2018年FDA批準(zhǔn)的新藥評(píng)述（Ⅱ）

魏利軍

（舒泰神生物制藥股份有限公司，北京 100176）

（接2019年第1期）

25 魚油三酰甘油乳劑

2018年7月24日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了費(fèi)森尤斯卡比公司的魚油三酰甘油乳劑（fish oil triglycerides，商品名：Omegaven，19），這是一種含多種三酰甘油的靜脈注射乳劑，以替代普通的腸外營(yíng)養(yǎng)，為患腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)的膽汁淤積癥的兒童提供能量和脂肪酸。Omegaven是一種全新的腸外營(yíng)養(yǎng)藥物，含有二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳六烯酸（DHA）、棕櫚酸、油酸、棕櫚烯酸、亞油酸、豆蔻酸、花生四烯酸和α-亞麻酸等多種必需脂肪酸。此次批準(zhǔn)基于2項(xiàng)開放標(biāo)簽的單中心臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，共納入123名患者，其中80名患者接受Omegaven治療，41名患者采用病例對(duì)照（接受大豆油乳劑治療），結(jié)果顯示：接受本品治療的兒童體質(zhì)量增長(zhǎng)情況與大豆油乳劑療法相似，直接或結(jié)合膽紅素（DBIL）水平從開始治療時(shí)的2.0 mg · dL-1，下降到0.60 mg · dL-1[44]。早產(chǎn)兒往往需要通過腸外營(yíng)養(yǎng)途徑來(lái)獲取能量，但長(zhǎng)期使用腸外營(yíng)養(yǎng)可能會(huì)導(dǎo)致肝臟內(nèi)發(fā)生膽汁淤積，本品的上市將為這些患者帶來(lái)一種替代方案。由于患者基數(shù)有限，本品獲得FDA的孤兒藥資格認(rèn)定。

26 Lusutrombopag

2018年7月31日，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了鹽野義公司的lusutrombopag（商品名：Mulpleta），用于慢性肝病導(dǎo)致的血小板減少癥治療。FDA批準(zhǔn)本品是基于L-PLUS 1（n=97）和L-PLUS 2（n=215）2項(xiàng)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，這2項(xiàng)試驗(yàn)設(shè)計(jì)幾乎相同，患者分別接受lusutrombopag或安慰劑治療7 d，血小板計(jì)數(shù)每升超過50×109且血小板增量每升超過20×109的患者比例分別為76%vs6%（Mulpletavs安慰劑，L-PLUS 1）和65%vs13%（Mulpletavs安慰劑，L-PLUS 2）。盡管促血小板生成素受體激動(dòng)劑可以大幅減少患者對(duì)血小板輸液的依賴，但截至目前FDA已批準(zhǔn)eltrombopag[45]、avatrombopag和lusutrombopag[46]3個(gè)同類產(chǎn)品上市，且橫向比較了這3個(gè)產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)結(jié)果并不存在質(zhì)的差異（見表2）。Eltrombopag已上市超過5年，目前其銷售額仍不足10億美元，因此lusutrombopag年銷售額要超過10億美元的難度巨大，科睿唯安預(yù)測(cè)本品在2023年的銷售額為1.13億美元。

表2 促血小板生成素受體激動(dòng)劑療效對(duì)比Table 2 Efficacy comparison of thrombopoietin receptor agonists

27 Mogamulizumab

2018年8月8日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了日本麒麟?yún)f(xié)和發(fā)酵公司的mogamulizumab（商品名：Poteligeo），用于復(fù)發(fā)性蕈樣真菌?。∕F）或塞扎里綜合征（SS）的二線治療。MF是一種T細(xì)胞惰性淋巴瘤，多發(fā)于皮膚，其典型特征是多種多樣的紅斑，MF比較少見，僅占非霍奇金淋巴瘤的2% ～ 3%[47]。SS是一種全身性成熟T細(xì)胞淋巴瘤，以紅皮病、淋巴結(jié)腫大和外周血中出現(xiàn)sezary細(xì)胞為特征[48]。MF和SS均為罕見且又難治的非霍奇金淋巴瘤類型，本品的獲批將為患者帶來(lái)全新的治療選擇。Mogamulizumab是一種CC趨化因子受體4（CCR4）單抗，本品的獲批是基于一項(xiàng)共有372例MF和SS患者參與的臨床試驗(yàn)（NCT01728805）的結(jié)果，入組患者被以1 : 1的比例分組，分別被給予本品或伏立諾他治療，結(jié)果顯示mogamulizumab治療組無(wú)進(jìn)展生存期中位值為7.6個(gè)月，而伏立諾他治療組僅為3.1個(gè)月[49]。因?yàn)镸F和SS疾病比較罕見，mogamulizumab僅靠用于MF或SS的治療，銷售額難以達(dá)到重磅炸彈藥物級(jí)別。

28 Migalastat

2018年8月10日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Amicus公司的migalastat（商品名：Galafold，20），用于法布里病的治療。法布里病是一種X染色體上α-半乳糖苷酶A（GLA）基因突變導(dǎo)致的遺傳病，其特征為溶酶體內(nèi)?；拾按既禾嵌逊e。法布里病非常罕見，男性患病率為1/40 000，晚發(fā)型法布里病較為常見，在某些人群中患病率可達(dá)1/4 000 ～ 1/1 500。在本品獲批以前，法布里病主要是α-半乳糖苷酶A替代治療，而本品是一種GLA增強(qiáng)劑，可增加該酶的活性，進(jìn)而發(fā)揮治療作用。本品的有效性在一項(xiàng)由45名法布里病患者參與的臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)，與安慰劑組相比，migalastat治療組患者腎臟血管中的?；拾按既禾呛匡@著下降[50]。市場(chǎng)方面，本品已在歐洲上市，從銷售額來(lái)看，本品也是孤兒藥中的佼佼者，科睿唯安預(yù)測(cè)其在2023年的銷售額可達(dá)6.76億美元。

29 Segesterone/ethinyl estradiol

2018年8月10日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了新型復(fù)方避孕藥segesterone/ethinyl estradiol（商品名：Annovera），這是一種含segesterone（21）和炔雌醇的陰道環(huán)，該環(huán)不可降解，可在陰道中放置3周，然后取出放置1周，每4周1個(gè)循環(huán)，可重復(fù)循環(huán)使用13次（1年）。FDA批準(zhǔn)本品是基于一項(xiàng)由2 265名受試者參與的2項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果，數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示2 111名女性在1年內(nèi)完成了17 427次循環(huán)，珀?duì)栔笖?shù)（Pearl index）統(tǒng)計(jì)顯示，匯總懷孕率為每年2.98%[51]。避孕藥市場(chǎng)龐大，但對(duì)產(chǎn)品要求較高，不良反應(yīng)、避孕效率、使用便捷性均是影響成敗的關(guān)鍵性因素。

