張娜，郭旭東，許堂成，張慧河，王晶

1.上海理工大學(xué)醫(yī)療器械與食品學(xué)院，上海200093；2.江蘇愛朋醫(yī)療科技股份有限公司，江蘇南通226400

前言

胃腸道定點藥物釋放膠囊作為治療胃腸道疾病和研究人體藥物吸收的重要手段，日漸成為國際醫(yī)藥領(lǐng)域研究的一個熱點［1］。當(dāng)患者吞服膠囊后，體外監(jiān)測到膠囊到達(dá)病變部位，由無線遙控模塊發(fā)出指令給釋藥膠囊，再由內(nèi)部釋藥驅(qū)動裝置根據(jù)釋藥參數(shù)和指令進(jìn)行給藥［2］。與傳統(tǒng)的口服藥物相比，釋藥膠囊能夠直接在炎癥、創(chuàng)面、病變處高效地進(jìn)行靶向給藥治療，減小藥物損耗，提高利用率［3-4］。

國內(nèi)外學(xué)者對無線遙控多次釋藥進(jìn)行了大量的研究。在國外，Yu等［5］研發(fā)的胃腸道定點釋藥膠囊，當(dāng)膠囊運動至目標(biāo)位置時，膠囊內(nèi)的磁簧開關(guān)受外部磁場的影響接通，此時鎳鉻合金絲發(fā)熱熔斷尼龍線令彈簧釋放推開儲藥倉的門將藥釋出，優(yōu)點是攜藥量大、釋藥速度快，但不能實現(xiàn)藥物的多次釋放。Jiang等［6］研發(fā)一種基于凝膠pH觸發(fā)定點釋藥膠囊，當(dāng)膠囊進(jìn)入小腸時，膠囊所在環(huán)境的pH值發(fā)生轉(zhuǎn)變，觸發(fā)pH反應(yīng)性水凝膠的控制膨脹，推導(dǎo)釋放藥物，它的優(yōu)點是在體內(nèi)可以自動釋放藥物，缺點是體內(nèi)pH值較難控制，藥物釋放位置的準(zhǔn)確度不高。在國內(nèi)，燕雪萍等［7］提出一種基于顏色識別的腸道出血診療微系統(tǒng)，利用顏色識別傳感器陣列識別胃腸道出血位置，當(dāng)膠囊到達(dá)目標(biāo)區(qū)域后，點火裝置啟動點燃推進(jìn)劑產(chǎn)生高能氣體推動活塞釋放藥物，優(yōu)點是釋藥速度快，但安全性較低，不能多次釋藥。崔建國等［8］提出一種基于電化學(xué)原理的藥物釋放膠囊，采用電化學(xué)反應(yīng)作為驅(qū)動模塊產(chǎn)生氫氣，通過氣體驅(qū)動活塞機構(gòu)釋放藥物，優(yōu)點是能夠定時、定量釋放藥物，但釋藥速度緩慢，需半小時以上才可將藥物完全釋放。魯正平等［9］研究一種電磁-永磁式遙控施藥膠囊驅(qū)動裝置，收到施藥指令后，通電電磁線圈在磁場中受磁場力擠壓儲藥倉，將藥液從單向閥釋放，優(yōu)點是施藥劑量、施藥次數(shù)和施藥平均速度可控、響應(yīng)快，但對除液體狀外的藥物釋放困難。據(jù)國內(nèi)外的研究現(xiàn)狀來看，在定點藥物釋放膠囊的研究領(lǐng)域中有一些不足之處［10-11］。

本文研究一種基于電磁線圈-永磁式驅(qū)動方式的智能釋藥方法，體內(nèi)釋藥膠囊收到指令后，對釋藥膠囊受力分析，并結(jié)合磁場驅(qū)動力、激磁電流強度和電磁線圈行程之間的關(guān)系，計算所需的磁場驅(qū)動力，快速釋藥，且能實現(xiàn)釋藥次數(shù)、釋藥劑量和釋藥時間可控［12-13］。

