兒童使用氨基比林發(fā)生藥品不良反應及不良事件文獻分析

鄧冬梅 ，陳小紅，楊 雪，李 斌

(1.解放軍陸軍特色醫(yī)學中心藥劑科,重慶 400042；2.重慶市婦幼保健院藥劑科臨床藥學室,重慶 400013)

2013年6月18日香港衛(wèi)生署叫停維C銀翹片，稱其或含禁用成分：非那西丁和氨基比林。此事因一名41歲女患者服用維C銀翹片后發(fā)生橫紋肌溶解癥及低血鉀癥引起。氨基比林于1893年合成，1897年首先在歐洲上市，是一個使用超百年的老藥。上世紀20年代以后，有人發(fā)現(xiàn)服用氨基比林的患者陸續(xù)發(fā)生了口腔炎、發(fā)熱、咽喉痛等癥狀，化驗檢查時發(fā)現(xiàn)末梢血中白細胞，特別是粒細胞減少[1，2]。證明氨基比林能引起嚴重的白細胞減少癥，從而導致感染。截至1934年僅美國就有1 981人死于本病，1938年，美國將其從OTC法定藥物目錄中刪除，1977年從處方藥中刪除[3]；丹麥從20世紀30年代起就禁止使用氨基比林。而我國仍較普遍地使用含有氨基比林的制劑用于退熱或鎮(zhèn)痛，且對兒童并無使用限制或警示。故筆者對國內外兒童使用氨基比林發(fā)生ADR和ADE的案例報道進行系統(tǒng)分析，以此展示氨基比林引起了多少起及何種程度的ADR和ADE。

1 資料與方法

1.1 文獻篩選標準

納入標準：① 使用含氨基比林制劑治療發(fā)生藥品不良反應/事件的病例報道(個案報告和系列病例報告)；② 患者性別、年齡、原發(fā)疾病不限；③含氨基比林制劑劑型不限，給藥方式不限，用藥劑量不限；④文獻類型為中文或英文；⑤納入兒童使用氨基比林制劑發(fā)生ADR及ADE的病例，因《兒科學》[4]研究對象為胎兒期至青春期的兒童，故本文納入從胎兒期到青春期的病例。

排除標準：① 文獻類型為綜述、個人觀點、基礎研究、媒體報道等；② 未報道ADR的病例數(shù)；③重復發(fā)表的文獻。

1.2 檢索策略

檢索中國知網(wǎng)(CNKI，自建庫至2018年3月)、維普(VIP，自建庫至2018年3月)、萬方(自建庫至2018年3月)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM，自1978年1月至2018年3月)、Pubmed(自建庫至2018年3月)、Embase(自建庫至2018年3月)。以檢索詞：氨基比林、安乃近、去痛片、腦清片、氨非咖片、安痛定、優(yōu)散痛、索米痛、酚氨咖敏進行主題或題名檢索，同時以不良反應、不良事件、過敏、副作用及副反應為自由詞或關鍵詞進行綜合檢索。Pubmed與Embase檢索策略以檢索詞：aminophenazone，aminopyrine，dipyrone，metamizol為自由詞檢索，同時以adverse drug reaction, drug toxicity進行綜合檢索，同時限制"publication type"為"clinical trial"或者"case reports"。

1.3 文獻篩選與數(shù)據(jù)提取

采用Endnote X7軟件管理文獻，Microsoft Excel軟件制訂數(shù)據(jù)提取表，主要提取以下內容：①文獻發(fā)表年代、作者、刊名；②氨基比林不良反應病例性別、年齡；③氨基比林不良反應病例原患疾病、合并用藥、用藥劑型與劑量、用藥總天數(shù)和總劑量；④氨基比林不良反應所涉及系統(tǒng)、發(fā)生時間，治療時間與轉歸。由兩名研究者獨立完成文獻篩選、數(shù)據(jù)提取并交叉核對，如有不同意見，與第三方討論解決。

1.4 數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計分析

根據(jù)提取的數(shù)據(jù)按中、英文分別討論。中文文獻分為去痛片、其他氨基比林復方制劑、安乃近3類計算藥品不良反應/事件總例數(shù)與構成比；英文文獻分為安乃近單藥制劑和其他氨基比林復方制劑2類計算藥品不良反應/事件總例數(shù)與構成比。各類別中，分別按照性別、年齡、原患疾病、涉及系統(tǒng)、嚴重程度等計算藥品不良反應/事件總例數(shù)與構成比。

2 結果

2.1 文獻檢索與篩選結果

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的一般情況

最終納入1950—2018年報道氨基比林引起兒童ADR和ADE的文獻207篇，涉及239個病例；其中，中文文獻182篇，205個病例，英文文獻25篇，34個病例(圖1)。中文文獻涉及的藥物包括安乃近、去痛片、復方氨基比林注射液等含氨基比林的其他氨基比林復方制劑；英文文獻涉及藥物包括氨基比林單藥以及含氨基比林的其他氨基比林復方制劑。

