摘 要：世界衛(wèi)生組織于2012年把馬兜鈴酸列為116種Ⅰ類致癌物之一，最近《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》上發(fā)表了一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)的論文，稱某地區(qū)78%的肝癌以及中國大陸47%的肝癌可能與一種叫做“馬兜鈴酸”的物質(zhì)有關(guān)。致使中醫(yī)藥尤其是包括感冒藥、止咳藥處方中含有馬兜鈴酸成分的中成藥處于風(fēng)口浪尖。

關(guān)鍵詞：馬兜鈴酸;腎毒性;致癌物;中藥

馬兜鈴酸（Aristolochic acids，簡稱AAs）也被稱為馬兜鈴總酸、增噬力酸或木通甲素，是一類硝基菲羧酸。1964年，吳松寒首次報(bào)道了2例因大劑量服用關(guān)木通導(dǎo)致急性腎功能衰竭的病例，但在醫(yī)學(xué)界未能引起足夠的重視。1991年，比利時(shí)學(xué)者Vanherweghem等發(fā)現(xiàn)一婦女在服用含有廣防己的中草藥兜鈴酸減肥時(shí)出現(xiàn)進(jìn)行性腎損害，表現(xiàn)為腎間質(zhì)纖維化。此事引起了世界范圍內(nèi)的關(guān)注。

2003年以來，中國藥品監(jiān)管部門先后取消了青木香、關(guān)木通、廣防己等三種含AAs藥材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并對其他含AAs的藥材如朱砂蓮、馬兜鈴、尋骨風(fēng)等采取了加強(qiáng)監(jiān)管、修訂說明書或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等措施，以控制其安全性風(fēng)險(xiǎn)。近年來，國內(nèi)外對AAs的研究內(nèi)容主要包括AAs毒性的作用機(jī)制及臨床表現(xiàn)、早期診斷及治療方法，對使用含AAs藥品的風(fēng)險(xiǎn)因素做了簡要的歸納與評述，并提出了預(yù)防及控制AAs毒性發(fā)生的措施及建議。

因服用含馬兜鈴酸的藥物而產(chǎn)生腎損害的病例在歐洲、亞洲等國家均有報(bào)道，美國FDA及其他國家政府對馬兜鈴酸采取零容忍態(tài)度，均將此類藥物撤出了市場，并命名此類腎病為“中草藥腎病”，也有學(xué)者認(rèn)為用“馬兜鈴酸腎病”來定義這一類腎病，事件使所有中藥都蒙上不白之冤。

一、 馬兜鈴酸結(jié)構(gòu)及含馬兜鈴酸中藥

（一） 馬兜鈴酸結(jié)構(gòu)與名稱

馬兜鈴酸結(jié)構(gòu)式如下，另在8位可形成多種衍生物。

（二） 馬兜鈴酸與中藥

美國、英國、德國等國及中國均對馬兜鈴酸采取限用、禁用措施。

我國自2003年以來，對含馬兜鈴酸藥材及中成藥采取了一系列風(fēng)險(xiǎn)控制措施，包括禁止使用關(guān)木通、廣防己和青木香;對藥材使用部位進(jìn)行調(diào)整，將馬兜鈴科植物細(xì)辛的藥用部位由全草改為根和根莖，根和根莖幾乎不含馬兜鈴酸;進(jìn)行安全警示，對含馬兜鈴屬藥材的口服中成藥品種嚴(yán)格按處方藥管理;制定《含毒性藥材及其他安全性問題中藥品種的處理原則》。

采取上訴措施后，馬兜鈴酸腎損害病例數(shù)量大幅下降?，F(xiàn)收載于中國藥典、部頒標(biāo)準(zhǔn)和地方藥材標(biāo)準(zhǔn)的馬兜鈴科藥材有24種，含馬兜鈴屬藥材的中成藥口服制劑有47種。

（三） 香港特區(qū)暫時(shí)停用及禁止進(jìn)入及銷售藥材名單

香港宣布自2004年6月1日起，所有中藥商必須停止進(jìn)口及銷售所有含有馬兜鈴酸的中藥材及其制劑，同時(shí)提醒中醫(yī)師為病人處方時(shí)，應(yīng)停止使用含有馬兜鈴酸的中藥材及制劑。