30 Patisiran

2018年8月10日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Alnylam公司的patisiran（商品名：Onpattro），用于家族性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變（hATTR）相關(guān)的多發(fā)性神經(jīng)病治療。本品是一種脂質(zhì)包裹的雙鏈小干擾核糖核酸（RNAi），可作用于野生或突變型轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）mRNA，從而導(dǎo)致TTR蛋白形成和沉積減少。FDA批準(zhǔn)本品是基于一項(xiàng)名為APOLLO的Ⅲ期臨床研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病患者（包括心肌變性患者）接受patisiran或安慰劑治療后，神經(jīng)損傷程度得到顯著改善，治療18個(gè)月的NIS+7評(píng)分（一種神經(jīng)損傷的綜合評(píng)分）為- 6.0分，而安慰劑組為28.0分，相差34.0分[52]。在全球范圍內(nèi)，約有5萬(wàn)人罹患此病，patisiran是截止目前該領(lǐng)域最好的藥物，獲得了FDA孤兒藥、優(yōu)先審評(píng)和突破性療法3項(xiàng)認(rèn)定[53]，科睿唯安預(yù)測(cè)本品在2024年的銷售額可達(dá)10.75億美元，是2018年最值得關(guān)注的藥物之一。

31 Stiripentol

2018年8月20日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Biocodex公司的stiripentol（商品名：Diacomit，22），與氯巴占聯(lián)合用于Dravet綜合征治療，這是FDA在2018年批準(zhǔn)的第2個(gè)Dravet綜合征用藥。本品的作用機(jī)制目前尚未完全清楚，F(xiàn)DA批準(zhǔn)本品上市是基于2項(xiàng)臨床試驗(yàn)的結(jié)果。這2項(xiàng)試驗(yàn)共有64名Dravet綜合征患者參加，患者在接受氯巴占或丙戊酸治療的基礎(chǔ)上，添加50 mg · kg-1· d-1的本品或安慰劑治療2個(gè)月，在試驗(yàn)一中本品治療組有15名（71%）患者強(qiáng)直-陣攣性或陣攣性癲癇發(fā)作頻率下降50%以上，而安慰劑組僅有1人（5%），試驗(yàn)二結(jié)果與試驗(yàn)一類似，其中本品治療組為8人（67%），安慰劑組為1人（9.1%）。另外，在試驗(yàn)期間，分別有43%和25%的患者未出現(xiàn)全身性陣攣性或強(qiáng)直-陣攣性癲癇發(fā)作[54]。Stiripentol早在20世紀(jì)80年代就已被發(fā)現(xiàn)，并于2007年獲得了EMA的批準(zhǔn)，從目前的市場(chǎng)表現(xiàn)來(lái)看，本品因新獲FDA的批準(zhǔn)而成為重磅炸彈藥物的可能性不大。

32 Cenegermin

2018年8月22日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Dompe公司的重組神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）cenegermin（商品名：Oxervate），用于神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性角膜炎的治療。Oxervate已在2017年獲得EMA的批準(zhǔn)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)本品上市是基于2項(xiàng)共計(jì)151例神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性角膜炎患者參加的臨床試驗(yàn)的結(jié)果。在NGF0214試驗(yàn)中，經(jīng)過本品8周的治療，65.2%的患者達(dá)到角膜完全愈合，而安慰劑組僅為16.7%。NGF0212試驗(yàn)得出的結(jié)果也幾乎類似， 本品治療組72.0%的患者角膜完全愈合，安慰劑組僅為33.3%[55]。本品的主要不良反應(yīng)是眼痛和眼部充血。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性角膜炎是一種罕見疾病，發(fā)病率不足5/100 000，因此本品獲得了FDA孤兒藥資格認(rèn)定[56]。本品已于2017年獲得EMA批準(zhǔn)，但Dompe公司并沒有公開其銷售數(shù)據(jù)，考慮到患者不多，而且眼痛的不良反應(yīng)比較明顯，臨床試驗(yàn)中脫組率較高，因此本品成為重磅炸彈藥物的潛力不大。

33 Lanadelumab

2018年8月23日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了夏爾公司的lanadelumab（商品名：Takhzyro），用于遺傳血管緊張性水腫（HAE）的治療。Takhzyro是一種血漿激肽釋放酶抑制劑，可通過抑制血漿激肽釋放酶而阻止緩激肽的生成，用于防止腫脹發(fā)生。FDA批準(zhǔn)本品是基于一項(xiàng)由125名Ⅰ型HAE患者參與的多中心臨床試驗(yàn)（NCT02586805）[57]。經(jīng)過為期6個(gè)月的治療，150 mg每4周1次lanadelumab治療組患者的HAE發(fā)生率相比安慰劑組下降76%，300 mg每4周1次lanadelumab治療組下降73%，300 mg每2周1次lanadelumab治療組下降87%[58]。HAE是一種常染色體顯性遺傳、以反復(fù)發(fā)作自限性組織水腫為特征的罕見病，尤其在遭受輕微創(chuàng)傷、精神壓力增大時(shí)更易發(fā)生，大約每5萬(wàn)名男性中可能就有1個(gè)人罹患此病，其中Ⅰ型HAE最為常見，約占患者總數(shù)的85%[59]。盡管受眾人群并不多，但HAE有巨大的治療需求，2017年市場(chǎng)規(guī)模已經(jīng)超過7億美元。在眾多HAE治療藥物中，本品的療效和不良反應(yīng)幾乎均是最理想的，而且是皮下給藥，因此市場(chǎng)潛力被分析師們一致看好，科睿唯安預(yù)測(cè)本品在2023年的銷售額可達(dá) 15.32億美元，是2018年最值得關(guān)注的藥物之一。

