異常子宮出血的子宮內(nèi)膜病理特點及與肥胖的關(guān)系

張 宇，成 娟，葉青劍，李小毛

（中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院婦科，廣東廣州510630）

異常子宮出血（abnormal uterus bleeding，AUB）是婦科常見的癥狀和體征，是指與正常月經(jīng)的周期頻率、規(guī)律性、經(jīng)期長度、經(jīng)期出血量任何1項不符的、源自子宮腔的異常出血，目前有關(guān)指南所述AUB限定于育齡期非妊娠婦女，因此需排除妊娠和產(chǎn)褥期相關(guān)的出血，也不包含青春發(fā)育前和絕經(jīng)后出血［1］。為更好地防治子宮內(nèi)膜癌及本研究中包括絕經(jīng)后出血。AUB通常需要通過子宮內(nèi)膜的病理檢查確定子宮內(nèi)膜病理組成。而肥胖是子宮內(nèi)膜癌的高危因素，上述各種病理類型與患者的體質(zhì)量指數(shù)、腰圍、臀圍或腰臀比等因素是否相關(guān)。這些問題的回答將宣教患者起到重要的作用。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集2017年1月1日至6月30日在中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院日間手術(shù)室因AUB進(jìn)行診斷性刮宮或?qū)m腔鏡檢查并子宮內(nèi)膜病理檢查的206名病人資料，包括年齡、身高、體質(zhì)量、腰圍（waistline circumference，WC）、臀圍（hipline circumference，HC）、子宮內(nèi)膜病理等。子宮內(nèi)膜組織均送至中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院病理科，結(jié)果由兩名病理科醫(yī)生審核報告。本研究取得醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)。

1.2 病理分型與測量方法

根據(jù)專業(yè)權(quán)威的病理指南［1］，子宮內(nèi)膜病理結(jié)果分為“增殖期或分泌期子宮內(nèi)膜（normal endometrium，NE）”，“子宮內(nèi)膜部分增殖、部分分泌改變（disorder proliferative endometrium，DPE）”，“子宮內(nèi)膜息肉（endometrial polyp，EP）”，“子宮內(nèi)膜增生改變和（或）增生過長（endometrial hyperplasia without atypia，EH without atypia）”，“子宮內(nèi)膜輕度、中度、重度不典型增生（endometrial hyperplasia with atypia，EH with atypia）”，和“子宮內(nèi)膜樣腺癌或其他類型癌（endometrial cancer，EC）”。其中DPE為在正常增殖的腺體中可見較大的腺體，部分呈分泌期改變，而EH存在腺體和間質(zhì)比例的增加（大于1∶1），不典型增生則已存在細(xì)胞核極性改變，細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)比例增加。

計算AUB中各個子宮內(nèi)膜病理類型的構(gòu)成比；分析各組與患者的年齡、體質(zhì)量指數(shù)（bodymass index，BMI）、腰圍以及腰臀比（waist-to-hipratio，WHR）等因素的相關(guān)性。其中BMI=體質(zhì)量（kg）/身高的平方（m2）；腰圍的測量方法參照世界衛(wèi)生組織推薦的測量方法：被測者站立，雙腳分開25～30 cm，經(jīng)臍點的腰部水平圍長；臀圍的測量方法：兩腿并攏直立，兩臂自然下垂，皮尺水平放在前面的恥骨聯(lián)合和背后臀大肌最凸處；腰臀比是腰圍和臀圍的比值。

1.3 統(tǒng)計方法

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計。正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，偏態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用中位數(shù)（四分位間距）表示。符合正態(tài)分布、方差齊性的數(shù)據(jù)采用單因素方差分析（one-way ANOVA檢驗），當(dāng)差異存在統(tǒng)計學(xué)意義時使用LSD檢驗行進(jìn)一步兩兩比較；非正態(tài)分布或方差不齊的數(shù)據(jù)采用Kruskal-WallisH檢驗，當(dāng)差異存在統(tǒng)計學(xué)意義時，使用Bonferroni檢驗進(jìn)一步兩兩比較。按照α=0.05檢驗水準(zhǔn)，P＜0.05表示差異存在統(tǒng)計學(xué)意義，P＜0.01表示差異存在顯著統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 本組AUB病例中的子宮內(nèi)膜病理類型組成

“未見子宮內(nèi)膜組織”，2例，占0.97%，NE、DPE、EP、EH without atypia、EH with atypia和 EC（均為I型）分別占比為32.52%、8.25%、6.31%、40.77%、9.22%和2.91%（表1）。