香港暫時(shí)停用藥材包括短尾細(xì)辛（根莖、全草）等二十多種;禁止進(jìn)入及銷售藥材包括大葉青木香（塊根）等三十余種。

（四） 中國使用的可能含馬兜鈴酸的藥物

可能含馬兜鈴酸的藥物：通迪膠囊、復(fù)方胃痛膠囊、喘息靈膠囊、二十味疏肝膠囊、復(fù)方蛇膽川貝散、雞蘇丸、肺安片、雞鳴丸、七十味松石丸、青果止嗽丸、潤肺化痰丸（雞鳴丸）、十三味疏肝膠囊、十四味疏肝膠囊、四十二味疏肝膠囊、胃副顆粒、小兒熱咳口服液、止嗽化痰丸、京制咳嗽痰喘丸、消咳平喘口服液、止嗽化痰膠囊、二十九味能消散、二十五味綠絨蒿膠囊、二十五味綠絨蒿膠囊丸、二十五味松石丸、二十五味余甘子丸、二十五味竺黃散、風(fēng)濕塞隆膠囊、風(fēng)濕止痛丸、肝暢膠囊、九味牛黃丸、七味紅花殊勝散、七味紅花殊勝丸、清肺止咳丸、四味止瀉木通散、五味渣馴丸、和胃降逆膠囊、復(fù)方風(fēng)濕酒、復(fù)方攀參片、祛風(fēng)除濕藥酒、三蛇藥酒、神農(nóng)藥酒、益腎痹丸、杜仲壯骨膠囊、杜仲壯骨丸、保胃膠囊、金朱止瀉片、朱砂蓮膠囊等。

二、 馬兜鈴酸的毒性研究

《中國藥典》將有毒性的中藥分為小毒、有毒和大毒三種。

《神農(nóng)本草經(jīng)》中所記載的木通為木通科的木通，其性無毒。藥理：木通出自《藥性論》《本草經(jīng)集注》：“通草，今出近道，繞樹藤生，汁白，莖有細(xì)孔，兩頭皆通，含一頭吹之，則氣出彼頭者良?；蛟萍慈兲偾o。”

關(guān)木通屬馬兜鈴科，其所含馬兜鈴酸經(jīng)研究證明可能引起人體腎臟損害，屬“有毒”類中藥。三葉木通與前種相近中國歷代本草所記載使用的木通為木通科木通，而非關(guān)木通。關(guān)木通為中國東北地區(qū)習(xí)慣用藥，有100多年的歷史，首載于《中華人民共和國藥典》1963年版一部?？紤]到國內(nèi)外有大量的有關(guān)關(guān)木通引起腎臟損害等不良反應(yīng)的報(bào)道，故有關(guān)部門決定用木通或川木通代替關(guān)木通，以確保用藥安全。

（一） 馬兜鈴酸的腎臟毒性

自1991年歐洲學(xué)者公布馬兜鈴致腎毒性病例后，國外研究機(jī)構(gòu)展開了有關(guān)馬兜鈴酸的研究，最后得出結(jié)論馬兜鈴酸導(dǎo)致腎損害，甚至把此腎病命名為“中草藥腎病”，以美國為首的西方國家首先采取了零容忍。

國內(nèi)研究者也不懈努力多方位研究，如含馬兜鈴酸中藥減毒、細(xì)辛中馬兜鈴酸A與黃樟醚的炮制減毒方法研究、黃芪甲苷拮抗馬兜鈴酸Ⅰ所致的急性腎小管損傷等，多角度的研究都肯定了馬兜鈴酸的腎臟毒性。

（二） 馬兜鈴酸的致癌性

最近一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為馬兜鈴酸與肝癌有關(guān)。他們發(fā)現(xiàn)馬兜鈴酸可以將基因中的A核酸改寫成T核酸，使基因在復(fù)制過程中發(fā)生錯(cuò)誤，并逐漸演變成癌癥。

有研究表明馬兜鈴酸的代謝產(chǎn)物非常活躍，特別容易和DNA堿基環(huán)外氨基結(jié)合，從而誘發(fā)基因突變進(jìn)而形成腫瘤。在亞洲肝癌患者基因組里檢測到馬兜鈴酸特征性突變，提示馬兜鈴酸與肝癌有很強(qiáng)的相關(guān)性，不應(yīng)該等同于馬兜鈴酸是導(dǎo)致肝癌的原因。以黃曲霉素作研究也可得出類似的結(jié)論。

采用現(xiàn)代技術(shù)作體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動物實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明馬兜鈴酸的確具有很強(qiáng)的誘發(fā)基因突變的作用，理論上講此毒性不存在安全劑量，所造成的基因突變不可逆。但癌癥的發(fā)生和發(fā)展過程漫長，從最初馬兜鈴酸進(jìn)入機(jī)體、誘發(fā)關(guān)鍵基因突變、到癌癥的發(fā)生要經(jīng)歷很長的時(shí)間。中國的肝癌患者數(shù)量龐大，WHO發(fā)布的《世界癌癥報(bào)告2014》指出，2012年中國新增病例數(shù)、死亡病例數(shù)，均占全球的一半以上。以前認(rèn)為超過90%的中國肝癌患者的明確病因更多是由于患上乙肝（約占總?cè)丝?0%）、丙肝、酒精性肝病等。