34 Eravacycline

2018年8月27日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Tetraphase公司的eravacycline（商品名：Xerava，23），用于敏感菌所致的腹腔感染治療。Eravacycline是一種新型全合成含氟四環(huán)素類抗生素，對(duì)多種革蘭陰性菌具有抗菌活性，包括各種桿菌以及對(duì)碳青霉烯類、頭孢菌素類、氟喹諾酮類和β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥的多種菌株[60]。FDA批準(zhǔn)本品是基于2項(xiàng)共有1 041名患者參與的臨床試驗(yàn)的結(jié)果，試驗(yàn)一（NCT01844856）中，eravacycline治療組有86.8%的患者達(dá)到臨床治愈，而厄他培南組為87.6%，達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的非劣效性；試驗(yàn)二（NCT02784704）中，eravacycline治療組有90.8%的患者達(dá)到臨床治愈，而美羅培南組為91.2%，同樣達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的非劣效性[61]，科睿唯安預(yù)測(cè)Xerava在2024年的銷售額可達(dá)2.19億美元。

35 Doravirine

2018年8月30日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了默沙東公司的doravirine（商品名：Pifeltro，24），與其他抗逆轉(zhuǎn)錄藥物聯(lián)合用于治療未接受抗逆轉(zhuǎn)錄藥物治療的HIV-1感染患者。本品是一種非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，其有效性已在2項(xiàng)活性對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中得到確認(rèn)。在一項(xiàng)名為DRIVE-FORWARD（NCT02275780）的試驗(yàn)中，患者分別接受doravirine +恩曲他濱+替諾福韋或darunavir + ritonavir +恩曲他濱+替諾福韋治療48周，結(jié)果顯示含本品治療組中84%的患者HIV-1的RNA載量小于每毫升50拷貝，而含darunavir + ritonavir治療組達(dá)此療效的患者比例為80%[62]。DRIVE-AHEAD（NCT02275780）試驗(yàn)設(shè)計(jì)與DRIVE-FORWARD試驗(yàn)類似，728例患者分別接受Delstrigo（doravirine +拉米夫定+替諾福韋）或Atripla（依法韋侖+恩曲他濱+替諾福韋）治療48周，結(jié)果顯示Delstrigo治療組中84%的患者HIV-1的RNA載量小于每毫升50拷貝，而Atripla治療組達(dá)此療效的患者比例僅為81%；此外，Delstrigo治療組頭暈（7%vs32%）、多夢(mèng)（5%vs9%）和潮紅（2%vs12%）等不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯低于Atripla治療組[63]。盡管Delstrigo相比Atripla已經(jīng)占據(jù)明顯的優(yōu)勢(shì)，但Atripla只是吉利德公司2006年上市的抗HIV雞尾酒療法，在最新上市的諸多雞尾酒療法面前，優(yōu)勢(shì)已不再。因此，不論是單方Pifeltro，還是復(fù)方Delstrigo，均很難發(fā)展成為重磅炸彈藥物，科睿唯安預(yù)測(cè)Pifeltro在2024年的銷售額僅為2.03億美元。

36 Moxetumomab pasudotox

2018年9月13日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了阿斯利康公司的抗體藥物偶聯(lián)物moxetumomab pasudotox（商品名：Lumoxiti），用于復(fù)發(fā)性或難治性多毛細(xì)胞白血病（HCL） 的 治 療。Moxetumomab是 一 種CD22抗體，而pasudotox是一種細(xì)胞毒性藥物。在一項(xiàng)由80名復(fù)發(fā)或難治性HCL患者參加的單臂臨床試驗(yàn)（NCT01829711）中，患者接受本品治療后客觀緩解率達(dá)75%，其中41%的患者完全緩解，34%的患者部分緩解。HCL是一種進(jìn)展緩慢的罕見白血病，美國(guó)每年約有1 000人被診斷為此病，雖然很多患者在首次治療時(shí)會(huì)產(chǎn)生應(yīng)答，但有30% ～ 40%的患者會(huì)在5 ～ 10年內(nèi)復(fù)發(fā)，一旦復(fù)發(fā)，幾乎無(wú)藥可治，本品的獲批將為醫(yī)生帶來(lái)新的治療選擇[64-65]。因?yàn)镠CL患者基數(shù)太小，本品的市場(chǎng)潛力比較有限，科睿唯安預(yù)測(cè)本品在2024年的銷售額為1.27億美元。

37 Fremanezumab

2018年9月14日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了梯瓦公司的fremanezumab（商品名：Ajovy），用于偏頭痛的治療。Fremanezumab是一種 IgG2 單抗，也是FDA批準(zhǔn)的第2個(gè)降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）抑制劑。FDA批準(zhǔn)本品上市是基于2項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，試驗(yàn)一（NCT 02629861）是一項(xiàng)三臂臨床試驗(yàn)，陣發(fā)性偏頭痛患者分別每月1次給予本品225 mg、每季度（3個(gè)月）1次給予本品675 mg或安慰劑治療，結(jié)果顯示每月1次225 mg治療組每月偏頭痛平均發(fā)作天數(shù)相比基線下降3.7 d，每季度1次675 mg治療組下降3.4 d，安慰劑組僅為2.2 d。試驗(yàn)二（NCT 02621931）是一項(xiàng)針對(duì)慢性偏頭痛設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)，其試驗(yàn)設(shè)計(jì)幾乎與試驗(yàn)一相同，結(jié)果顯示每月1次225 mg治療組每月平均偏頭痛發(fā)作天數(shù)相比基線下降5.0 d[66]，每季度1次675 mg治療組下降4.9 d，安慰劑組為3.2 d[67]。本品耐受性較好，優(yōu)勢(shì)是首個(gè)每季度1次的療法，劣勢(shì)是在療效沒有顯著優(yōu)勢(shì)的條件下獲批進(jìn)度上比安進(jìn)/諾華公司的產(chǎn)品慢了4個(gè)月，盡管如此，本品的最高銷售額仍有望超過10億美元，畢竟全美有超過3 600萬(wàn)人患此病，其中40%的患者可使用fremanezumab進(jìn)行治療[68]。

