胡姍姍，石衛(wèi)峰，戚晨冬，李 琴，范國榮，顧圣瑩

0 引言

藥物性肝損傷(Drug-induced liver injury，DILI)是指由各類處方或非處方的化學藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥、天然藥、保健品、膳食補充劑及其代謝產物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷。DILI涉及的藥物范圍廣泛，臨床表現類型多變，迄今缺乏客觀、特異的診斷指標，使DILI的診斷和治療尤為困難[1]，因此，臨床藥師在DILI的預防或治療中有很大的發(fā)揮空間，本文通過1例臨床藥師參與的膽汁淤積型DILI患者的病因分析和藥學監(jiān)護，探討臨床藥師在參與臨床藥物治療中發(fā)揮的作用。

1 病例報告

患者，男，41歲，于2017年12月19日無明顯誘因下出現尿色深黃如濃茶水樣，皮膚、鞏膜黃染，無發(fā)熱、無腹痛、無嘔吐，12月21日查肝功能示血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)142.3 U/L，天冬氨酸氨基轉移酶(AST)56.4 U/L，堿性磷酸酶(ALP)258 U/L，血清γ谷氨?；D移酶(GGT)193.9 U/L,總膽紅素(DBIT)186.0 μmol/L，直接膽紅素(DBIL)143.0 μmol/L。29日檢測銅藍蛋白、肝炎病毒、EB病毒以及巨細胞病毒標志物及自身抗體均為陰性，甲胎蛋白、癌胚抗原及CA199均正常；MRCP檢查示肝內外膽管未見擴張；CT示肝臟無明顯異常；既往無肝臟和膽道病史，每年體檢肝功能檢查結果均無異常值；無吸煙、飲酒史及毒物接觸史；否認食物及藥物過敏史。詢問患者用藥史，知患者于2017年12月10日至12月20日期間，因感冒口服頭孢克肟分散片(湖南葫蘆娃藥業(yè)有限公司)0.1 g(2次/d)以及銀黃膠囊(云南通大生物藥業(yè)有限公司)0.9 g(3粒)/次(4次/d)。12月12日患者因腹瀉，臨睡前飲用100 g陳年的自釀楊梅酒(酒精度數不詳)，飲酒時間與頭孢克肟分散片和銀黃膠囊服藥時間間隔2.5 h。于21-27日在昆山市中醫(yī)醫(yī)院進行抗炎保肝診療，因病情嚴重，其具體診療措施患者已無法描述。于28日轉診至我院消化科。

結合患者病史和相關實驗室檢查，初步排除其他原因引起的肝損傷，診斷為DILI。

患者入院后，予以保肝利膽等治療，具體藥物治療方案見表1。1月12日(D16)患者肝功能明顯改善，準予出院，臨床藥師通過隨訪繼續(xù)關注患者治療進展?；颊叱鲈汉笥?月13日入昆山市第一人民醫(yī)院繼續(xù)原方案抗炎保肝治療?；颊咧饕喂δ苤笜说谋O(jiān)測結果見表2。

表1 患者住院期間的藥物治療方案

表2 患者肝臟生化指標的變化情況

2 討論

根據《藥物性肝損傷診治指南(2015版)》[1]，DILI的診斷屬于排他性診斷?；颊呒韧鶡o肝病史、嗜酒史、毒物接觸史，HBV、HCV、HDV等相關病毒學指標檢查為陰性，排除病毒性肝炎可能；相關免疫性指標檢查均為陰性，排除免疫性疾病可能；MRCP檢查證實肝內外膽管未見擴張，排除阻塞性黃疸及膽管炎可能；CT示肝臟無明顯異常，甲胎蛋白、癌胚抗原及CA199均正常，排除肝臟占位的可能。每年例行的肝功能指標均無異常值，結合患者病史和相關實驗室檢查結果，初步可以排除其他原因引起的肝損傷，故DILI可能性大。但并不排除發(fā)生率極低的疾病，由于患者后期按藥物性肝損治療，恢復良好，故本文僅討論DILI。

