高 雅，安 宏，徐旻灝，黃江鵬，徐世杰

(中國中醫(yī)科學院中醫(yī)基礎理論研究所，北京 100700)

1 藥物警戒表述的概念

上世紀70年代，藥物警戒一詞首次由法國醫(yī)藥學家提出，其所指最初基本屬于藥品不良反應(adverse drug reaction, ADR)監(jiān)測的范疇[1]。經(jīng)過40余年的實踐，藥物警戒的含義已擴展為包括 ADR監(jiān)測在內(nèi)的從藥物研發(fā)到生產(chǎn)、從上市到臨床應用的整個藥物生命周期的監(jiān)控與警示。

藥物警戒表述是對藥物安全性信息的描述，旨在指導醫(yī)藥工作者和患者合理使用藥物，便于追蹤藥物警戒信息。狹義的藥物警戒表述僅涉及藥物的毒性、不良反應、禁忌和注意事項等，而廣義的藥物警戒表述內(nèi)容應包括與藥物安全相關的藥物組成、功能主治、藥理毒理研究、制劑工藝、不良反應、配伍禁忌和注意事項等諸多方面。

2 藥物警戒表述的意義

自古及今，由藥物帶來的危害不計其數(shù)：沙利度胺曾造成大量新生兒畸形的悲劇，苯乙雙胍曾因較高的乳酸酸中毒風險而退市，羅格列酮因增加心血管疾病風險而在歐洲退市，而每年因藥物安全問題而夭折于研發(fā)階段的新藥更是不計其數(shù)。全面而深入的藥物警戒表述，一方面可規(guī)范制藥企業(yè)的研發(fā)和生產(chǎn)行為，從源頭上保證用藥安全，另一方面也便于藥品上市后ADR信息的收集。

近20年來，隨著物流業(yè)和互聯(lián)網(wǎng)技術的發(fā)展，人們求醫(yī)問藥的方式發(fā)生了巨大轉(zhuǎn)變。由于患者缺乏醫(yī)藥專業(yè)知識而導致的藥物誤用和濫用給藥物警戒工作提出了新的挑戰(zhàn)。準確的藥物警戒表述不僅有助于醫(yī)藥工作者評估治療的風險與收益，更是保證患者用藥安全的最后一關。

3 中藥藥物警戒表述概況

中醫(yī)學自古重視用藥安全問題?！端貑枴の宄Ｕ笳摗芳摧d：“大毒治病，十去其六；常毒治病，十去其七；小毒治病，十去其八；無毒治病，十去其九”，對毒性藥物的分級和使用提出了規(guī)范?！端貑枴じ怪姓摗芬嘤小笆幇l(fā)癲，芳草發(fā)狂”的藥物不良反應記載。在妊娠禁忌方面，《素問·六元正紀大論》提出“有故無殞，亦無殞也”的妊娠用藥原則?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》將藥物分為上中下三品，以四氣五味標識藥性，以有毒無毒對毒性分級，便于醫(yī)者正確用藥，降低用藥風險?！秱s病論》針對不同體質(zhì)和病癥，提出了禁汗、禁吐、禁下等治療禁忌?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》提出的藥物配伍“七情”對中藥配伍禁忌理論作了系統(tǒng)闡述，為歷代醫(yī)家所宗。唐宋以降，隨著“十八反”“十九畏”逐漸成型，中醫(yī)對配伍禁忌的認識也日趨成熟。這些極具中醫(yī)藥特色的安全用藥理論構成了中藥藥物警戒的雛形。

中藥藥物警戒是現(xiàn)代藥物警戒理論與傳統(tǒng)中藥藥物警戒結合的產(chǎn)物[2]。與一般藥物警戒不同，傳統(tǒng)中醫(yī)理論與臨床特色貫穿于中藥藥物警戒研究始終。中藥特有的性味歸經(jīng)、證候禁忌和配伍宜忌等都是現(xiàn)代藥物警戒研究不能替代的。因而，在中藥藥物警戒表述中，既要結合現(xiàn)代藥物警戒理論，又不能脫離中醫(yī)理論與臨床特色。