1 系統(tǒng)總體構(gòu)成

電子釋藥膠囊遙控多次釋藥的工作原理是：首先上位機設(shè)定釋藥劑量［14］、釋藥時間和釋藥次數(shù)，然后利用串口通信傳給體外的射頻模塊［15］，通過無線通信方式把釋藥指令及時傳給體內(nèi)膠囊的射頻接收端，最后釋藥膠囊接收到指令后，根據(jù)此時的膠囊受力分析和釋藥參數(shù)，并結(jié)合電磁線圈通電電流值、磁場驅(qū)動力和電磁線圈行程之間的關(guān)系，求出需要施加在電磁線圈上的實時驅(qū)動力。系統(tǒng)總體結(jié)構(gòu)圖如圖1所示。通過調(diào)節(jié)電磁線圈的電流大小，使電磁線圈受到不同的驅(qū)動力擠壓藥劑室，同時控制線圈通電時間的長短可以實現(xiàn)控制釋藥劑量、釋藥時間，達(dá)到多次釋藥的目的。

2 胃腸道多次釋藥的關(guān)鍵技術(shù)設(shè)計

2.1 多次釋藥的工作原理

圖1 釋藥膠囊多次釋藥的系統(tǒng)結(jié)構(gòu)圖Fig.1 Diagram of multiple drug delivery of drug release capsule

實現(xiàn)釋藥膠囊多次釋藥就是對釋藥劑量進(jìn)行控制，釋藥劑量與電磁線圈通電時間以及所受的磁場驅(qū)動力有關(guān)［16］。為了求出電磁線圈理論上所受的驅(qū)動力，需要對釋藥膠囊受力分析，如圖2所示。軸1的方向豎直向下，軸2的方向為膠囊中心軸線向外出藥方向，它們之間的夾角θ定義為膠囊此時的姿態(tài)角［17］。磁場驅(qū)動力F沿膠囊中心軸線指向出藥口，克服單向閥阻力f與之反向，由于永磁鐵固定，G為電磁線圈和藥劑的重力之和，則G沿膠囊中心軸線的分力為：

若設(shè)計電磁線圈的外徑略小于膠囊外殼的內(nèi)徑，并在縫隙處填充潤滑劑，則可忽略電磁線圈滑動時產(chǎn)生的摩擦力，保證電磁線圈的驅(qū)動力G′與單向閥的開啟壓力f兩者之間的合力大于0，可實現(xiàn)膠囊的藥物釋放。

圖2 膠囊受力分析圖Fig.2 Diagram analysis of forces on capsule

設(shè)上位機設(shè)定釋藥劑量q（單位mL），釋藥時間t（單位s）和膠囊的橫截半徑為r（單位mm），則釋藥時線圈的加速度a為：

設(shè)電磁線圈的質(zhì)量為m，根據(jù)膠囊的受力分析式為：

將式（1）和式（2）代入式（3），求出所需施加的磁場驅(qū)動力。

2.2 激磁電流調(diào)節(jié)模塊設(shè)計

根據(jù)式（3）推出，當(dāng)磁場驅(qū)動力發(fā)生變化時，加速度a會隨之改變，所以保證磁場驅(qū)動力不變，則可實現(xiàn)電磁線圈近似勻加速運動。為了使電磁線圈在膠囊運動過程中所受的磁場驅(qū)動力不發(fā)生變化，采用實時改變線圈激磁電流的方法來實現(xiàn)。如果保持電磁線圈勻速運動狀態(tài)，必須使電磁線圈的合力為0，那么磁場驅(qū)動力始終是定值，無法實現(xiàn)釋藥參數(shù)的改變，所以本文選擇電磁線圈勻加速運動狀態(tài)研究。

為了實現(xiàn)勻加速運動，在線圈運動過程需要實時改變線圈電流值，本研究采用微處理器STM32F407ZGT6芯片控制可編程電源芯片TPS7A7100來輸出不同的電壓值和輸出時長，設(shè)計電路如圖3所示。

圖3 可編程電源芯片及外圍電路Fig.3 Programmable power chips and peripheral circuits

3 給藥驅(qū)動力的建模

3.1 給藥驅(qū)動力實驗平臺設(shè)計

考慮到電磁線圈所處磁場的位置、通電電流的大小都會影響磁場驅(qū)動力F的值，搭建實驗平臺，改變電磁線圈的電流，測出線圈在不同位置所受到的磁場驅(qū)動力。使用HF-2型推拉力計測量電磁線圈受到的力，它是S型高精度傳感器，其本質(zhì)是電阻應(yīng)變式壓力傳感器［18］，最大量程為2 N，精度可達(dá)到0.001 N，滿足本文測試驅(qū)動力的要求，實驗平臺如圖4所示。