38 Duvelisib

2018年9月24日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Verastem公司的duvelisib（商品名：Copiktra，25），用于復(fù)發(fā)或難治性慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）、小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤（SLL）或?yàn)V泡型淋巴瘤（FL）的三線治療。本品是一種磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制劑，F(xiàn)DA批準(zhǔn)本品上市是基于2項(xiàng)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。試驗(yàn)一（NCT02004522）是一項(xiàng)針對(duì)復(fù)發(fā)或難治性CLL或SLL患者開展的臨床試驗(yàn)，196名入組患者分別以1 : 1的比例接受本品或ofatumumab治療，結(jié)果顯示客觀緩解率分別為78% 和 39%，中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為16.4個(gè)月和9.1個(gè)月。試驗(yàn)二（NCT02204982）是針對(duì)FL患者開展的臨床試驗(yàn)，83名符合入組條件的患者接受本品治療后，客觀緩解率為42%，其中完全緩解率為1%，部分緩解率為41%[69]。因?yàn)槭褂帽酒返幕颊呋鶖?shù)不大，市場(chǎng)潛力有限，科睿唯安預(yù)測(cè)本品在2024年的銷售額為1.63億美元。

39 Galcanezumab

2018年9月27日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了禮來(lái)公司的galcanezumab（商品名：Emgality），用于偏頭痛的治療，這是FDA批準(zhǔn)的第3個(gè)CGRP抗體。FDA批準(zhǔn)本品是基于2項(xiàng)針對(duì)陣發(fā)性偏頭痛設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)和1項(xiàng)針對(duì)慢性偏頭痛設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)一（NCT02614183）共有858名患者入組，試驗(yàn)二（NCT02614196）共有915名患者入組，患者分別接受本品120 mg每月1次，240 mg每月1次或安慰劑治療，結(jié)果顯示240 mg相比120 mg并沒有更多獲益[70]。在試驗(yàn)一中，120 mg治療組患者每月偏頭痛平均發(fā)作天數(shù)相比基線下降4.7 d，安慰劑組為2.8 d，而在試驗(yàn)二中，則分別下降4.3 d和2.3 d；試驗(yàn)三（NCT02614261）的設(shè)計(jì)與試驗(yàn)一和試驗(yàn)二類似，共計(jì)有1 113名患者入組了該試驗(yàn)，結(jié)果顯示120 mg治療組每月偏頭痛平均發(fā)作天數(shù)相比基線下降4.8 d，而安慰劑組為2.7 d（見表3）。市場(chǎng)方面，本品已是第3個(gè)CGRP抗體，科睿唯安預(yù)測(cè)本品在2024年的銷售額可達(dá)9.00億美元。

表3 降鈣素基因相關(guān)肽抑制劑療效對(duì)比Table 3 Efficacy comparison of calcitonin gene related peptide inhibitors

40 Dacomitinib

除了 Emgality，F(xiàn)DA還在2018年9月27日，批準(zhǔn)了輝瑞公司的dacomitinib（商品名：Vizimpro，26），用于表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因外顯子19缺失或外顯子21L858R突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的治療[71]。Dacomitinib是一種有選擇性且不可逆的EGFR抑制劑。在一項(xiàng)名為ARCHER 1050（NCT01774721）的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，452名EGFR基因外顯子19缺失或外顯子21 L858R突變的NSCLC患者分別接受本品或吉非替尼治療，結(jié)果顯示本品治療組無(wú)進(jìn)展生存期為14.7個(gè)月，而吉非替尼組僅為9.2個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比為0.59[72]。雖然本品被FDA授予了優(yōu)先審評(píng)和孤兒藥資格，但EGFR陽(yáng)性的NSCLC患者主要在亞洲，因此本品在上市5年內(nèi)銷售額突破10億美元的潛力并不大，科睿唯安預(yù)測(cè)本品在2024年的銷售額為2.92億美元。

41 Cemiplimab

2018年9月28日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了賽諾菲和再生元聯(lián)合開發(fā)的程序性死亡配體-1（PD-L1）單抗cemiplimab（商品名：Libtayo），用于轉(zhuǎn)移性或局部轉(zhuǎn)移性皮膚鱗狀細(xì)胞癌（CSCC）的治療。本品的有效性已在2項(xiàng)開放標(biāo)簽的臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了評(píng)估，108名CSCC患者（75名為轉(zhuǎn)移性CSCC，33名為局部轉(zhuǎn)移性CSCC）在接受本品治療后，客觀緩解率為47.2%，其中3.7%的患者完全緩解，43.5%的患者部分緩解，持續(xù)緩解時(shí)間超過6個(gè)月的患者達(dá)61%。CSCC是美國(guó)第二大高發(fā)癌癥，每年新發(fā)病例高達(dá)70萬(wàn)人，雖然絕大部分患者經(jīng)過手術(shù)治療后可治愈，但一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移，將會(huì)危及生命，本品是首款專門針對(duì)CSCC的療法，獲得了FDA優(yōu)先審評(píng)和突破性療法2項(xiàng)認(rèn)定[73]。本品作為一種PD-L1抗體，對(duì)多種癌癥有潛在療效，隨著適應(yīng)證的不斷拓寬，本品用于NSCLC、宮頸癌以及其他多種癌癥治療的潛力將逐步展現(xiàn)，科睿唯安預(yù)測(cè)本品在2024年的銷售額可達(dá)18.29億美元。

42 Sarecycline

2018年10月1日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了艾爾建公司的sarecycline（商品名：Seysara，27），用于非結(jié)節(jié)性中重度尋常性痤瘡引起的炎性病變治療。Sarecycline是一種口服給藥的四環(huán)素類抗生素，F(xiàn)DA批準(zhǔn)本品是基于2項(xiàng)為期12周的多中心臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，2 002名患者分別口服本品或安慰劑，經(jīng)過12周的治療，患者的皮膚狀況顯著改善。在試驗(yàn)一（NCT02320149）中，sarecycline治療組研究者總體評(píng)分（IGA）為0或1分，且相比基線下降2分的患者數(shù)達(dá)總量的21.9%，而安慰劑組僅為10.5%；試驗(yàn)二（NCT02322866）得到相似的結(jié)果，分別為22.6%和15.3%。此外，經(jīng)過12周的治療，sarecycline治療組患者的炎癥病變計(jì)數(shù)相比安慰劑組明顯減少，分別相比基線平均下降52.2%（試驗(yàn)一）和50.8%（試驗(yàn)二），而對(duì)應(yīng)的安慰劑組僅為35.2%和36.4%[74]。但市場(chǎng)方面，分析師們對(duì)本品并不看好，科睿唯安預(yù)測(cè)本品在2022年的銷售額僅為0.2億美元。

