付勝奇， 宋 良， 田 蕓， 沈 璐， 劉 冰， 張洪濤， 張淑玲

1 臨床資料

患者，女，61歲，農(nóng)民，小學文化。此次因“反復(fù)間斷頭痛6 y，記憶力下降1 y，行走不穩(wěn)6 m，再發(fā)5 d”于2019年7月5日收入我院?；颊哂?013年5月無明顯誘因出現(xiàn)頭痛，以雙側(cè)眉弓、前額頭痛為主，表現(xiàn)為脹痛，癥狀呈持續(xù)性，伴煩躁、易激惹，無發(fā)熱、意識障礙，遂至當?shù)蒯t(yī)院就診，行“腰椎穿刺術(shù)”等相關(guān)檢查，考慮“腦膜炎”？給予對癥治療后(具體治療不詳)頭痛癥狀逐漸緩解。2013年7月患者再次出現(xiàn)頭痛、吞咽困難，頭痛性質(zhì)同前，就診于“安陽腫瘤醫(yī)院”，考慮“食道癌”行手術(shù)治療，頭痛給予對癥治療后癥狀好轉(zhuǎn)出院。期間每隔2～3 m發(fā)作一次頭痛，性質(zhì)同前，每次自行服用止痛藥物(具體藥物不詳)后癥狀可逐漸緩解。自2018年以來患者逐漸出現(xiàn)記憶力減退，以近記憶力下降為主，表現(xiàn)為不能記起剛剛發(fā)生的事情，不能保留新獲得的信息，丟三落四，計算不能，但能完成日常生活勞動，如使用洗衣機、做飯等，伴便秘、尿頻、尿急，未予處理。2019年1月患者再次出現(xiàn)頭痛，全身乏力，行走不穩(wěn)，就診于當?shù)蒯t(yī)院，行頭部CT提示“雙側(cè)白質(zhì)病變伴腦萎縮”，未給予特殊處理。5 d前(2019年7月5日)患者再次出現(xiàn)頭痛，程度較前加重，伴四肢乏力，遂至我院就診，以“頭痛原因待查”收住入院。既往患“高血壓病”8 y，最高血壓160/100 mmHg，服用“吲達帕胺片1片每日一次”，血壓控制基本正常。患“2型糖尿病”6 y，未正規(guī)治療及監(jiān)測血糖。家族史：母親、大哥、二哥、大姐均因“食道癌”已故。家族中無頭痛等類似病史。查體：Bp：138/89 mmHg，疼痛3分。意識清楚，精神差，言語流利，遠、近記憶力減退，計算力明顯減退，定向力、理解力稍減退。雙側(cè)額紋對稱，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約2.0 mm，光反射存在，余顱神經(jīng)(-)。四肢肌力5級，肌張力正常，腱反射(-)，雙側(cè)巴氏征陰性。深淺感覺、共濟運動未見異常。頸軟，克氏征、布氏征陰性。心肺聽診未見明顯異常。MMSE：21分；MOCA：14分；CDR：1.0分；ADI：23分。輔助檢查：血尿糞常規(guī)、甲狀腺功能6項、甲狀腺抗體、血凝4項、血脂、Hcy、肝功能、腎功能、電解質(zhì)、心肌酶譜、血沉、葉酸、維生素B12、BNP、h-CRP、降鈣素原、血氨、血乳酸均未見明顯異常。葡萄糖：7.81 mmol/L。糖化血紅蛋白：8.69%?？剐牧字贵w：陰性。傳染病8項：乙肝病毒核心抗體陽性(+)，乙肝病毒e抗體陽性(+)，乙肝病毒表面抗體陽性(+)。腫瘤標記物：甲胎蛋白、CEA、CA199、CA125、CA153、CA724、CY211、SCC、NSE均未見異常。副腫瘤抗體均陰性。風濕免疫指標：類風濕因子、抗鏈“O”、抗核抗體、抗蛋白酶3抗體、抗ENA抗體、免疫球蛋白3項、抗角蛋白抗體、RA33、抗環(huán)瓜氨酸肽均陰性。腦脊液壓力120 mmH2O,CSF常規(guī)：潘氏實驗(+)，生化：PRO：115.05 mg/dl，結(jié)核細菌涂片、細菌培養(yǎng)、抗酸染色、ADA、墨汁染色、AQP4、自身免疫性腦炎6項、寡克隆區(qū)帶均陰性。頭部MRI+MRA+CEMRA示(見圖1)：雙側(cè)額葉、頂葉、顳葉可見白質(zhì)異常信號影，DWI 成像可見雙側(cè)額、頂、顳葉沿皮髓質(zhì)交界處呈綢帶狀高信號。泌尿系超聲：膀胱殘余尿量86 ml。四肢肌電圖：左腓總神經(jīng)MCV 減慢，波幅下降；雙尺神經(jīng)、雙正中神經(jīng)、雙脛神經(jīng)、右腓總神經(jīng)MCV 減慢，波幅正常；SCV：右橈神經(jīng)、雙腓淺神經(jīng)SNAP 未引出；雙尺神經(jīng)、右正中神經(jīng)、左橈神經(jīng)SCV 減慢，波幅正常；提示四肢多發(fā)性周圍神經(jīng)損害。肛門括約肌肌電圖未見異常。腦電圖未見異常。留取左側(cè)小腿處距外踝約10 cm的皮膚進行活檢，病理檢查提示(見圖2)：小汗腺細胞、成纖維細胞、脂肪細胞內(nèi)可見核內(nèi)包涵體?；驒z測提示NOTCH2NLC 基因5’端的GGC異常重復(fù)擴增[1]。NIID的診斷流程圖(見圖3)。入院后給予止痛、改善認知功能、控制血壓、血糖等對癥支持治療，好轉(zhuǎn)出院。