三、 思考與對策

（一） 完善中醫(yī)藥理論的必要性

馬兜鈴屬中草藥被中醫(yī)理論認(rèn)為可“利尿、抗感染、消炎、抗蛇毒和抗癌”等功效，因此被廣泛用于各種中藥材中。

《唐本草》：“通草，大者徑三寸，每節(jié)有二、三枝，枝頭有五葉，其子長三、四寸，核黑瓤白，食之甘美。南人謂燕覆，或名烏覆，今言葍藤，葍覆聲相近爾?！薄侗静輬D經(jīng)》：“通草，生石城山谷及山陽，今澤潞、漢中、江淮、湖南州郡亦有之。生作藤蔓，大如指，其莖干大者，徑三寸，每節(jié)有二、三枝，枝頭出五葉，頗類石韋，又似芍藥，三葉相對，夏秋開紫花，亦有白花者，結(jié)實(shí)如小木瓜，核黑瓤白，食之甘美。正月、二月采枝陰干用。或以為葡萄苗，非也。今人謂之木通。而俗間所謂通草，乃通脫木也。古方所用通草，皆今之木通。通脫稀有使者，近世醫(yī)家多用利小便。南人或以蜜煎作果，食之甚美，兼解諸藥毒”。

針對使用長達(dá)千年的中藥材有毒成分的爭議對整個(gè)中醫(yī)藥界帶來的負(fù)面影響，有識之士建議國家組織真正的中醫(yī)藥專家，對中醫(yī)藥的整體理論進(jìn)一步的完善，避免以某一藥材中含有極少有毒物質(zhì)而全盤否定中醫(yī)藥的事件層出不窮，如“中草藥腎病”、云南白藥“烏頭堿”事件等。

（二） 藥品監(jiān)管部門的努力

2003年4月1日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)文（國藥監(jiān)注[2003]121號）：《關(guān)于取消關(guān)木通藥用標(biāo)準(zhǔn)的通知》，文稱凡生產(chǎn)龍膽瀉肝丸（含濃縮丸、水丸）、龍膽瀉肝膠囊（含軟膠囊）、龍膽瀉肝顆粒、龍膽瀉肝片的企業(yè)務(wù)必于2003年4月30日前將處方中的關(guān)木通替換為《中國藥典》2000年版2002年增補(bǔ)本中收載的木通（木通科），其他國家標(biāo)準(zhǔn)處方中含有關(guān)木通的中成藥品種務(wù)必于2003年6月30日前替換完畢;及時(shí)修訂標(biāo)準(zhǔn)及明確用藥警示等。取消關(guān)木通后，龍膽瀉肝已基本不存在導(dǎo)致腎病的問題。

國家食品藥品監(jiān)督管理局于2004年8月發(fā)文，決定加強(qiáng)對含馬兜鈴酸藥材及其制劑的監(jiān)督管理：取消廣防己（馬兜鈴科植物廣防己的干燥根）藥用標(biāo)準(zhǔn)，凡國家藥品標(biāo)準(zhǔn)處方中含有廣防己的中成藥品種于2004年9月30日前將處方中的廣防己替換為《中國藥典》2000年版一部收載的防己（防己科植物粉防己的干燥根）;取消青木香（馬兜鈴科植物馬兜鈴的干燥根）藥用標(biāo)準(zhǔn)，凡國家藥品標(biāo)準(zhǔn)處方中含有青木香的中成藥品種于2004年9月30日前將處方中的青木香替換為《中國藥典》2000年版一部收載的土木香（僅限于以菊科植物土木香的干燥根替換）。

2017年10月CFDA發(fā)文稱：將對含馬兜鈴酸產(chǎn)品進(jìn)行專項(xiàng)檢查，相關(guān)企業(yè)須開展安全性評價(jià)，逾期未能提供評估結(jié)論注銷藥品批文。

四、 結(jié)語

研究中藥尤其是研究中藥的安全性的目的，不應(yīng)是對中醫(yī)藥的否定。中醫(yī)藥是中華民族的燦爛瑰寶，中醫(yī)藥的傳承有待于相關(guān)管理部門和中醫(yī)藥專家更多的努力。

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作者簡介：

魚江，四川省樂山市，樂山職業(yè)技術(shù)學(xué)院。