43 Omadacycline

2018年10月2日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Paratek公司的omadacycline（商品名：Nuzyra，28），用于社區(qū)獲得性肺炎（CABP）與急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染（ABSSSI）的治療。本品是2018年度獲得FDA批準(zhǔn)的第3個(gè)四環(huán)素類抗生素，F(xiàn)DA批準(zhǔn)本品是基于3項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。試驗(yàn)一（NCT #02531438）是一項(xiàng)由774例CABP成人患者參與的臨床試驗(yàn)，患者分別接受本品或莫西沙星治療，結(jié)果顯示二者療效幾乎相當(dāng)，臨床應(yīng)答（存活以及CABP的體征和癥狀改善、不需要進(jìn)一步抗菌治療的患者）率分別為87.6%和85.1%。試驗(yàn)二（NCT #02378480）和試驗(yàn)三（NCT #02877927）是針對(duì)ABSSSI設(shè)計(jì)的試驗(yàn)，1 390名患者分別接受本品和利奈唑胺治療，結(jié)果顯示二者療效幾乎相當(dāng)，臨床應(yīng)答率分別為86.1%vs83.6%（試驗(yàn)二）和83.9%vs80.5%（試驗(yàn)三）[75]。市場(chǎng)方面，本品有望成為新一代四環(huán)素藥物的佼佼者，科睿唯安預(yù)測(cè)本品在2024年的銷售額可達(dá)3.27億美元。

44 Inotersen

2018年10月4日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Ionis公司的inotersen（商品名：Tegsedi），用于轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白相關(guān)家族性淀粉樣變性多發(fā)性神經(jīng)病的治療。Inotersen是一種反義寡核苷酸，可與TTR mRNA結(jié)合，引發(fā)突變型和野生型TTR基因mRNA降解，最終導(dǎo)致TTR蛋白生成和沉積下降。在一項(xiàng)多中心的臨床試驗(yàn)（NCT 01737398）中，172名入組患者以2 : 1比例分組，分別接受inotersen和安慰劑治療，結(jié)果顯示inotersen治療組mNIS+7評(píng)分和Norfolk QoL-DN評(píng)分分別相比安慰劑組降低19.7分和11.7分[76]。雖然inotersen的療效非常出色，但進(jìn)度上落后于patisiran，而且patisiran在臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出更喜人的數(shù)據(jù)（mNIS+7評(píng)分相比安慰劑降低34.0分，Norfolk QoL-DN評(píng)分相比安慰劑下降21.1分[77]），此外，inotersen還被FDA加黑框警告，具有誘發(fā)血小板減少、腎小球腎炎的風(fēng)險(xiǎn)，需要在監(jiān)控下使用[78]。由于受到這些不利條件的影響，inotersen的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力將會(huì)大打折扣，但科睿唯安依然預(yù)測(cè)本品在2024年的銷售額將達(dá)10.07億美元。

45 Elapegademase

2018年10月5日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Leadiant公司的elapegademase（商品名：Revcovi），用于腺苷脫氨酶（ADA）缺陷所致的重癥聯(lián)合免疫缺陷?。ˋDASCID）的治療。ADA-SCID是一種罕見的遺傳性疾病，其很大一部分患者與先天性缺乏ADA酶有關(guān)。ADA酶參與嘌呤代謝，ADA酶缺乏可導(dǎo)致腺苷水平升高，進(jìn)而引起嚴(yán)重的T淋巴細(xì)胞減少。本品是一種外源性ADA酶，其有效性在2項(xiàng)臨床試驗(yàn)中得到了證實(shí)。試驗(yàn)一（NCT 01420627）為一項(xiàng)開放標(biāo)簽的臨床試驗(yàn)，6名患者接受本品治療21周以后，5名患者達(dá)到治療終點(diǎn)（紅細(xì)胞脫氧腺苷核苷酸濃度≤0.02 mmol · L-1、血漿ADA活性濃度≥ 15 mmol · h-1· L-1、免疫狀態(tài)評(píng)估）。試驗(yàn)二是在日本開展的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與結(jié)果均與試驗(yàn)一類似[79]。

46 Talazoparib

2018年10月16日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了輝瑞公司的聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制劑talazoparib（商品名：Talzenna，29），用于人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陰性、乳腺癌易感基因（BRCA）突變的乳腺癌的治療[80]。在一項(xiàng)名為EMBRACA的臨床試驗(yàn)（NCT01945775）中，431名BRCA突變和HER2陰性患者按2 : 1比例被分為2組，分別接受本品治療或化療。結(jié)果顯示：本品治療組患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期為8.6個(gè)月，而化療組僅為5.6個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比為0.54[81]。盡管FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了4個(gè)PARP抑制劑，但目前只有本品和奧拉帕尼獲批用于乳腺癌治療，而且本品的數(shù)據(jù)稍微好于奧拉帕尼，這讓輝瑞公司贏得了突破空間。雖然僅憑借HER2陰性、BRCA突變的乳腺癌的適應(yīng)證不足以讓talazoparib成為重磅炸彈藥物，但隨著其適應(yīng)證的不斷拓寬，talazoparib的最終銷售額有望超過10億美元，科睿唯安預(yù)測(cè)本品在2024年的銷售額為2.60億美元。

47 Baloxavir

2018年10月24日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了鹽野義制藥的baloxavir（商品名：Xofluza，30），用于癥狀持續(xù)時(shí)間不超過48 h的急性單純性流感治療。Baloxavir是一種核酸內(nèi)切酶抑制劑，同時(shí)也是一種單劑量口服的抗流感藥物，baloxavir的有效性已在1 832名患者參與的臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)，其中2項(xiàng)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，baloxavir治療組患者癥狀緩解的時(shí)間比安慰劑組更短（53.7 hvs80.2 h）[82]，而另外一項(xiàng)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，雖然接受baloxavir治療的患者其癥狀緩解時(shí)間與奧司他韋對(duì)照組無(wú)顯著差異（53.5 hvs53.8 h），但baloxavir在治療1 d后的病毒載量下降更快[83]。Baloxavir是一種全新機(jī)制的抗流感藥，耐藥性更低，服用更方便，但本品治療成本相對(duì)奧司他韋更高，科睿唯安預(yù)測(cè)本品在2024年的銷售額將達(dá)2.53億美元。

