行分析,見圖 8。WMD 及其可信區(qū)間為 5.01(3.51,6.52),Z=6.53(P<0.05),兩組GLO指標的差異有統(tǒng)計學意義,并且是有利的結(jié)果。
圖4 γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶的森林圖
圖5 總膽紅素的森林圖
圖6 堿性磷酸酶的森林圖
圖7 白蛋白的森林圖
圖8 球蛋白的森林圖
圖9 免疫球蛋白G的森林圖
2.2.9 肝功能指標IgG的Meta分析 以反應(yīng)肝臟炎癥活動程度及免疫抑制治療應(yīng)答的指標——免疫球蛋白G(IgG)為效應(yīng)指標的研究7個,試驗組及對照組均為 231例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(P<0.10,I2=99%),結(jié)果表明,納入的研究異質(zhì)性差異有統(tǒng)計學意義,因此使用隨機效應(yīng)模型進行分析,見圖9。WMD及其可信區(qū)間為-4.57(-7.66,-1.47),Z=2.89(P<0.05),結(jié)果表明兩組IgG指標的差異有統(tǒng)計學意義,并且是有利的結(jié)果。
2.3 不良反應(yīng) 10篇文獻中,僅4篇[20-21,24-25]描述了有無不良反應(yīng),按不良反應(yīng)出現(xiàn)例數(shù)排序為感染(10例)、高血壓(8例)、消化道出血(7例)、高血糖(7例)、腹脹(6例)、滿月臉(5例)、惡心(4例)、頭暈(4例)、腹瀉(3例)、皮疹(2例)、痤瘡(1例)。其中3篇文獻[21,24-25]提及對不良反應(yīng)處理的描述,經(jīng)對癥處理后不良反應(yīng)均有所緩解。由此推測,不良反應(yīng)的發(fā)生與基礎(chǔ)治療,例如糖皮質(zhì)激素的使用有一定的相關(guān)性,但因文獻相關(guān)內(nèi)容未詳細描述及未提及是否經(jīng)過因果關(guān)系關(guān)聯(lián)性分析,故無法對此推斷進一步明確。
2.4 發(fā)表偏倚分析 以MD為橫坐標,SE(MD)為縱坐標繪制漏斗圖,對效應(yīng)指標丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)進行發(fā)表偏倚分析(圖10),漏斗圖示各點形成圖形并不呈現(xiàn)左右對稱,提示該Meta分析可能存在發(fā)表性偏倚。
圖10 谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)的發(fā)表偏倚漏斗圖
中醫(yī)認為,AIH 屬“黃疸”、“脅痛”、“痞滿”、“嘈雜”、“鼓脹”等病證范疇,但尚未形成統(tǒng)一的病因、病機、癥候分型等認識。AIH的中醫(yī)治療多以辨證論治、個體化、整體治療等思想為基礎(chǔ),綜合分析后遣方用藥,療效較肯定、不良反應(yīng)較少。西醫(yī)同樣未能完全闡明AIH的病因和發(fā)病機制,目前以潑尼松(龍)單藥或是潑尼松(龍)聯(lián)用硫唑嘌呤作為首選方案,布地奈德、嗎替麥考酚酯、他克莫司等藥物作為二線方案[5,13-14]。AIH對糖皮質(zhì)激素應(yīng)答反應(yīng)良好,但需長期治療,且副作用明顯,因此中醫(yī)及西醫(yī)相互取長補短十分具有必要性。已有文獻報道,中醫(yī)藥能縮短AIH治療中激素應(yīng)用療程、降低激素副作用、提高西藥治療AIH的臨床療效[26]。
本文納入10篇文獻,各文獻樣本含量從40到120例不等,共納入652例患者。Meta分析結(jié)果顯示,中西醫(yī)結(jié)合治療改善AIH與單純西醫(yī)相比具有優(yōu)勢。中西醫(yī)結(jié)合治療能更有效地減輕AIH對患者肝細胞的損害,促進膽汁排泄和蛋白合成,提高治療總體有效率等,且優(yōu)于單獨西藥治療。
本研究尚存在一些局限性和不足之處:(1)本研究文獻僅來源于中英文數(shù)據(jù)庫,未檢索其他語種文獻,且最終僅納入中文文獻,可能存在一定的發(fā)表偏倚;(2)本研究所納入文獻質(zhì)量一般,多數(shù)沒有描述隨機化方法,未提及盲法、分配隱藏等,易導(dǎo)致偏倚產(chǎn)生,影響研究結(jié)果可信度;(3)本研究納入的文獻局限于臨床癥狀、體征及實驗室指標的證據(jù),缺乏組織學研究證據(jù),缺少更詳細的不良反應(yīng)描述等,不利于探究更深入的療效評價標準;(4)納入各研究的西藥方案及劑量、中藥方案及劑量和研究治療周期不盡相同,可能對研究結(jié)果存在一定的影響。
綜上所述,中西醫(yī)結(jié)合治療AIH較單用西藥治療AIH的總體有效率更高,并能更顯著地減輕AIH對患者肝細胞的損害,促進膽汁排泄、加速蛋白合成等。該結(jié)論經(jīng)循證醫(yī)學系統(tǒng)評價,具有一定可信度。迫切需要在未來開展更多的大規(guī)模、多中心、前瞻性的隨機臨床試驗,以獲得更可靠的循證醫(yī)學證據(jù)。