2 討 論

該患者中年女性，慢性進展性起病，主要臨床表現(xiàn)為3點：(1)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累：包括頭痛、認知功能減退、精神行為異常、行走不穩(wěn)；(2)周圍神經(jīng)癥狀：肌電圖提示多發(fā)周圍神經(jīng)損害；(3)自主神經(jīng)癥狀：患者出現(xiàn)便秘、尿頻、尿急，查體可見雙側(cè)瞳孔縮小，膀胱殘余尿量為86 ml。影像學表現(xiàn)MRI T2、Flair可見廣泛的腦白質(zhì)病變，DWI上可見額葉、顳葉沿皮質(zhì)、髓質(zhì)交界處呈飄帶狀高信號。皮膚活檢發(fā)現(xiàn)小汗腺細胞、成纖維細胞、脂肪細胞內(nèi)可見核內(nèi)包涵體。根據(jù)患者既往病史，臨床癥狀、體征及輔助檢查，診斷此患者為散發(fā)型成人型神經(jīng)元核內(nèi)包涵體病(neuronal intranuclear inclusion disease,NIID)。神經(jīng)元核內(nèi)包涵體病，也被稱為神經(jīng)元在細胞核內(nèi)的嗜酸性透明質(zhì)疾病(neuronal intranuclear hyaline inclusion disease，NIHID)，它是一種進展緩慢的神經(jīng)退行性疾病，其特征性表現(xiàn)是在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)以及內(nèi)臟器官中存在有嗜酸性透明質(zhì)核內(nèi)包涵體。

1968年由Lindenberg在1例臨床表現(xiàn)為進行性痙攣、精神發(fā)育遲滯、共濟失調(diào)和自主神經(jīng)功能損害的28歲患者的大腦和內(nèi)臟細胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)了核內(nèi)包涵體，首次提出“神經(jīng)元核內(nèi)包涵體病(NIID)”的診斷[2]。此后NIID的發(fā)展史分為兩個階段，第一階段從1968年到2011年，通過尸檢、神經(jīng)活檢、直腸活檢等途徑報道了大約40余例的NIID患者，絕大多數(shù)患者均為嬰幼兒或者青少年起病，主要表現(xiàn)為大腦皮質(zhì)功能障礙和椎體外系癥狀為主的神經(jīng)系統(tǒng)變性病變[3,4]。第二階段從2011年至今，2011年由日本學者Sone等采用皮膚活檢成功診斷了NIID疾病[5]。2014年Sone在NIID患者的磁共振影像中發(fā)現(xiàn)了特征性的改變即DWI成像顯示皮質(zhì)-髓質(zhì)交界高信號病變，可以作為診斷此病的另一個重要線索[6,7]。因此，目前認為NIID的診斷主要通過磁共振成像聯(lián)合皮膚活檢來確診。

圖1 T2、Flair成像可見雙側(cè)額葉、頂葉、顳葉可見白質(zhì)異常信號影， DWI 成像可見雙側(cè)額、頂、顳、枕葉沿皮髓質(zhì)交界處綢帶狀高信號影

圖2 基因檢測提示：NOTCH2NLC 基因5’端的 GGC 異常重復(fù)擴增。病理檢查提示：小汗腺細胞、成纖維細胞、脂肪細胞內(nèi)可見核內(nèi)包涵體

