馬改英 張令霞 韓旭

徐瑞雪* 陳麗萍 *○☆

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤 （primary central nervous system lymphoma，PCNSL）是指發(fā)生在腦、腦膜、脊髓或眼的侵襲性非霍奇金淋巴瘤，為神經(jīng)系統(tǒng)較少見的惡性腫瘤之一[1-2]。其發(fā)病機(jī)制尚不清楚。絕大多數(shù)的PCNSL在確診前的數(shù)月或數(shù)年常表現(xiàn)為多灶性髓鞘脫失，即 “前哨脫髓鞘”，與特發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘不易鑒別?，F(xiàn)報(bào)告我科收治的一例經(jīng)病理證實(shí)為PCNSL的病例。

1 病例資料

患者女，43歲，2012年12月10日因突然出現(xiàn)雙下肢麻木7 d就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院。頭顱MRI檢查顯示雙側(cè)額頂葉皮層下及雙側(cè)半卵圓中心多發(fā)T1WI等信號、T2WI和FLAIR高信號，考慮脫髓鞘。給予激素沖擊治療后好轉(zhuǎn)，具體用藥劑量和療程等信息不詳。2013年3月6日，該患者因四肢麻木無力伴左眼視力下降7天來我院就診，查體：神清，言語不清。雙上肢肌力5級，雙下肢肌力5-級，雙側(cè)腱反射（+++），雙側(cè) Babinski "s征（+）,余未見明顯異常。 行視覺誘發(fā)電位、頭顱和胸椎MRI檢查。視覺誘發(fā)電位提示雙眼P100潛伏期延長。MRI結(jié)果提示，腦內(nèi)T1WI等信號、T2WI和FLAIR高信號病灶范圍較前增大，且新增雙側(cè)深部白質(zhì)，雙側(cè)錐體束走行區(qū)、雙側(cè)小腦半球、雙側(cè)橋臂T1WI等信號、T2WI和 FLAIR高信號病灶（見圖 1B），同時(shí)胸髓內(nèi)亦見多發(fā) T1WI等信號、T2WI高信號病灶 （見圖1A），考慮多發(fā)性硬化（multiple sclerosis MS）。給予激素沖擊治療500 mg×5 d后依次減半，癥狀好轉(zhuǎn)，15 d以后出院，囑患者規(guī)律口服小劑量激素。2013年6月8日，該患者因四肢無力、視物不清3 d，加重1 d再次入院。查體：神清，語言含糊，左上肢肌力5級，右上肢肌力3級，左下肢肌力3級，右下肢肌力3級，四肢肌張力正常，雙上肢腱反射（+++），雙下肢腱反射（++++），雙側(cè) Babinski "s征（+），雙側(cè)踝陣攣（+），右下肢及右腹部感覺減退，共濟(jì)查體欠合作。頭顱MRI提示腦內(nèi)多發(fā)白質(zhì)脫髓鞘，左頂葉新增占位性病變，增強(qiáng)后周邊明顯強(qiáng)化（見圖1C）。2013年6月14日行開顱手術(shù)，術(shù)后病理提示左頂葉皮質(zhì)下區(qū)彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，HE染色下彌漫性異常增值的B細(xì)胞 （見圖2A）免疫組化結(jié)果顯示 CD45（+++）、CD45R0（+～++）、CD20（++～+++）（見圖 2B）、Bcl-2（-）、Bcl-6（+）、CD5（+～++）、Ki-67（80%）、GFAP（-）、S-100（-）、CD34（-）。 該患者術(shù)后13 d出院，3周后于外院放療，術(shù)后17個(gè)月去世。

圖1 頭顱和胸椎MRIA胸椎MRI（2013年03月09日）：矢狀位胸髓內(nèi)多發(fā)斑片狀長 T2等T1信號（紅色箭頭所示）；B頭顱MRI（2013年03月09日）：顱內(nèi)多發(fā)高FLAIR信號 （長T2、等T1信號）；C頭顱MRI（2013年06月09日）：雙側(cè)側(cè)腦室體旁白質(zhì)多發(fā)多發(fā)斑點(diǎn)狀高FLAIR信號，小腦半球病灶較前變小，新增左頂葉占位伴周圍大面積水腫,增強(qiáng)掃描周邊可見明顯強(qiáng)化

圖2 組織病理學(xué)(2013年06月14日)：A：HE染色：彌漫異常增值的B細(xì)胞(紅色箭頭)和少量巨噬細(xì)胞（黃色箭頭，400×）；B：細(xì)胞免疫染色： CD20(++～+++)(400×)