48 Lorlatinib

2018年11月2日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了輝瑞公司的lorlatinib（商品名：Lorbrena，31），用于間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽(yáng)性NSCLC的治療。Lorlatinib是一種第3代ALK抑制劑，可同時(shí)靶向作用于ALK和C-ros致癌基因1（ROS1）陽(yáng)性的腫瘤細(xì)胞[84]。在一項(xiàng)名為B7461001的臨床試驗(yàn)（NCT01970865）中，215名此前已接受至少一種ALK抑制劑治療的ALK陽(yáng)性NSCLC患者，接受本品治療后，客觀緩解率為48%，其中4%完全緩解，44%部分緩解，中位持續(xù)緩解時(shí)間為12.5個(gè)月[85]。市場(chǎng)方面，盡管本品療效出色，但ALK陽(yáng)性的患者只占所有NSCLC患者的4%，而且本品是典型的二線治療藥物，患者基數(shù)非常有限，科睿唯安預(yù)測(cè)lorlatinib在2024年的銷售額僅為2.56億美元。

49 Revefenacin

2018年11月9日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Theravance公司的revefenacin（商品名：Yupelri，32），用于慢性阻塞性肺疾?。–OPD）的維持治療。Yupelri是一種含長(zhǎng)效毒蕈堿受體抑制劑（LAMA）的吸入溶液，其有效性已在2項(xiàng)多中心的臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)。試驗(yàn)一（NCT02459080）和試驗(yàn)二（NCT02512510）分別有380名和368名COPD患者入組，試驗(yàn)一結(jié)果顯示：經(jīng)過12周的治療，Yupelri治療組患者的肺功能獲得顯著性改善，采用小二乘法計(jì)算得出FEV1（最大深吸氣后做最大呼氣，最大呼氣第1s呼出的氣量的容積）值相比基線增加127 mL，而安慰劑組則為- 19mL，試驗(yàn)二也得到類似的結(jié)果，分別為102 mL和- 45mL[86]。COPD是一種非常常見的慢性疾病，全球COPD患者超過3億人[87]，本品的療效在LAMA中屬于佼佼者，但劑型是吸入溶液，具有諸多不便性，這在很大程度上阻礙了其市場(chǎng)的擴(kuò)張，科睿唯安預(yù)測(cè)本品在2024年的銷售額僅為2.92億美元。

50 利福霉素

2018年11月16日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Cosmo公司的利福霉素（rifamycin，商品名：Aemcolo，33），用于非侵入性大腸桿菌所致的旅行者腹瀉治療。利福霉素是一種古老的抗結(jié)核藥，早在20世紀(jì)50年代就已經(jīng)開始使用，但美國(guó)一直沒有批準(zhǔn)本品上市。Cosmo公司對(duì)本品的定位也不是結(jié)核，而是開發(fā)了新的適應(yīng)證，因此Aemcolo也可以算是一個(gè)老藥新用的代表。FDA批準(zhǔn)本品上市是基于2項(xiàng)臨床試驗(yàn)的結(jié)果。在試驗(yàn)一（NCT01142089）中，199名患者接受本品治療，而65名患者接受安慰劑治療，結(jié)果顯示Aemcolo治療組的臨床治愈率為81.4%，而安慰劑組為56.9%，試驗(yàn)二的結(jié)果與試驗(yàn)一一致[88]。

51 Emapalumab

2018年11月20日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Novimmune公司的emapalumab（商品名：Gamifant），用于復(fù)發(fā)、難治或進(jìn)展性的原發(fā)性噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥（HLH）的治療。原發(fā)性HLH是一種罕見且威脅生命的疾病，主要發(fā)生機(jī)制為機(jī)體免疫系統(tǒng)受到感染刺激后，組織細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞等過度增生與活化，分泌大量炎性細(xì)胞因子和化學(xué)因子，進(jìn)而引發(fā)各種炎癥。Gamifant是一種干擾素γ（IFNγ）抗體，也是專門針對(duì)HLH的首個(gè)藥物，其療效已在27名兒童患者身上得到確認(rèn)，經(jīng)過6個(gè)月的治療，63%的患者表現(xiàn)出緩解，70%的患者能夠進(jìn)行干細(xì)胞移植[89]。Gamifant是一個(gè)集優(yōu)先審評(píng)、孤兒藥和突破性療法于一身的產(chǎn)品，但其受眾患者基數(shù)不大，因此很難成為重磅炸彈藥物。

52 Glasdegib

2018年11月21日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了輝瑞公司的glasdegib（商品名：Daurismo，34），與低劑量阿糖胞苷聯(lián)用治療新確診的75歲以上或因健康和疾病問題無(wú)法使用高強(qiáng)度化療的急性粒細(xì)胞淋巴瘤（AML）患者。Glasdegib是一種Hedgehog信號(hào)通路抑制劑，在一項(xiàng)由115名患者參與的臨床試驗(yàn)（NCT01546038）中，入組患者分別接受本品+低劑量阿糖胞苷聯(lián)合治療或阿糖胞苷單獨(dú)治療，結(jié)果顯示：接受本品+低劑量阿糖胞苷聯(lián)合治療的患者中位總生存期達(dá)8.3個(gè)月，而阿糖胞苷單獨(dú)治療的患者中位總生存期僅為4.3個(gè)月[90]。本品的不良反應(yīng)主要是紅細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、出血、疲倦、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、肌肉疼痛、惡心等。除了AML，輝瑞公司還開展其針對(duì)多個(gè)適應(yīng)證的臨床研究，但其銷售額在5年內(nèi)突破10億美元的潛力不大，科睿唯安預(yù)測(cè)該產(chǎn)品在2024年的銷售額為2.29億美元。

53 Larotrectinib

2018年11月26日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Loxo Oncology公司的原肌球蛋白受體激酶（TRK）抑制劑larotrectinb（商品名：Vitrakvi，35），用于攜帶神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性受體酪氨酸激酶（NKRT）基因融合的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的治療。Larotrectinb是一種“廣譜”抗癌藥，一項(xiàng)由55名患者參與的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：本品對(duì)攜帶NKRT基因融合的17種實(shí)體瘤有效，客觀緩解率為75%[91]，緩解患者中73%的患者持續(xù)緩解時(shí)間超過6個(gè)月[92]。這是繼默沙東公司的Keytruda獲批用于微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性（MSI-H）或攜帶錯(cuò)配修復(fù)（MMR）基因缺失的多種實(shí)體瘤之后，F(xiàn)DA第2次基于生物標(biāo)志物批準(zhǔn)的用于多種癌癥的治療藥物，由于是加速批準(zhǔn)，無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期等臨床終點(diǎn)尚未達(dá)到。市場(chǎng)方面，由于本品獲批或處在臨床后期的適應(yīng)證基本都是罕見的癌癥類型，在5年內(nèi)銷售額突破10億美元的潛力不大。