圖3 NIID診斷流程圖

目前，關(guān)于NIID的病理生理機制尚未明確，NIID是遺傳性神經(jīng)變性疾病中的一種重要病理表現(xiàn)。其組織細胞中存在嗜酸性透明包涵體，而此包涵體是位于核周直徑為1.5～10 μm的圓形物質(zhì)，泛素、p62陽性，且由電鏡下無模結(jié)構(gòu)的纖維物質(zhì)組成[6]。尸檢研究發(fā)現(xiàn)[8]，嗜酸性透明包涵體主要存在于神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞中，并且神經(jīng)膠質(zhì)細胞占大多數(shù)比例，這種嗜酸性透明包涵體主要分布在3個系統(tǒng)包括中樞、周圍神經(jīng)系統(tǒng)和非神經(jīng)組織中。大部分神經(jīng)變性疾病是由基因突變表達的三核苷酸重復(fù)疾病蛋白引起，并且所有已知的三核苷酸重復(fù)疾病神經(jīng)元內(nèi)都存在神經(jīng)元核內(nèi)包涵體，故目前對神經(jīng)元核內(nèi)包涵體的研究主要表現(xiàn)在此類疾病中[9]。Riess[10]在動物研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元核內(nèi)包涵體形成的必要條件是特異性基因擴增的三核苷酸重復(fù)序列，其主要是通過泛素/蛋白水解酶途徑在包涵體的形成中發(fā)揮重要作用。有研究指出嗜酸性核內(nèi)包涵體主要存在于患者的脂肪細胞、成纖維細胞和皮膚組織中的汗腺細胞中[5]。因此，皮膚活檢中特征性核內(nèi)包涵體的存在可以作為NIID的主要診斷標準。

NIID的臨床癥狀主要分類及3大系統(tǒng)，包括中樞、周圍及自主神經(jīng)系統(tǒng)。其臨床特征多種多樣，從嬰兒到老年均可發(fā)病，根據(jù)發(fā)病年齡分為未成年型和成年型，未成年型分為兒童型和青少年型；成年型分為散發(fā)型和家族型[3]。(1)散發(fā)型NIID：平均發(fā)病年齡為63.6歲，病程平均持續(xù)時間5.3 y[11]，其主要臨床表現(xiàn)常以癡呆為主，還可以表現(xiàn)為精神行為異常、共濟失調(diào)、全面強直陣攣發(fā)作、發(fā)作性意識障礙、亞急性發(fā)作性腦炎、強直、震顫、肌無力、感覺障礙及自主神經(jīng)障礙。(2)家族型NIID的臨床癥狀往往長達數(shù)十年，主要分為癡呆組和肢體無力組兩組。癡呆組的平均發(fā)病年齡為56.2歲，平均持續(xù)時間7.6 y，以癡呆(100%)為主，伴有輕微的周圍、中樞及自主神經(jīng)癥狀；而肢體無力組的平均發(fā)病年齡為27.5歲，病程平均持續(xù)時間為21.1 y，以肢體無力(100%)為首發(fā)癥狀，其余可出現(xiàn)感覺障礙、嘔吐、膀胱功能障礙等。本研究患者系散發(fā)型，臨床表現(xiàn)主要累及中樞、周圍及自主神經(jīng)系統(tǒng)，為散發(fā)型NIID常見的臨床癥狀。

磁共振是診斷評估疑似神經(jīng)退行性疾病的重要工具，特別是在早期臨床癥狀和體征呈現(xiàn)非特異性[12]。NIID患者的頭部MRI T2及Fliar成像可見廣泛腦白質(zhì)病變，在T2成像上均可見Fazekas分級評分2級以上的腦白質(zhì)病變，部分患者病變可累及到胼胝體、外囊、小腦中葉、丘腦及基底神經(jīng)節(jié)等。所有的患者均可出現(xiàn)廣泛性腦及小腦萎縮等改變[13]。另外，DWI成像上均可見皮質(zhì)下灰質(zhì)與白質(zhì)交界處明顯的曲線性高信號，此高信號僅存在于皮質(zhì)、髓質(zhì)交界處，主要累及額葉、頂葉和顳葉，并隨著疾病的進展病灶不斷向后延伸至枕葉。這種特征性的DWI高信號被命名為皮質(zhì)下綢帶征，為診斷NIID提供了強有力的線索。因此，當患者出現(xiàn)特征性的臨床表現(xiàn)，結(jié)合皮質(zhì)髓質(zhì)交界區(qū)DWI高信號時，提示臨床醫(yī)生應(yīng)該疑診NIID，建議進一步行皮膚活檢病理檢查，明確NIID的診斷。

NIID是一種神經(jīng)系統(tǒng)變性病，隨著診斷的明確，目前尚無明確有效的藥物來治療，期待著越來越多的病例被發(fā)現(xiàn)，治療方法能夠有所進展。目前對于該病的治療，主要以對癥支持治療為主，如頭痛給予對癥止痛藥物、癲癇發(fā)作給予抗癲癇治療、周圍神經(jīng)受累給予營養(yǎng)神經(jīng)治療等。

綜上所述，成人發(fā)病的NIID似乎不是一種非常罕見的疾病，其患病率可能比以前認為的要高，并且NIID的診斷可能被低估。因此，當T2加權(quán)像上出現(xiàn)廣泛的腦白質(zhì)病變，DWI成像上出現(xiàn)皮質(zhì)下綢帶征時，需從影像中快速識別NIID患者。神經(jīng)內(nèi)科及放射科醫(yī)師都應(yīng)該認識到此典型的磁共振影像表現(xiàn)，結(jié)合臨床癥狀及皮膚活檢，來進一步確診NIID。通過對臨床上不斷增多的新的病例的總結(jié)，期待更多的有關(guān)NIID的發(fā)病機制及治療方面的研究。