根據國際醫(yī)學理事會(CIOMS)制定的標準,DILI分為:①肝細胞損傷型:ALT≥3 ULN,且R≥5;②膽汁淤積型:ALP≥2 ULN,且R≤2;③混合型:ALT≥3 ULN,ALP≥2 ULN,且5>R>2;R=(ALT實測值/ALT ULN)/(ALP實測值/ALP ULN)。根據患者12月24日測定的肝功能結果,計算R值為1,符合膽汁淤積型DILI的診斷。

患者排他性診斷為DILI后，臨床藥師首先對該患者的用藥進行問診和篩查，發(fā)現患者在發(fā)病前服用過10 d的頭孢克肟分散片以及銀黃膠囊，此期間還飲過1次楊梅酒，需要通過因果關系評估來確定各藥物與肝損傷的相關性；其次，在臨床實踐中，臨床藥師從藥學角度給予醫(yī)師建議，優(yōu)化治療方案，從而使患者的癥狀得到了有效控制，發(fā)揮了藥師的作用；最后，對患者進行用藥教育，提高了患者的依從性，促進了臨床合理用藥。

2.1 DILI因果關系的評估 頭孢克肟屬第三代頭孢菌素，不良反應(Adverse reaction,ADR)大多短暫而輕微，常見不良反應有胃腸道反應、皮疹、蕁麻疹、藥物熱、瘙癢、頭痛及頭昏等。偶見不良反應包括皮膚病變與關節(jié)疼痛、腎毒性、癲癇與動眼神經危象以及心動過速等[2]。頭孢克肟分散片說明書(湖南葫蘆娃藥業(yè)有限公司)中不良反應一項指出服藥后會導致“明確標注”臨床檢查值異常：包括ALT升高(0.61%)，AST升高(0.45%)等，少見黃疸(<0.1%)”。Yilmaz等[3]報道，1例50歲女性患者因上呼吸道感染服用頭孢克肟治療5 d，出現食欲不振和腹痛，實驗室檢查：ALT 156 U/L(正常值<40 U/L)，AST 56 U/L(正常值<40 U/L)，GGT 281 U/L(正常值<55 U/L)，ALP、膽紅素、白蛋白和凝血酶原時間均在正常范圍內，最終被診斷為頭孢克肟導致的肝損傷。段歡歡等[4]回顧了2010年1月至2014年6月河南省安鋼總醫(yī)院頭孢克肟分散片不良反應，216例不良反應中17例肝膽系統(tǒng)損害(轉氨酶升高、黃疸)。根據《藥物性肝損傷診治指南(2015版)》[1]推薦的RUCAM量表，對頭孢克肟分散片進行了RUCAM評分，評分結果為8，極可能是頭孢克肟分散片引起的肝損傷。根據RUCAM量表頭孢克肟分散片評分細則如下：①從用藥開始初次用藥5～90 d發(fā)病(+2)；②停藥開始<30 d(+1)；③停藥后180 d內ALP下降>50%(12月21日ALP值為258 U/L，2月26日ALP值為88 U/L)(+2)；④無飲酒或妊娠(+0)；⑤年齡小于55歲(+0)；⑥伴隨用藥至發(fā)病時間相符合(-1)；⑦排除組Ⅰ和組Ⅱ中的所有其他肝損傷原因(+2)；⑧肝損傷反應已在產品介紹中標明(+2)；⑨再用藥反應，未再用藥(+0)?？傆嫷?分，總分意義判定：>8為極可能。