54 Gilteritinib

2018年11月28日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了安斯泰來(lái)公司的gilteritinib（商品名：Xospata，36），用于Fms樣酪氨酸激酶3（FLT3）突變的復(fù)發(fā)或難治性AML的治療。AML是一種快速進(jìn)展的癌癥，需要持續(xù)不斷地輸血，每年約有19 520名美國(guó)人被診斷為AML，其中25% ～30%的患者屬于FLT3突變。本品的有效性在一項(xiàng)由138名復(fù)發(fā)或難治性FLT3突變的AML患者參與的臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果顯示21%的患者達(dá)到完全緩解（無(wú)疾病跡象且血細(xì)胞計(jì)數(shù)完全恢復(fù)）或部分血液學(xué)恢復(fù)的完全緩解（無(wú)疾病跡象且血細(xì)胞計(jì)數(shù)部分恢復(fù)）。Xospata治療開始時(shí)需要紅細(xì)胞或血小板輸注的106名患者中，53.1%的患者在至少56 d內(nèi)無(wú)輸血。因?yàn)楸酒窛撛诨颊呷巳狠^少，被FDA授予了快速通道、優(yōu)先審評(píng)和孤兒藥資格[93]，市場(chǎng)方面，本品的銷售額有望突破1億美元，但難以達(dá)到重磅炸彈藥物級(jí)別，科睿唯安預(yù)測(cè)本品在2023年的銷售額可達(dá)3.54億美元。

55 Amifampridine

2018年11月28日，F(xiàn)DA還批準(zhǔn)了Catalyst Pharma公 司 的 amifampridine（ 商 品 名：Firdapse，37），用于Lambert-Eaton肌無(wú)力綜合征（LEMS）的治療。LEMS是一種非常罕見的疾病，全球每100萬(wàn)人中只有3人罹患此病。Firdapse的有效性已在2項(xiàng)臨床試驗(yàn)中得到了確認(rèn)，共計(jì)64名LEMS患者被納入了臨床試驗(yàn)，本品的療效通過定量重癥肌無(wú)力評(píng)分（Quantitative Myasthenia Gravis score，一種評(píng)估肌無(wú)力的13項(xiàng)醫(yī)生評(píng)分量表）和受試者整體印象評(píng)分（Subject Global Impression，一種患者對(duì)治療藥物療效的整體印象評(píng)分）進(jìn)行評(píng)估，與安慰劑組相比，服用Firdapse的患者可顯著性獲益[94]。2013年amifampridine首次被EMA批準(zhǔn)用于LEMS的治療，因?yàn)榕R床急缺和療效突出，F(xiàn)DA授予了本品孤兒藥、突破性療法和優(yōu)先審評(píng)3項(xiàng)資格，以加速本品的上市速度；市場(chǎng)方面，科睿唯安預(yù)測(cè)Firdapse在2024年的銷售額為1 960萬(wàn)美元。

56 普蘆卡必利

2018年12月14日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了夏爾公司的普蘆卡必利（prucalopride，商品名：Motegrity，38），用于慢性特發(fā)性便秘（CIC）的治療。普蘆卡必利是一種5-羥色胺4（5-HT4）受體激動(dòng)劑，能夠刺激結(jié)腸蠕動(dòng)，進(jìn)而促進(jìn)排便。為了獲得FDA的批準(zhǔn)，夏爾公司設(shè)計(jì)了6項(xiàng)臨床試驗(yàn)證明了本品的有效性[95]。在6項(xiàng)試驗(yàn)中，普蘆卡必利治療組應(yīng)答率（每周自發(fā)排便次數(shù)≥3次或每周自發(fā)排便次數(shù)至少增加1次）最高為32%（試驗(yàn)二），最低為13%（試驗(yàn)三），而對(duì)應(yīng)的安慰劑組則分別為14%和5%。6項(xiàng)試驗(yàn)的平均治療差異為11.5%，與鳥苷酸環(huán)化酶（GC-C）激動(dòng)劑不相上下，但本品作為老藥新批的品種，價(jià)格上可能會(huì)更便宜。本品早在2009年就已經(jīng)獲得EMA批準(zhǔn)上市，而且中國(guó)也在2012年批準(zhǔn)了本品，但在過去10年中，普蘆卡必利的市場(chǎng)表現(xiàn)非常不如人意，此次在美國(guó)獲批能否讓該產(chǎn)品重新獲得市場(chǎng)青睞，值得期待。

57 Calaspargase pegol

2018年12月20日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了施維雅公司的calaspargase pegol（商品名：Asparlas），作為多藥化療方案的一個(gè)成分，用于1個(gè)月至21歲的急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）患者的治療。Asparlas含有L-天冬酰胺酶（L-天冬酰胺酰胺基水解酶），該酶可催化L-天冬酰胺轉(zhuǎn)化為天冬氨酸和氨。Asparlas的藥理作用為通過降低血漿中天冬酰胺的含量，而間接地殺滅高度依賴外源性天冬酰胺的白血病細(xì)胞[96]。因?yàn)楸酒肥窃谂嚅T冬酶（pegaspargase）的基礎(chǔ)上開發(fā)的，而培門冬酶用于ALL，已是臨床證據(jù)非常充分的一線療法[97]。因此，本品的療效僅需證明每3周1次靜脈注射本品2 500 U · m-2，可實(shí)現(xiàn)并維持天冬酰胺酶的活性（NSAA）高于0.1 U · mL-1。一項(xiàng)共有124例B細(xì)胞系A(chǔ)LL患者入組的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，通過藥動(dòng)學(xué)檢測(cè)，123名患者在第6、12、18、24和 30周的 NSAA均維持在0.1 U · mL-1以上[96]。盡管本品也是門冬酰胺酶類藥物，但給藥時(shí)間間隔更長(zhǎng)，具有明顯的臨床優(yōu)勢(shì)。