2.3 含氨基比林制劑不良反應病例的性別及年齡分布

筆者對239例使用氨基比林發(fā)生ADR和ADE患者的性別和年齡進行了分析，除中文文獻中有2例性別不明，男性144例(60%)，女性95例(40%)，男性比例稍高于女性。

《兒科學》認為兒童的生長發(fā)育是一個連續(xù)漸進的生態(tài)過程，不應被人為地割裂去認識對兒童的分期，實際工作中將小兒年齡分為胎兒期、新生兒期、嬰兒期、幼兒期、學齡前期、學齡期及青春期[4]，根據(jù)不同年齡段對發(fā)生ADR和ADE的例次進行統(tǒng)計。其中4例為孕婦用藥后對胎兒造成影響的案例；4例為新生兒用藥后發(fā)生不良反應；發(fā)生在嬰兒期(不包含新生兒病例)的有18例；幼兒期案例報道有33

例；學齡前兒童發(fā)生藥品不良反應/事件的有33例；而學齡期兒童的報道有28例；由于10～20歲的青春期兒童有97例，考慮青春期年齡跨度較大，對其分3段進行統(tǒng)計，其中，10～14歲有28例，15～18歲有24例，19～20歲有35例。

2.4 按給藥途徑分析

納入的239例使用氨基比林發(fā)生ADR和ADE的患者中，有101例是經(jīng)肌內注射(肌注)，其中57例為小于7歲的嬰幼兒及學齡前兒童，117例為口服給藥，4例為口服加肌注，1例口服加靜脈滴注，1例靜脈滴注，還有2例為滴鼻(安乃近)，其余13例為給藥途徑不詳。在導致死亡的30例病例中，11例為肌注給藥，17例為口服，1例為滴鼻，1例為滴注，1例為滴注加口服；預后不良的12例病例中，7例口服，4例肌注，1例不詳。

2.5 從給藥劑量分析

非治療用藥(自殺)：中、英文文獻報道中，用氨基比林制劑進行自殺的有4例，其中1例導致死亡，1例結局不詳，2例好轉或痊愈；自殺死亡患者服用了53片腦清片，經(jīng)法醫(yī)鑒定的體內藥物濃度顯示氨基比林濃度為68.07 μg/ml。

治療用藥(中文文獻)：統(tǒng)計分析顯示，在超劑量使用去痛片的4例患者中，有新生兒服用半片去痛片、5歲兒童服用2片安乃近片、5歲兒童服用2片去痛片的。將復方氨基比林注射液(安痛定)成人劑量用于7歲以下兒童的有14例(表1)。

表1 復方氨基比林注射液超劑量用于7歲以下兒童的病例

注：*不給予氨基比林注射液即表現(xiàn)為乏力、精神萎靡、厭食、惡心、嘔吐、多汗、面色蒼白

2.6 含氨基比林制劑藥品不良反應/事件累及器官和系統(tǒng)

在239例使用氨基比林發(fā)生ADR和ADE的報道中，中文文獻涉及全身多個器官和系統(tǒng)，按其構成比由高到低依次為：皮膚黏膜系統(tǒng)91例(38.08%)，全身反應51例(21.34%)，造血系統(tǒng)35例(14.64%)，泌尿系統(tǒng)34例(14.23%)，神經(jīng)系統(tǒng)13例(5.44%)，消化系統(tǒng)7例(2.92%)，心血管系統(tǒng)4例(1.67%)，其他(如電解質紊亂、呼吸系統(tǒng)、代謝及免疫疾病)4例(1.67%)，見圖2。英文文獻的ADR構成比有所不同，主要集中在血液系統(tǒng)和皮膚黏膜系統(tǒng)，而其他系統(tǒng)的反應呈散在分布。

圖2 中文文獻納入藥品不良反應/事件病例涉及系統(tǒng)病例分布

2.7 含氨基比林制劑藥品不良反應/事件的轉歸情況

根據(jù)報道中對藥品不良反應/事件病例進行治療后的結果，筆者將結局總結后歸為死亡、嚴重后果、治愈好轉、轉歸不詳4種情況。30例ADR致死病例占中、英文病例總數(shù)的12.55%。導致14例患者嚴重ADR后果，包括在1987年由宋福蓮[5]報道的2例孕婦服用安乃近片后，造成胎兒死亡的病例；2002年馬艷軍[6]報道1例服用安乃近片63 d誘發(fā)白血病的ADR病例； Yetgin[7]2004年報道的13歲女孩服用安乃近后發(fā)生嚴重的再生障礙性貧血而致骨髓移植的ADR；白淑霞[8]在2011年報道的18個月男童服用1/3片安乃近片后引起爆發(fā)性紫癜，最終導致皮膚出血性壞死，行植皮手術治療的病例。

使用氨基比林制劑導致兒童死亡的30例報道中，中文文獻27例(90%)，英文文獻3例(10%)；死因多為過敏性休克、中毒性休克、多臟器衰竭等全身反應；從死者年齡來看， 14歲以下有25例，其中學齡前兒童最多(表2)。