銀黃膠囊為金銀花和黃芩提取物，清熱解毒，可用于急慢性扁桃體炎、急慢性咽喉炎、上呼吸道感染。其不良反應較少，僅有2例注射劑引起蕁麻疹的報道[5]，但未見其致肝損傷的相關報道。金銀花中的三萜皂苷類物質具有保肝作用，可通過抵抗并抑制四氯化碳從而減輕肝臟損傷程度，而綠原酸成分有顯著的利膽功效[6]；耿廣琴等[7]證實，黃芩水煎液可通過減輕肝細胞DNA的損傷，減緩肝細胞超微結構異常變化，發(fā)揮保護肝臟的作用。根據《藥物性肝損傷診治指南(2015版)》推薦的RUCAM量表，對銀黃膠囊進行了RUCAM評分，評分結果為5，可能是銀黃膠囊引起的肝損傷。根據RUCAM量表，銀黃膠囊評分細則如下：①從用藥開始初次用藥5～90 d發(fā)病(+2)；②停藥開始<30 d(+1)；③停藥后180 d內ALP下降>50%(12月21日ALP值為258 U/L，2月26日ALP值為88 U/L)(+2)；④無飲酒或妊娠(+0)；⑤年齡<55歲(+0)；⑥伴隨用藥已知有肝毒性，且發(fā)病時間相符合(-2)；⑦排除組Ⅰ和組Ⅱ中的所有其他肝損傷原因(+2)；⑧肝損傷反應未知(+0)；⑨再用藥反應，未再用藥(+0)?？傆嫷?分，總分意義判定為可能。

楊梅酒在釀造過程中可能產生甲醇，若甲醇含量偏高，會損害人體視神經，過量可至失明或死亡[8]。但李曉娟等[9]研究發(fā)現，陳釀的楊梅酒中不含甲醇，而且該患者服藥之前飲用過楊梅酒，無視力模糊、頭暈等甲醇中毒癥狀，可以排除楊梅酒中殘余的甲醇引起肝損傷。

部分含有甲硫四氮唑基團的頭孢菌素類藥物與乙醇聯用可抑制肝臟中的乙醛脫氫酶，使乙醛在體內蓄積，可引起戒酒硫樣反應，導致急性肝損傷[10]，這一過程稱雙硫侖反應。頭孢克肟不含甲硫四氮唑側鏈，雖然聶忠江等[11]確診過2例頭孢克肟的雙硫侖反應，但其誘發(fā)機制可能為5-羥色胺聚集毒性反應，而5-羥色胺不會造成肝臟損傷。另外，患者服用楊梅酒后，未出現面部潮紅、頭痛、腹痛、出汗、胸悶氣短、心悸、呼吸困難等癥狀，因此不考慮頭孢克肟和楊梅酒同服誘發(fā)雙硫侖反應導致的肝損傷。

根據以上分析，引起肝損傷的藥物極可能是患者在感冒期間服用的頭孢克肟分散片。頭孢克肟引起肝損傷的機制尚不清楚，有研究者認為是類似于青霉素類藥物的超敏反應。臨床上對頭孢菌素的腎毒性關注較多，而頭孢菌素類藥物也是引起DILI的一類主要抗感染藥物，蔡樂等[12]統(tǒng)計的572例抗感染藥相關的肝損傷中，頭孢菌素類藥引發(fā)的ADR有92例，引發(fā)頻次排在第2位，提示我們在臨床使用頭孢菌素類藥物時，應加強患者臨床表現和肝功能的監(jiān)測。

2.2 保肝藥物方案的優(yōu)化 患者診斷為DILI時，可疑藥物已停用，給予熊去氧膽酸膠囊、注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸、甘草酸二銨注射液3種藥物保肝治療。2015年的《藥物性肝損傷診治指南》推薦膽汁淤積型DILI可選用熊去氧膽酸(UDCA)或腺苷蛋氨酸(SAMe)，前者作為細胞內信號傳導因子，有助于促進受損的肝細胞的膽汁分泌；后者作為外源性的蛋氨酸，有助于肝功能的恢復和膽內淤積膽汁的消退，陳鑒[13]比較了SAMe單用與聯合UDCA對膽汁淤積型DILI的治療效果，證實聯用能更有效降低患者的TBIL、DBIL、ALP水平(P<0.01)。另外，指南推薦甘草酸制劑用于輕中度肝細胞損傷型和混合型DILI，并且不推薦兩種以上保肝藥物聯合使用，故從保肝藥的作用特點、減輕肝臟代謝負擔以及藥物經濟學等角度出發(fā)，藥師建議精簡保肝藥物，僅用UDCA和SAMe進行該患者的保肝治療，醫(yī)生采納該建議，停用甘草酸二銨注射液?；颊咧委熀?，氨基轉移酶水平持續(xù)下降，但黃疸指標下降幅度較小，總體上肝功能各項指標好轉，病情逐漸好轉，說明保肝方案取得了相應的療效。