2.2 子宮內(nèi)膜的病理類型與年齡的關(guān)系

EC組的年齡為50.0（S=7.3）歲，大于NE組的年齡42.0（S=13.0）歲，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。而其他組的年齡與NE組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

2.3 子宮內(nèi)膜的病理類型與BMI的關(guān)系

各組的BMI與NE組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

2.4 子宮內(nèi)膜的病理類型與腰圍的關(guān)系

EC組腰圍（89.0±4.9）cm大于NE組（81.4±5.4）cm，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），其余各組的腰圍與NE組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

2.5 子宮內(nèi)膜的病理類型與WHR的關(guān)系

EH with atypia組及EC組的WHR分別為（0.877±0.035）和（0.912±0.042），大于 NE 組的（0.847±0.036），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（分別P＜0.01，P＜0.01）。而其他組的WHR與NE組相比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

表1 AUB的子宮內(nèi)膜病理類型及與年齡、BMI、WC和WHR的關(guān)系Table 1 Endometrial pathological composition in AUB patients and their relationships between Age，BMI，WC，and WHR［x± s，medians（inter-quartile range）］

3 討論

3.1 異常子宮出血的子宮內(nèi)膜病理類型

國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）2007年發(fā)表了關(guān)于“正常和異常子宮出血相關(guān)術(shù)語”的共識，2011年又發(fā)表了“育齡期非妊娠婦女AUB病因新分類PALM-COEIN系統(tǒng)”，統(tǒng)一用詞，用以指導(dǎo)臨床治療及研究。中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科分會婦科內(nèi)分泌學(xué)組2014年10月制定了《異常子宮出血診斷與治療指南》。而絕大部分病例需要子宮內(nèi)膜的病理診斷。我們的這組AUB的資料包括育齡期的非妊娠婦女及絕經(jīng)后出血的病人，病理結(jié)果提示子宮內(nèi)膜增生的比例最高，占49.99%，包括EH without atypia和EH with atypia；其次是NE組，占比為32.52%；EC的占比最低，為2.91%（表1），與其他研究結(jié)果相當(dāng)，如其中有一個研究報道顯示NE為45.92%，EH為38.78%，子宮內(nèi)膜癌為2.38%［2］。而且，子宮內(nèi)膜癌的患者年齡大于正常子宮內(nèi)膜組（P＜0.01），所以圍絕經(jīng)期及年紀(jì)大的異常子宮出血的患者應(yīng)警惕存在子宮內(nèi)膜癌。

3.2 肥胖與子宮內(nèi)膜增生

肥胖特別是中心性肥胖，是許多代謝性疾病進(jìn)程中的重要危險因素［3］。BMI是公認(rèn)的較好的評估肥胖的指標(biāo)之一，但對肌肉發(fā)達(dá)者的評估性較差；腰圍、WHR及內(nèi)臟脂肪（visceral fat，VF）指數(shù)是中心性肥胖的重要指標(biāo)；體脂（body fat，BF）百分比可更精確反映肥胖。肥胖是（metabolic syndrome，MS）的核心病理狀態(tài)，它通過胰島素抵抗（insulin resistance，IR）對機(jī)體的代謝產(chǎn)生影響。有一項研究顯示［4］，IR與體質(zhì)量、BMI、WC、BF和VF有很強(qiáng)的相關(guān)性。

EH是一種非生理性、非侵襲性的內(nèi)膜增生，由于腺體結(jié)構(gòu)（大小和形態(tài)）的改變、腺體和間質(zhì)比例的改變（大于1∶1）導(dǎo)致內(nèi)膜量增多［5］，是子宮內(nèi)膜腺癌的癌前病變，其中EH without atypia進(jìn)展為內(nèi)膜癌的風(fēng)險為1%～3%，EH with atypia進(jìn)展為內(nèi)膜癌的風(fēng)險為25%～40%［6］。EH與子宮內(nèi)膜長期受雌激素的單獨刺激而缺乏孕激素抵抗、孕激素受體（progesterone receptor，PR）缺乏相關(guān)，而代謝性綜合征（包括肥胖、高血糖、高血脂、高血壓、高胰島素血癥等）增加EH的患病風(fēng)險［7］。胰島素抵抗或高胰島素血癥與EH具有明顯的相關(guān)性，高胰島素血癥不僅與I型子宮內(nèi)膜腺癌密切相關(guān)，而且也是促進(jìn)DPE和EH的一個關(guān)鍵因素［8］。而內(nèi)臟脂肪指數(shù)、腰圍和腰臀比是反映糖脂代謝紊亂、胰島素抵抗和肥胖的有用指標(biāo)［9］。我們的上述病人的資料顯示EH with atypia組腰臀比高于正常子宮內(nèi)膜組（P＜0.01，表1），而EH without atypia組對腰臀比與正常子宮內(nèi)膜組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義。同時EH with/without atypia兩組臀圍與正常子宮內(nèi)膜組膜組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明子宮內(nèi)膜增生特別是伴有非典型增生對病例與向心性肥胖（腰臀比增大）相關(guān)。