2 討論

該患者在病理確診為PCNSL之前，共有3次臨床發(fā)作，臨床癥狀與責(zé)任病灶對應(yīng)，且持續(xù)24 h以上，任意2次臨床發(fā)作間隔1個(gè)月以上。影像學(xué)上不同位置多發(fā)的T2病灶第二次較第一數(shù)目增多，范圍也較前變大，滿足MRI時(shí)間、空間多發(fā)?；颊卟∏榉磸?fù)發(fā)作且經(jīng)激素沖擊治療后癥狀明顯改善。符合MS 2010年McDonald的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。但當(dāng)臨床癥狀第三次突然發(fā)作，左頂葉新增腫瘤病變時(shí)，我們便不得不審視之前的診斷是否正確，多發(fā)性硬化和PCNSL發(fā)生在同一患者非常罕見，可查到的文獻(xiàn)中只有一例一位20歲女性間隔8年后診斷為PCNSL，提示該患者同時(shí)患有多發(fā)性硬化和PCNSL。ALDERSON等[4]報(bào)告4例年齡在49歲至58歲之間的健康、免疫功能良好的患者，初步活檢顯示兩例脫髓鞘，一例為非特異性炎癥，一例為正常大腦。7～11個(gè)月后，每位患者在大腦不同區(qū)域出現(xiàn)新的癥狀性病變，活檢顯示為B細(xì)胞PCNSL。他們認(rèn)為首次活檢結(jié)果可能代表宿主對腫瘤的免疫。當(dāng)局灶性實(shí)質(zhì)病變顯示非特異性或脫髓鞘性組織病理學(xué)改變時(shí)，應(yīng)考慮PCNSL前哨病變。之后也有文獻(xiàn)報(bào)道[4-5]的部分PCNSL患者在確診前數(shù)月至數(shù)年可存在自發(fā)緩解或?qū)に孛舾械摹扒吧谘仔悦撍枨什∽儭薄?996年 ALDERSON等[3]首次將PCNSL之前的炎性脫髓鞘命名為“前哨病灶”，病理學(xué)上，“前哨病灶”以T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞浸潤為主，罕見B淋巴細(xì)胞[4-5]。關(guān)于其發(fā)生機(jī)制提出兩種假說[4]：①前哨病灶是機(jī)體針對淋巴瘤的早期免疫反應(yīng)，淋巴瘤可能因宿主免疫而處于休眠狀態(tài)；②腫瘤細(xì)胞克隆時(shí)，其免疫球蛋白基因不斷發(fā)生突變，前哨病灶是逃脫腫瘤的破壞表現(xiàn)。所以回顧該病例，雖然很遺憾早期無病理結(jié)果證實(shí)病變性質(zhì)，但我們認(rèn)為早期影像學(xué)表現(xiàn)的及臨床過程與文獻(xiàn)報(bào)道病例均相符，所以PCNSL從一開始就可能是腫瘤潛伏期多發(fā)的脫髓鞘病變，而不是MS合并PCNSL。

本例患者在PCNSL確診前持續(xù)應(yīng)用激素治療，腫瘤的形成是否與激素誘導(dǎo)有關(guān)，HUSSEINI等研究[6]報(bào)告激素使用前行活檢，病理證實(shí)“前哨病變”為炎癥性破壞和局灶性脫髓鞘，后因占位效應(yīng)明顯再次行活檢，病理證實(shí)是PCNSL，兩次活檢前均未激素治療。BARRANTES等[7]尸檢證實(shí)表現(xiàn)為前哨脫髓鞘的PCNSL患者活檢前僅有短時(shí)間小劑量激素用藥史。LEBRUN和他的同事對法國7418名多發(fā)性硬化癥患者進(jìn)行了詳盡的多中心評估，評估疾病修飾療法和癌癥發(fā)病率的影響，他們沒有發(fā)現(xiàn)在診斷出多發(fā)性硬化癥后癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加的證據(jù)[8]。目前尚缺乏激素誘導(dǎo)PCNSL的證據(jù)。

