分化型甲狀腺癌131I治療前刺激性Tg與最佳治療反應的關系

劉杰蕊，梁 軍，林巖松

1.中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學科，北京 100730；2.北京大學國際醫(yī)院腫瘤科，北京 102206

分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）是相對惰性的惡性腫瘤，經規(guī)范化治療后通常預后較好，10年生存率高達93%［1］，但其中約30%的DTC患者會出現(xiàn)復發(fā)或轉移，約2/3發(fā)生在術后10年內［2］，因此，對DTC患者的終生規(guī)范化隨訪和監(jiān)控尤為重要。以往預測疾病復發(fā)和死亡風險多是基于術后病理學檢查結果的靜態(tài)評估，但隨著疾病自然轉歸及其對后續(xù)治療的不同反應，患者的復發(fā)及腫瘤相關死亡風險在不斷發(fā)生變化，因此2015年美國甲狀腺學會（American Thyroid Association，ATA）指南提出了動態(tài)評估治療反應體系，用以實時監(jiān)測疾病轉歸情況。研究顯示，最佳治療反應患者的復發(fā)率僅1%～4%，腫瘤相關死亡風險低于1%［3-4］。近年來，國內外研究發(fā)現(xiàn)刺激性甲狀腺球蛋白（preablative-stimulated thyroglobulin，ps-Tg）對疾病的緩解、持續(xù)、復發(fā)及遠處轉移具有預測價值［5-8］。但由于受到殘余甲狀腺組織、血清中促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）及甲狀腺球蛋白抗體（antithyroglobulin antibody，TgAb）水平等因素的影響，目前尚無明確的最佳ps-Tg界值點可用來預測治療反應和輔助治療決策。本研究側重觀察ps-Tg與131I治療后隨訪5年以上的DTC患者治療反應之間的關系。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性分析就診于北京協(xié)和醫(yī)院行131I治療后隨訪5年以上的136例DTC（135例乳頭狀癌，1例濾泡狀癌）患者的臨床資料。納入標準：① 所有患者均接受雙側甲狀腺全切或次全切除術，術后行131I治療及TSH抑制治療；② 為避免對甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）結果造成干擾，患者血清TgAb控制在115 U/mL以下。其中，男性52例，女性84例，平均年齡（40.43±11.92）歲（9～70歲），首次131I治療后規(guī)律隨訪，中位隨訪時間74.5個月（60.0～133.0個月)。

1.2 分組及方法

將131I治療后經過5年以上隨訪的136例患者最終治療反應分為4組：ER組（86例）、IDR組（18例）、BIR組（4例）和SIR組（28例）。根據(jù)2015年ATA指南，主要依據(jù)血清學證據(jù)（Tg和TgAb）和影像學證據(jù)（131I顯像，頸部超聲，CT掃描，磁共振成像和PET/CT）將患者對131I初始治療后的治療反應分為治療反應滿意（excellent response，ER）、療效不確切（indeterminate response，IDR）、血清學反應欠佳（biochemical incomplete response，BIR）和影像學反應欠佳（structural incomplete response，SIR）。ER是指患者達到無病生存狀態(tài)；IDR是指患者沒有充足的血清學和影像學證據(jù)能證明病灶的存在；BIR是指患者血清Tg明顯升高或者TgAb水平明顯升高，但影像學檢查未見異常；SIR是指有影像學證據(jù)表明持續(xù)或新發(fā)病灶的存在。分析4組間在年齡、性別、頸部局部淋巴結轉移、腫瘤大小、腺外侵犯、ps-Tg水平等特征的差異，并進一步用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）評估ps-Tg及腫瘤大小對ER的預測價值和最佳界值點。多因素分析評估ps-Tg是否可以作為預測ER的獨立因素，結合ps-Tg及腫瘤大小對治療反應進行預測。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件，采用χ2檢驗、Fisher精確檢驗和Kruskal-Wallis秩和檢驗分別比較4組患者的年齡、性別、腫瘤大小、腺外侵犯、ps-Tg水平、多灶性、淋巴結分期和TNM分期等特征的差異；采用Mann-Whitney U秩和檢驗分析ER和非ER組（IDR+BIR+SIR組）ps-Tg水平差異，并建立ps-Tg及腫瘤大小與ER關系的ROC曲線，獲得最佳界值點，分析ps-Tg水平在預測131I初始治療后達到最佳治療反應的靈敏度、特異度、準確率、陽性預測值（positive predictive value，PPV）和陰性預測值（negative predictive value，NPV）；采用多因素回歸分析評估ps-Tg對最佳治療反應的預測價值。采用Kaplan-Meier模型評估ps-Tg及腫瘤大小與非ER累積風險之間的關系，使用log-rank法對差異進行統(tǒng)計學分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 一般資料

在136例患者中，ER組、IDR組、BIR組和SIR組的患者人數(shù)分別為86例（63.2%）、18例（13.2%）、4例（3.0%）和28例（20.6%）。4組患者在ps-Tg水平（H=56.474，P=0.000）、腫瘤大小（H=15.665，P=0.001）、腺外侵犯（P=0.001）、多灶性（P=0.040）、淋巴結分期（H=12.570，P=0.006）和TNM分期（H=60.465，P=0.000）方面差異有統(tǒng)計學意義，在性別（P=0.690）和年齡（H=3.417，P=0.332）方面差異無統(tǒng)計學意義（表1）。

表1 4組患者治療反應與臨床病理特征的關系Tab.1 Relationship between therapeutic response and clinicopathologic features in four groups