通過整理《中國藥典》2015版一部收載的618種中藥材及飲片[3]的藥物警戒表述可以發(fā)現(xiàn)，盡管所有藥物均有藥物警戒表述，但多數(shù)表述內(nèi)容過于簡單，如妊娠警戒中僅有“禁用”“忌用”或“慎用”的簡單標識，對藥理毒理的描述也僅限于傳統(tǒng)的性味歸經(jīng)及有毒無毒。在配伍警戒方面，僅涉及“十八反”“十九畏”等傳統(tǒng)配伍禁忌，卻未見相關現(xiàn)代研究。

表1顯示，其次，藥物警戒表述不夠規(guī)范。在毒性標識方面，部分有毒藥物如木通、山慈姑之類未標明毒性，而如川楝子、小葉蓮之類雖標明有毒卻無相關警戒。注意事項的描述亦存在同樣問題，如青葉膽標明虛寒者慎服，而川楝子、板藍根之類苦寒藥物卻無相關警戒。另外，個別藥物缺少性味歸經(jīng)描述(顛茄草)，而用法用量和貯藏要求信息亦缺(蔓荊子、顛茄草、赭石)。

表1 《中國藥典》2015版一部中藥材及飲片藥物警戒表述 (%)

表2顯示，通過對《中國藥典》2015版一部收載的1933個中藥成方制劑和單味制劑[3]的藥物警戒表述整理可見，所有藥物均有詳略不一的藥物警戒表述，且表述內(nèi)容多樣，不僅有體現(xiàn)傳統(tǒng)特色的證候警戒，亦有現(xiàn)代藥物警戒的內(nèi)容。整體上雖較《中國藥典》2005版有所改善[4]，但表述內(nèi)容簡單的情況仍然存在。其次，部分藥物同名，處方組成亦相同，僅劑型有一定區(qū)別，但是二者的注意事項卻不同，如心腦康片下未列“注意事項”，而心腦康膠囊下則注明“孕婦禁用”；再如連花清瘟片和連花清瘟顆粒下無“注意事項”，而連花清瘟膠囊下則標明“風寒感冒者慎服”。此外，部分藥物警戒表述缺失，如安兒寧顆粒存在毒性藥物卻未標明相關警戒內(nèi)容。

表2 《中國藥典》2015版一部中藥成方制劑和單味制劑藥物警戒表述 [種(%)]

注：常規(guī)警戒指“忌辛辣、油膩”或“飲食清淡”等一般注意事項。

鑒于《中國藥典》的重點在于記載藥品的標準與規(guī)格，而非臨床應用，我們又對《國家基本藥物臨床應用指南(中成藥)2012版》中223種中成藥(含附方)的藥物警戒表述進行了整理。表3顯示，證候警戒表述占比達82.96%，表明中藥藥物警戒表述仍具有鮮明的中醫(yī)藥特色，而對藥理作用的描述亦占93.27%，體現(xiàn)了現(xiàn)代藥物警戒研究的要求。

表3顯示，目前，藥物警戒表述內(nèi)容簡單的問題依然存在。首先，尚有15種中成藥未標明藥理作用，而已標明的208種中成藥的藥理作用描述簡單，遠不及化學藥品的相關表述內(nèi)容豐富。其次，不良反應表述僅占不到50%，且內(nèi)容多為個案報道，缺乏大樣本研究結果。再次，一般飲食警戒表述占比達86.55%，涉及內(nèi)外婦兒各科疾病，而其內(nèi)容僅為“忌食辛辣、油膩，飲食清淡”等，缺乏特異性。此外，季德勝蛇藥片和云南白藥氣霧劑缺少方解，而云南白藥、云南白藥膏、云南白藥酊則同時缺少藥物組成和方解。

表3 國家基本藥物臨床應用指南(中成藥)2012版藥物警戒表述 [種(%)]