圖4 磁場驅(qū)動力測試平臺Fig.4 Magnetic field driving force test platform

當(dāng)電磁線圈通電之后，在磁場的作用下運動，電磁線圈帶動推動桿運動，推動桿另一端推動推拉力計的探頭，可以測出此時的磁場驅(qū)動力。設(shè)計膠囊結(jié)構(gòu)時，考慮到各個功能模塊的空間分配，儲藥室的長度為8 mm，綜合考慮線圈的承載電流，以及溫度升高帶來的胃腸道安全問題［19］，選用的電磁線圈激磁電流不能大于0.4 A。

具體實驗測量方法：使電磁線圈在0～8 mm內(nèi)以每隔1 mm行進(jìn)，通電電流在0.1～0.4 A內(nèi)每隔50 mA改變，每組數(shù)據(jù)測量20次取平均值求出電磁線圈的磁場驅(qū)動力，改變電磁線圈的電流值和行程得到相應(yīng)的磁場驅(qū)動力，測量共獲得63組數(shù)據(jù)。

3.2 給藥驅(qū)動力擬合算法原理

本文基于MATLAB中Curve Fitting工具箱將獲得的63組數(shù)據(jù)中磁場驅(qū)動力F、線圈激磁電流I和線圈行程d進(jìn)行曲面擬合。用Polynomial模型擬合，它的通用表達(dá)式為：

變換矩陣形式如下：

則函數(shù)又可表示為：

其中，x為激磁電流I，y為線圈行程d，F(xiàn)（x,y）為磁場驅(qū)動力F，pij為多項式x、y的階次分別為i、j時的系數(shù)。

3.3 驅(qū)動力建模仿真分析與驗證

3.3.1 驅(qū)動力建模仿真分析 用Polynomial模型進(jìn)行曲面擬合，不同的高階次二元多項式擬合，擬合優(yōu)度的R2（R-square）、均根方誤差（RMSE）不同。統(tǒng)計每種可能出現(xiàn)的高階次二元多項式擬合曲面得到的R2、RMSE，統(tǒng)計R2如表1所示。通過分析得到RMSE柱狀圖，如圖5所示。當(dāng)RMSE越小，R2越接近1時，曲面擬合程度越好。

表1 R2對比Tab.1 Comparison of R-square

圖5 RMSE對比Fig.5 Comparison of root means squared error

圖5中i、j分別表示高階次二元多項式中x、y的最高階次。對比分析R2、RMSE可得當(dāng)i=1、j=5時，R2取最接近1的值為0.999 9，RMSE取最小值為0.001 4，曲面擬合最優(yōu)，可得擬合表達(dá)式為：

根據(jù)獲得的磁場驅(qū)動力數(shù)據(jù)，輸入原始坐標(biāo)參數(shù)代入式（7）可得磁場驅(qū)動力、激磁電流和線圈行程的擬合曲面，如圖6所示。

圖6 磁場驅(qū)動力、激磁電流和線圈行程的擬合曲面Fig.6 Fitting surface of magnetic field driving force,excitation current and coil travel distance

當(dāng)電流一定時，電磁線圈行程增加，磁場驅(qū)動力先變小再變大；當(dāng)電磁線圈行程一定時，磁場驅(qū)動力隨施加的電流增大而增大，趨勢也符合理論計算。

由式（7）可得對于任意的磁場驅(qū)動力F、激磁電流I和線圈行程d，確定其中一個量，可以得到其他兩個量的關(guān)系。若給定磁場驅(qū)動力F和電磁線圈行程d的值，根據(jù)矩陣Ad相乘之后得到一個i行j列的列矩陣，且每個元素都為確定的實數(shù)，得到一個關(guān)于I的一元高次方程，可以用MATLAB求出電流在某個范圍內(nèi)的根，公式如下：

根據(jù)式（8）可得：當(dāng)磁場驅(qū)動力恒定時，激磁電流和線圈行程曲線關(guān)系圖如圖7所示，其中a、b、c分別是磁場驅(qū)動力為0.10、0.15、0.30 N時測出的電磁線圈激磁電流和行程之間的關(guān)系曲線。

圖7 激磁電流和線圈行程曲線關(guān)系圖Fig.7 Relationship between excitation current and coil travel distance