表2 兒童死亡病例的年齡分布

3 討論

我國1982年雖已淘汰氨基比林單方制劑，但目前仍有大量氨基比林復方制劑在使用，從國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的含氨基比林的品規(guī)中，能夠查詢到包括安乃近片(氨基比林和亞硫酸鈉結合的化合物)、復方氨基比林注射液、去痛片、小兒酚氨

咖敏顆粒等9種藥品，共2 372個品規(guī)。以上藥品均只有國產(chǎn)藥，無一個進口藥。目前可供使用的小兒解熱鎮(zhèn)痛藥物較安全的有：對乙酰氨基酚、布洛芬，且以上兩類藥品有多種劑型、品規(guī)可供選擇。對于已經(jīng)引起眾多患兒發(fā)生多次嚴重ADR及ADE的氨基比林制劑，應考慮是否盡快淘汰或禁止用于兒童。

由于兒童時期機體正處于不斷生長發(fā)育的特點，且患兒個體差異、性別差異、年齡差異都很大，各系統(tǒng)功能也是隨年齡增長不斷成熟，故兒童用藥應更加謹慎，一旦發(fā)生ADR或ADE其結果較成人更為嚴重。此次筆者主要從給藥途徑、用藥劑量、ADR累及器官、轉歸及死亡病例等方面對氨基比林引起的不良反應/事件進行了文獻系統(tǒng)評價。分析結果顯示我國氨基比林不良反應/事件的報道例數(shù)遠超國外報道例數(shù)，筆者認為主因在于國家對藥品的審核不嚴格，未能及時淘汰會引起嚴重ADR的藥物；當然也與醫(yī)務人員的不合理用藥及民眾的醫(yī)藥知識匱乏有關。筆者對醫(yī)務人員的不合理用藥現(xiàn)象做出以下分析與總結。

3.1 藥物的選擇

9例患者既往有氨基比林或含有氨基比林制劑過敏史。醫(yī)務人員用藥前應詳細詢問患者的藥物過敏史，謹慎選擇藥物。

3.2 注射劑混合注射

解天國[9]在2005年報道的關于1例3個月的男嬰因發(fā)熱、流涕、鼻塞到院治療，給予復方氨基比林注射液肌注治療，同時給予肌注利多卡因、地塞米松和氨芐青霉素三者混合的藥物，且未做青霉素皮試，結果導致患兒因出現(xiàn)彌散性血管內凝血而死亡。給患兒注射多種藥物的混合藥物已引起多例嚴重ADE，如與柴胡注射液混合注射[10]造成上感患兒用藥后發(fā)生過敏性休克，與慶大霉素混合注射造成腹痛發(fā)燒患兒發(fā)生過敏性休克[11]等。

3.3 多種退熱藥合用

7例患兒在使用含氨基比林制劑的時候，同時也使用包括柴胡注射液、對乙酰氨基酚等解熱藥物；也有同時使用兩種含氨基比林制劑的病例，如肌注復方氨基比林注射液的同時口服安乃近片或去痛片。

3.4 給藥途徑不合理

在最新的復方氨基比林注射液的說明書禁忌項中寫明：肌注禁用于學齡前兒童。經(jīng)統(tǒng)計，有40例學齡前兒童因肌注復方氨基比林注射液導致發(fā)生ADE。

3.5 超說明書劑量給藥

由于給藥劑量與患者年齡、體重、體表面積及病理狀況有關，而文獻中缺乏體重等重要信息，故主要結合藥品說明書及患者年齡分析用藥劑量。筆者僅能討論去痛片和復方氨基比林注射液(因僅去痛片及安痛定注射說明書中提及品規(guī)及最大單次用量)。復方氨基比林注射液每支含氨基比林0.143 g、巴比妥0.057 g，用量為2 ml/次，6 ml/d；去痛片每片含氨基比林150 mg、非那西丁150 mg、咖啡因50 mg、苯巴比妥15 mg，用量為1～2片/次，1～3次/d，兒童用藥項為：尚不明確。有新生兒因肌注復方氨基比林注射液1.5 ml導致死亡[12]；1名僅5歲的患兒一次服用了2片去痛片導致嚴重蕁麻疹[13]。

4 結論

2017年1月25日，國家衛(wèi)計委體制改革司梁萬年司長在中華人民共和國國務院新聞辦公室舉行的政策吹風會上表示，我國已正式啟動《中華人民共和國藥師法》立法工作。在我國藥師法即將落地、合理用藥概念越發(fā)深入的今天，我們應更加關注用藥安全性，加強醫(yī)囑審核和攔截，以減少因醫(yī)務人員不合理用藥造成的ADE。作為一名藥師，以保證用藥安全性為目的，呼吁國家藥品監(jiān)督管理局對氨基比林加以關注，并進行權威的分析評價；呼吁盡快淘汰氨基比林這個已造成眾多兒童發(fā)生嚴重ADR的藥品。