注：表中所列“配伍禁忌”中不包括“十八反”“十九畏”等傳統(tǒng)配伍禁忌，因其已在《國家基本藥物臨床應用指南(中成藥)2012版》的總論中有集中論述

由上可知，盡管我國有數(shù)百種中藥飲片及數(shù)千種中藥成方制劑，但在中藥藥物警戒表述上仍遠遠落后日本漢方藥，更遑論化學藥品。在內(nèi)容上，中藥藥性和傳統(tǒng)禁忌仍是中藥藥物警戒表述的主體，而現(xiàn)代藥物警戒表述受限于基礎和臨床研究普遍簡單甚至缺如。無論是《中國藥典》還是《國家基本藥物臨床應用指南》，無一列出獨立的中藥毒理研究，亦無藥代動力學表述。這些中藥藥物警戒表述問題不僅會影響醫(yī)生合理用藥，更易使患者產(chǎn)生中藥毒副作用小或無毒副作用的錯誤認識。

4 建立中藥藥物警戒法規(guī)的對策與建議

4.1 從源頭加強中藥安全管理

中藥制劑常常由天然藥物直接或間接加工而成，其質(zhì)量控制較單一成分的化學藥物而言更加困難。不規(guī)范的中藥材種植和加工不僅影響藥效，亦可能因藥材質(zhì)量或炮制不當而產(chǎn)生無法預料的用藥安全問題[5]，對藥品不良反應追蹤造成困難。將中藥材質(zhì)量監(jiān)控納入中藥藥物警戒體系，一方面有助于從源頭保證中藥用藥安全，另一方面也可擴大中藥不良反應的追溯范圍。

4.2 加強經(jīng)典成藥的ADR監(jiān)測

經(jīng)典成藥一般指中醫(yī)藥在發(fā)展過程中形成的歷史悠久、療效確切、工藝成熟、大眾公認的中藥成方制劑。這些經(jīng)典成藥組方嚴謹，經(jīng)過數(shù)百乃至上千年的臨床實踐，與其他中成藥相比療效更可靠，安全性更高。對于已經(jīng)上市的經(jīng)典成藥，不妨采取“老人老辦法”的規(guī)定，一方面在深入藥理毒理研究的基礎上繼續(xù)在藥品市場流通，另一方面應完善中藥藥物警戒體系，加強ADR監(jiān)測，重視基層藥店執(zhí)業(yè)中藥師在藥物警戒中的作用，重視非處方中成藥不良反應的收集和上報，并從被動監(jiān)測向主動監(jiān)測過渡。

4.3 提高新藥上市的標準

中藥新藥開發(fā)是中醫(yī)藥現(xiàn)代化的重要環(huán)節(jié)，與經(jīng)典成藥不同，其療效和安全性未經(jīng)過長期歷史實踐檢驗，因此首先應提高“入門”標準。中藥新藥的開發(fā)，在保持中醫(yī)特色的理法方藥基礎上，可效仿美國食品藥品監(jiān)督管理局(food and drug administration，F(xiàn)DA)對新藥的審批機制，要求完善的藥效、藥理、毒理和藥代動力學等報告。其次，對于上市后的中藥新藥還要加強ADR再評價，對不良反應嚴重的藥物予以退市。對于劑型不同的經(jīng)典成藥二次開發(fā)，要采取與新藥相同的標準，增強質(zhì)量控制，防止資源浪費和無序競爭。

4.4 完善中藥藥物警戒表述規(guī)范

國家對中藥藥物警戒表述規(guī)范早有相關規(guī)定，如2006年國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《中藥、天然藥物處方說明書撰寫指導原則》，即對中藥說明書必備的內(nèi)容和表述規(guī)范作了具體要求，然而實際情況并不樂觀。如對不良反應、禁忌和注意事項不清楚的仍允許以“尚不明確”來表述，對未進行妊娠婦女用藥、兒童用藥、老年用藥、藥物相互作用、臨床試驗、藥理毒理和藥代動力學等研究甚至允許“可不列此項”。與如此多的“網(wǎng)開一面”相比，某些藥物警戒表述又顯得繁復而缺乏針對性，如“飲食宜清淡，忌油膩”等一般飲食禁忌適用于大部分疾病，近乎養(yǎng)生調(diào)病大綱，而何為清淡、何為油膩又無明顯界限，將這類藥物警戒表述不加選擇地列入絕大部分中藥制劑毫無必要。