3.3.2 驅(qū)動力智能可調(diào)方案驗證具體實現(xiàn)方法：根據(jù)上位機設(shè)定的釋藥參數(shù)和膠囊姿態(tài)角計算出膠囊所需的加速度和磁場驅(qū)動力；根據(jù)設(shè)計的儲藥室計算出藥劑總劑量大概0.75 mL，本文設(shè)計的膠囊能夠保證至多3次釋藥，每次線圈行程約2.67 mm。

上位機設(shè)定釋藥劑量0.25 mL，時間10 ms，此時的膠囊是水平的，即膠囊姿態(tài)角為0°，根據(jù)公式計算出磁場驅(qū)動力為0.2 N，在10 ms時間內(nèi)每隔500 μs取一次電流值，根據(jù)式（2）算出線圈的實時行程，再利用MATLAB根據(jù)式（8）求出電磁線圈在此位置實現(xiàn)0.2 N力所需要的電流值，電磁線圈的阻值為10 Ω，由單片機STM32F407ZGT6編寫程序控制電源芯片TPS7A7100輸出對應(yīng)的電壓值［20］，實現(xiàn)對釋藥時間的控制。

通過搭建的實驗平臺測量比較電磁線圈的運動距離與理論設(shè)置的行程，以此間接驗證膠囊實際釋放的劑量與理論設(shè)置的劑量。通電前使推拉桿對著刻度0，上電后電磁線圈運動，到達(dá)設(shè)定時間后，微處理器控制電源芯片使電壓輸出為0，此時電磁線圈停止運動，使用位移傳感器記錄推動桿滑動的距離刻度，即是電磁線圈運動的行程。

根據(jù)式（8）在求出實現(xiàn)0.2 N驅(qū)動力所需的電流值施加相應(yīng)的電壓，測出電磁線圈的行程。測量10組數(shù)據(jù)，結(jié)果如表2所示。求出θ=0°時所測電磁線圈行程的平均值為2.863 mm，理論行程為2.670 mm，平均相對誤差為7.2%，所測行程與理論行程的均方差為0.156 270 599。此實驗表明電磁驅(qū)動力F、線圈行程d、激磁電流I的曲面擬合模型符合智能調(diào)節(jié)驅(qū)動力，電子釋藥膠囊對釋藥時間和釋藥劑量可控的要求。

表2 電磁線圈行程實驗測量數(shù)據(jù)Tab.2 Measurements of electromagnetic coil travel distance

4 討論和結(jié)論

為了實現(xiàn)胃腸道釋藥膠囊遙控多次釋藥方法，本文設(shè)計電磁線圈-雙永磁體驅(qū)動裝置，并仿真建立磁場驅(qū)動力、電磁線圈行程和激磁電流的Polynomial數(shù)學(xué)模型，對比多項式不同次冪擬合得到的R2、RMSE，得到最優(yōu)的曲面模型。

根據(jù)優(yōu)化后的數(shù)學(xué)模型，得到電磁線圈行程d與激磁電流I之間的關(guān)系圖，均符合理論推導(dǎo)。搭建驅(qū)動原理樣機，實驗驗證驅(qū)動力智能可調(diào)，實現(xiàn)多次釋藥。給電磁線圈兩端施加變化的電壓值，通過測量線圈的行程，間接比較釋藥劑量。經(jīng)實驗驗證和理論對比可知，電磁驅(qū)動力F、線圈行程d、激磁電流I的曲面擬合模型符合智能調(diào)節(jié)驅(qū)動力要求。由于實驗條件的限制，線圈運動過程中可能受到摩擦力的影響，以及位移傳感器距離測量的誤差，均會引起測量誤差。

為了完成胃腸道釋藥膠囊遙控多次釋藥方法的研究，設(shè)計激磁電流調(diào)節(jié)電流，求出磁場驅(qū)動力、電磁線圈行程和電流大小的Polynomial數(shù)學(xué)模型，并對電磁線圈通電時間和電流大小智能調(diào)節(jié)進(jìn)行實驗驗證。結(jié)果表明，電磁驅(qū)動力F、線圈行程d、激磁電流I的曲面擬合模型符合智能調(diào)節(jié)驅(qū)動力、電子釋藥膠囊對釋藥時間和釋藥劑量可控的要求。下一步工作優(yōu)化驅(qū)動原理樣機，使膠囊實際釋放的劑量和設(shè)定的劑量誤差進(jìn)一步減小，滿足臨床實驗的需求。