目前PCNSL確診依靠病理組織活檢。文獻(xiàn)[6,9-12]報(bào)告，組織病理學(xué)上確診的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤最初表現(xiàn)為脫髓鞘病變，炎癥明顯，沒有淋巴瘤細(xì)胞的證據(jù)，很難與炎癥性脫髓鞘疾病，特別是與多發(fā)性硬化相鑒別[3,13]，BARRANTES等[7]比較了8例類固醇治療后診斷為PCNSL和9例明確診斷為MS患者的腦組織病理特點(diǎn)，PCNSL患者組織學(xué)分析顯示髓鞘脫失呈局灶性斑片狀表現(xiàn)，軸索（神經(jīng)絲蛋白免疫染色）和髓鞘（Luxol法快速藍(lán)染）顯著減少，浸潤 T淋巴細(xì)胞數(shù)目是MS的5倍。免疫組化提示，腫瘤細(xì)胞表達(dá) B細(xì)胞標(biāo)記物，如 CD20、CD79a、CD19、CD22和 PXA5[14]，其他標(biāo)記物還包括 BCL6（60%～80%），MUM1/IRF4 （90%），CD10（10%～20%）和 BCL2[15]。 與 PCNSL 相比，MS髓鞘大量脫失、軸索部分保留，軸索腫脹變形、大量反應(yīng)性星形細(xì)胞生成、血管周圍大量淋巴細(xì)胞呈“套袖”樣浸潤、大量吞噬細(xì)胞生成、大量髓鞘再生。免疫組化顯示，MS 患者的 GFAP、Olog-2,S100、NF、LCA、CD3、CD34、CD68及P53染色陽性率均達(dá)100%[16]。

KVARTA等[13]回顧性分析16例病理證實(shí)為PCNSL的個(gè)案報(bào)道，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該疾病具有如下特點(diǎn)：①腦白質(zhì)有前哨病灶；②好發(fā)于中老年女性；③既往無臨床事件或影像學(xué)提示MS；④病情迅速惡化；⑤類固醇依賴；⑥影像學(xué)表現(xiàn)為隨著時(shí)間的推移顱內(nèi)病灶或強(qiáng)化病灶大小增加、占位效應(yīng)明顯；缺乏脊髓受累表現(xiàn)（MS有80%會受累，PCNSL＜2%[6]）；⑦腦脊液符合細(xì)胞學(xué)異常（克隆IgG基因重排），沒有寡克隆帶（PCNSL寡克隆區(qū)帶陽性率27%，MS陽性率為98%[6]）日本研究者TAKASONE等[17]認(rèn)為早期脫髓鞘FDPPET顯示部分病變表現(xiàn)出高代謝狀態(tài)時(shí)也應(yīng)高度懷疑PCNSL。

本例患者依據(jù)其前期的臨床癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)和治療效果被初步診斷為MS,但患者短時(shí)間內(nèi)病情反復(fù)并進(jìn)行性加重，最后經(jīng)術(shù)后病理確診為PCNSL。在PCNSL確診前，由該病引起的多灶性前哨脫髓鞘與特發(fā)性炎癥脫髓鞘難以鑒別。

需要強(qiáng)調(diào)的是，“前哨病變”的診斷可以從臨床的角度進(jìn)行懷疑。當(dāng)患者有增強(qiáng)造影劑的局灶性病變時(shí)，即使活檢顯示脫髓鞘改變，也應(yīng)認(rèn)真考慮PCNSL的診斷。這將決定治療方案的改變，包括早期停用皮質(zhì)激素，重復(fù)活檢（在某些情況下），以及對患者進(jìn)行密切的臨床和影像學(xué)監(jiān)測?；颊呷绻诓∽冊缙诜仙鲜鑫墨I(xiàn)總結(jié)的PCNSL的典型特點(diǎn)[13]，并結(jié)合病理學(xué)上廣泛的T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞浸潤，軸突、髓鞘顯著減少的表現(xiàn)，應(yīng)考慮PCNSL的診斷。激素治療可能會使PCNSL病灶變小或者消失，如果激素治療后MRI表現(xiàn)符合淋巴瘤特征，為改善預(yù)后、降低死亡率，即使缺乏病理學(xué)證據(jù)，也可經(jīng)驗(yàn)性給予抗PCNSL治療[18]。

最后該病例的誤診讓我們再次思考：診斷標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用給臨床診斷帶來循證醫(yī)學(xué)依據(jù)的同時(shí)往往使我們?nèi)鄙俸芏嗨伎?，加上明顯改善的治療效果很容易讓我們放松警惕，停止對疾病尋根溯源的探索，所以造成早期輔助檢查不夠完善（未行腦脊液IgG寡克隆區(qū)帶檢查，無早期MRI強(qiáng)化檢查），給疾病的進(jìn)一步鑒別診斷帶來困難；所以疾病診斷初期完善的輔助檢查，治療過程的明察秋毫，見微知著，治療效果多方面的評價(jià)對減少疾病的漏診和誤診至關(guān)重要。