58 Ravulizumab

2018年12月21日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了亞力兄弟公司的ravulizumab（商品名：Ultomiris），用于陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）的治療。Ravulizumab是一種人源化、以補(bǔ)體5（C5）為靶點(diǎn)的單抗，為依庫(kù)珠單抗的下一代產(chǎn)品[98]。FDA批準(zhǔn)本品主要是基于一項(xiàng)針對(duì)PNH的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT02946463）的結(jié)果，在該試驗(yàn)中患者基于體質(zhì)量在第1 d給予本品一個(gè)負(fù)荷劑量，第15 d給予維持劑量（體質(zhì)量40 ～ 60 kg：負(fù)荷劑量為2 400 mg，維持劑量為每8周3 000 mg；體質(zhì)量60 ～ 100 kg：負(fù)荷劑量為2 700 mg， 維持劑量為每8周3 300 mg；體質(zhì)量＞100 kg：負(fù)荷劑量為3 000 mg，維持劑量為每8周3 600 mg），而依庫(kù)珠單抗則根據(jù)說明書給藥。經(jīng)過26周的治療，本品治療組患者避免輸血率為73.6%，乳酸脫氫酶（LDH）正常化率為53.6%，而依庫(kù)珠單抗組分別只有66.1%和49.4%，達(dá)到預(yù)設(shè)的臨床終點(diǎn)，2組患者間疲勞狀況并無(wú)顯著性差異[99]。依庫(kù)珠單抗是世界上最天價(jià)的藥物之一，年銷售額高達(dá)30億美元，是亞力兄弟公司營(yíng)收的主要來(lái)源。隨著依庫(kù)珠單抗的日益走俏，布局C5領(lǐng)域的公司開始增多，ravulizumab的獲批有望讓該公司繼續(xù)保持領(lǐng)先的優(yōu)勢(shì)，科睿唯安預(yù)測(cè)本品在2024年的銷售額可達(dá)18.98億美元。

59 Tagraxofusp-erzs

2018年12月21日，F(xiàn)DA還批準(zhǔn)了Stemline Therapeutics公司的tagraxofusp（商品名：Elzonris），用于母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞腫瘤（BPDCN）的治療。BPDCN是一種罕見的侵襲性骨髓和血液疾病，可以影響包括淋巴結(jié)和皮膚等多個(gè)組織器官，其通常表現(xiàn)為白血病或進(jìn)展為急性白血病。FDA批準(zhǔn)本品是基于一項(xiàng)多中心的單臂臨床試驗(yàn)（NCT02113982）的數(shù)據(jù)，受試者被分成了2個(gè)亞組，亞組1的13名患者均為初治型BPDCN，經(jīng)過本品的治療，7名患者（54%）達(dá)到完全緩解（CR）或皮膚異常并未表明活動(dòng)性疾病的完全緩解（CRc）；亞組2的15名患者則均為復(fù)發(fā)或難治性BPDCN，經(jīng)過本品的治療，1名患者達(dá)到CR，1名患者達(dá)到CRc[100]。在本品之前，F(xiàn)DA并未批準(zhǔn)專門針對(duì)BPDCN的藥物，因此本品獲得了突破性療法、優(yōu)先審評(píng)和孤兒藥資格3項(xiàng)認(rèn)定[101]。雖然BPDCN是一種非常罕見的疾病，但本品有多個(gè)適應(yīng)證正在開展臨床試驗(yàn)，隨著適應(yīng)證的不斷拓寬，本品的市場(chǎng)潛力將不斷地展現(xiàn)出來(lái)，科睿唯安預(yù)測(cè)本品在2024年的銷售額可達(dá)3.29億美元。

60 結(jié)語(yǔ)與展望

2018年是非常令人興奮的一年，在這一年里，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)了59個(gè)新藥（見表4）。對(duì)于患者而言，可能是盼來(lái)了救命的藥，對(duì)創(chuàng)新藥研發(fā)人而言，或許看到了更美好的未來(lái)。雖然“59”開創(chuàng)了新紀(jì)錄，但不會(huì)是永遠(yuǎn)的紀(jì)錄！因?yàn)樵谶^去的大半個(gè)世紀(jì)里，創(chuàng)新藥的研發(fā)投入一直在增加，創(chuàng)新藥研發(fā)資源一直在擴(kuò)大，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的新分子實(shí)體數(shù)量也在曲線上升，隨著新靶點(diǎn)的不斷發(fā)現(xiàn)和新技術(shù)的不斷運(yùn)用，這個(gè)紀(jì)錄必將很快被打破。

表4 2018年FDA批準(zhǔn)的新分子實(shí)體Table 4 New drug entities approved by FDA in 2018

續(xù)表4

續(xù)表4

雖然中國(guó)的制藥產(chǎn)業(yè)還是以仿制藥為主，但在“限制輔助性用藥”和“仿制藥帶量采購(gòu)”的大背景下，仿制藥將不再是我國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)的主要增長(zhǎng)點(diǎn)。在過去的一年里，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)了48個(gè)新分子實(shí)體，其中還包括10個(gè)本土創(chuàng)新藥，很多具有巨大臨床需求的新分子實(shí)體將有望納入醫(yī)保，中國(guó)的藥品市場(chǎng)正在從“以市場(chǎng)需求為導(dǎo)向”到“以臨床需求為導(dǎo)向”的模式轉(zhuǎn)變，而醫(yī)療保障也正在“從無(wú)到有”到“從有到優(yōu)”轉(zhuǎn)變。在國(guó)家一系列政策的推動(dòng)下，我國(guó)的很多仿制藥企將“破釜沉舟”做創(chuàng)新藥和創(chuàng)新制劑，相信在不遠(yuǎn)的將來(lái)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的新藥中將出現(xiàn)來(lái)自中國(guó)的產(chǎn)品。

創(chuàng)新藥占據(jù)目前全球70%以上的藥品市場(chǎng)，是制藥行業(yè)利潤(rùn)的主要來(lái)源，我國(guó)制藥企業(yè)要做大、做強(qiáng)，必須要從仿制到創(chuàng)新轉(zhuǎn)型。雖然我國(guó)的創(chuàng)新藥事業(yè)起步較晚、研發(fā)投入較低，但FDA批準(zhǔn)的新藥為我們提供了很多低技術(shù)的廉價(jià)創(chuàng)新案例，雖然美國(guó)藥品研究和制造商協(xié)會(huì)（PhRMA）報(bào)告指出，創(chuàng)新藥的平均研發(fā)成本（含失敗項(xiàng)目）高達(dá)26億美元，但并非每一個(gè)新藥都那么天價(jià)，Tpoxx和Asparlas就是最典型的代表，Tpoxx從研發(fā)到上市，沒有在人身上做過有效性臨床試驗(yàn)，而Asparlas僅僅只是基于藥動(dòng)學(xué)的數(shù)據(jù)就獲批了。