2.2 ps-Tg對ER的預測作用

將患者進一步分為ER組和非ER組，結果顯示ER組的中位ps-Tg水平為2.90 ng/mL（0.775～7.057），顯著低于非ER組的45.3 ng/mL（11.790～329.370）（U=579.5，P=0.000）。ps-Tg與ER關系的ROC曲線見圖1，其曲線下面積（area under the curve，AUC）為0.865（95%CI：0.796～0.934）。根據(jù)ROC所得結果，當ps-Tg以9.05 ng/mL為界值預測最佳治療療效反應時，約登指數(shù)最大為0.637，對應的靈敏度和特異度分別為83.7%和80.0%。本研究納入的136例患者中，真陽性71例，假陽性10例，真陰性40例，假陰性15例。該值對ER預測的準確性為81.6%（111/136），陽性預測值為87.7%（71/81），陰性預測值為72.7%（40/55）。多因素回歸分析結果顯示，ps-Tg可以作為預測ER的獨立因素（OR=20.571，P=0.000，表2）。在ps-Tg＜9.05 ng/ mL的患者中，8 7.7%可達到E R，而在p s-T g ≥9.05 ng/mL的患者中，僅有27.2%可達到ER。

圖1 DTC患者ps-Tg、腫瘤大小與最佳治療反應關系的ROC曲線Fig.1 The ROC curves of ps-Tg level and tumor size in predicting excellent response in DTC patients

2.3 ps-Tg結合腫瘤大小預測非ER風險

腫瘤大小與ER關系的ROC曲線下面積為0.666（95%CI：0.571～0.762），得到最佳界值點為1.05 cm，對應的靈敏度、特異度分別為53.5%和72.0%（圖1）。根據(jù)ps-Tg結合腫瘤大小預測非ER累積風險見圖2，顯示與ps-Tg＜9.05的患者相比，ps-Tg≥9.05的患者者非ER發(fā)生的風險隨著腫瘤直徑增大而顯著升高（P=0.000 3），而在同一腫瘤直徑時，ps-Tg≥9.05患者的非ER風險顯著高于ps-Tg＜9.05組，在ps-Tg＜9.05或ps-Tg≥9.05組中，非ER發(fā)生風險均隨著腫瘤直徑增大而升高。

表2 DTC患者臨床病理因素在預測最佳治療反應中的多因素分析結果Tab.2 Multivariate analysis of ER according to clinical pathologic factors in DTC patients

圖2 根據(jù)ps-Tg水平及腫瘤大小預測非ER的累積風險Fig.2 Cumulative risks of non-excellent response (n-ER)according to ps-Tg level and tumor size

3 討 論

本研究基于治療反應體系將隨訪5年以上患者分為ER、IDR、BIR和SIR組，4組患者臨床基本特征中ps-Tg水平、腫瘤大小、腺外侵犯、多灶性、淋巴結分期和TNM分期方面差異顯著，通過ROC曲線分析，得到判斷ER的ps-Tg的最佳界值點。進一步多因素回歸分析結果顯示，ps-Tg（OR=20.571）、腫瘤大?。∣R=3.291）、腺外侵犯（OR=3.118）可作為影響患者治療反應的獨立危險因素。在ps-Tg＜9.05 ng/mL的患者中，其ER率可達87.7%。這與之前有關ps-Tg與預后關系的meta分析所示的界值點（ps-Tg＜10 ng/mL）比較接近［9］，不同之處在于前者主要側重無病生存和復發(fā)，而本研究則側重最佳治療反應，在相對隨訪時間較長患者中探討ps-Tg與ER的關系。

腫瘤大小與腫瘤的侵襲性以及預后相關［10-12］。有研究顯示，DTC患者的復發(fā)率和腫瘤特異性死亡率隨著腫瘤直徑的增大呈上升趨勢［13-14］。在腫瘤直徑＜1 cm的微小癌中，單灶與多灶者復發(fā)率分別為1%～2%和4%～6%，而2～4 cm及4 cm以上者復發(fā)率分別為5%～6%和8%～10%［12，15-16］。通過ROC曲線分析，本研究確定了預測ER的腫瘤直徑界值點為1.05 cm，這與美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南中推薦直徑≥1 cm的原發(fā)腫瘤常規(guī)行甲狀腺全切術是一致的［17-19］。多因素分析結果顯示，腫瘤大小也可獨立預測最佳治療反應，提示腫瘤直徑＜1.05 cm有助于預測較好的治療反應。ps-Tg及腫瘤大小的ROC曲線下面積分別為0.865和0.666，與腫瘤大小相比，ps-Tg對ER的診斷效能升高。進一步對ps-Tg及腫瘤大小對非ER的累積風險進行分析發(fā)現(xiàn)，在ps-Tg＜9.05或ps-Tg≥9.05組中，非ER發(fā)生風險均隨著腫瘤直徑增大而升高，隨著腫瘤直徑的增大，ps-Tg≥9.05組患者的非ER風險明顯高于ps-Tg＜9.05組（P=0.000 3），這一結果提示，有效結合ps-Tg和腫瘤大小兩個指標，可以更為全面地預測治療反應以及輔助治療決策，有效規(guī)避了單一指標預測治療反應的局限性，這亦有望為131I治療前的評估及療效預測提供個體化依據(jù)。除此之外，腺外侵犯也與腫瘤的預后相關［14，20］，本研究發(fā)現(xiàn)，腺外侵犯也可影響患者初始治療后的效果。

綜上，本研究結果顯示，對于隨訪5年以上的DTC患者，ps-Tg可以作為獨立預測最佳治療反應的敏感指標，其與腫瘤大小結合可以更有效地預測其非ER的初始治療后的療效。