2.3 用藥監(jiān)護 臨床藥師提醒護士甘草酸二銨注射液應以10%葡萄糖注射液250 ml稀釋后緩慢滴注，并提醒醫(yī)生使用期間需監(jiān)測血壓以及血清鉀、鈉濃度，如果出現高血壓、血鈉潴留，應立即停藥或適當減量。患者住院期間，自訴腹脹、胃口不佳，醫(yī)生診斷為消化不良，給予酪酸梭菌活片調節(jié)腸道菌群，雷貝拉唑腸溶片抑酸以及枸櫞酸莫沙必利分散片促進胃腸動力。另外，患者服用熊去氧膽酸膠囊利膽。考慮患者同時服用4種消化系統(tǒng)藥物，而消化系統(tǒng)藥物飯前飯后服用藥效有差別，因此藥師對患者進行如下用藥指導：每日對患者進行藥學查房，告知患者：①熊去氧膽酸膠囊需要按時用少量水送服，建議飯中服用，可促進內源性膽汁酸的分泌；②酪乳酸梭菌活菌片為活菌制劑，需要陰涼處儲存冷藏保存，建議飯后0.5 h服用，切勿用超過40 ℃的水送服，也不要將裸片長時間暴露在空氣中；③雷貝拉唑腸溶片清晨空腹服用，整粒吞服，不可咀嚼；④枸櫞酸莫沙必利分散片建議飯前0.5 h服用，有利于促進胃腸蠕動，幫助消化。

此外，臨床藥師特別關注患者用藥后有無不良反應發(fā)生。熊去氧膽酸膠囊以及甘草酸二銨均可能導致消化道癥狀以及輕度皮疹，注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸易出現輕度晝夜節(jié)律紊亂、夜間入睡困難等情況，因此，詢問患者用藥后是否出現惡心、嘔吐、腹瀉、難以入睡或者皮膚瘙癢等不適。本例患者在住院治療期間積極配合治療方案，出院后也及時接受隨訪，用藥后未發(fā)生不良反應，但因黃疸消退緩慢而表現焦慮，臨床藥師告知患者膽汁淤積型DILI相對預后良好[14],一般在停藥3個月至3年恢復[15],患者治療時間較短，無需因未完全康復而焦慮。

出院時，藥師對患者進行用藥教育，包括以下幾個方面：①出院后應嚴格按醫(yī)囑服藥，不可隨意終止，3個月后復查肝功能，并定期監(jiān)測(每半年)；②出院后如出現惡心、厭油、皮膚瘙癢、黃染、大便變淺、肝部不適等情況[16-17]時請及時就醫(yī)，以免錯過最佳診治時機；③藥物和酒精易發(fā)生相互作用，如雙硫侖反應，囑咐患者服藥期間嚴禁飲酒及含酒精類飲品；④患者今后不可自行服用藥物，發(fā)生疾病時應及時就醫(yī)，并告知醫(yī)生有藥物性肝損傷的病史。

3 總結

通過參與本例DILI的臨床治療，臨床藥師對DILI有了較全面的認識，也在治療過程中發(fā)揮了積極的作用。首先臨床藥師根據患者個體化情況如既往用藥史、發(fā)病時間及發(fā)病特點來判斷藥物與疾病的相關性，協(xié)助病因和可疑肝損傷藥物的診斷；其次，臨床藥師在藥物治療過程中密切關注患者的病情變化，針對患者的病情提出合理化建議，優(yōu)化保肝治療方案；最后，臨床藥師對患者進行藥學監(jiān)護及用藥教育，消除患者對疾病與藥物治療的疑慮，提高了其用藥依從性。由此可見，臨床藥師通過發(fā)揮自身的藥學所長，在DILI的治療中可以成為醫(yī)師臨床藥物治療的合作者，也是保障民眾用藥安全不可替代的中堅力量。