3.3 肥胖與子宮內(nèi)膜癌

已有資料表明MS與人體多種癌癥的發(fā)生相關(guān)，包括子宮內(nèi)膜癌［10-11］。在肥胖與子宮內(nèi)膜癌的相關(guān)性研究中，Rosato等［11］提出，無論是用BMI還是用腰圍作為標(biāo)準(zhǔn)，肥胖都與子宮內(nèi)膜癌密切相關(guān)，肥胖是MS中對子宮內(nèi)膜致癌作用最強(qiáng)的一種因素。Zhang等［12］通過一項大數(shù)量的病例對照研究表明，高BMI（≥24.58）與Ⅰ型內(nèi)膜癌的發(fā)生比Ⅱ型更密切，Ⅰ型內(nèi)膜癌的血清雌激素水平高于Ⅱ型。因此，若能盡早改變生活方式，如合理飲食、增加活動量以減少體內(nèi)脂肪堆積來改善機(jī)體的胰島素抵抗，則有可能在很大程度上預(yù)防子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生。許多研究表明，IR及高胰島素血癥可通過影響激素水平［13］，而與子宮內(nèi)膜癌發(fā)生相關(guān)。

但也有部分的研究以BMI衡量肥胖來分析與子宮內(nèi)膜癌的關(guān)系時，往往并不一定存在相關(guān)性［14］，也正如本研究數(shù)據(jù)顯示的。研究顯示，腹部肥胖（腰圍＞88 cm）是用于預(yù)測絕經(jīng)后陰道出血的患者患子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險的最佳肥胖指標(biāo)，而BMI和WHR并無顯著性的預(yù)測功效［15］。Kerimoglu等［14］的一項對子宮內(nèi)膜癌的數(shù)據(jù)中，根據(jù)體脂百分比，肥胖率為88%，根據(jù)BMI，肥胖率為57%；通過體脂百分比定義肥胖可以更好地估計子宮內(nèi)膜癌患者的肥胖患病率，并且進(jìn)一步提示體脂百分比定義的肥胖對子宮內(nèi)膜癌的更多信息，如手術(shù)時間較長，腹主動脈旁淋巴結(jié)獲取率較低等。

Xu［16］對中國上海（1997-2001年）的832例子宮內(nèi)膜癌病例和846例頻率匹配對照進(jìn)行了基于人群的病例對照研究，以檢查總體肥胖與體脂分布與疾病風(fēng)險的關(guān)系，使用體質(zhì)量和BMI估計總體肥胖，使用腰圍和WHR評估上身脂肪分布?？傮w和上身肥胖均與子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險升高有關(guān)。最高與最低四分位數(shù)比較的調(diào)整比值比和95%置信區(qū)間分別為：體質(zhì)量為2.6（95%CI：2.0，3.5），BMI為2.9（95%CI：2.2，3.9），腰圍為4.7（95%CI：3.4，6.4），WHR為3.5（95%CI：2.6，4.8）。這些結(jié)果表明，肥胖特別是上身脂肪沉積（腰圍最為顯著），與子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險增加有關(guān)。本研究也顯示子宮內(nèi)膜癌患者的腰圍值及腰臀比均顯著高于正常內(nèi)膜組。

綜上所述，異常子宮出血的患者約一半存在子宮內(nèi)膜增生，約3%為子宮內(nèi)膜癌，與中心性肥胖（如腰圍和/或腰臀比增加）相關(guān)，提示子宮內(nèi)膜病變可能與肥胖或代謝性疾病相關(guān)，但是其相關(guān)機(jī)制以及可否通過改善肥胖及代謝性疾病來預(yù)防或逆轉(zhuǎn)子宮內(nèi)膜病變，值得進(jìn)一步研究。