TLR2在痤瘡皮損組織和外周血中的免疫機(jī)制

魏微 徐蕓茜 曾龍威 李斌 余庭

【摘要】P.acnes是寄生于皮膚表面的正常菌群，TLR2通過識(shí)別其表面LTA激活MyD88途徑引起NF-KB的釋放，介導(dǎo)痤瘡免疫反應(yīng)。TLR2在痤瘡皮損及外周血中的免疫過程有所不同。

【關(guān)鍵詞】痤瘡丙酸桿菌;免疫;PAMPs;MyD88依賴途徑;NF-KB

痤瘡丙酸桿菌（propionibacteriumacnes，Eacnes）是寄生于皮膚表面的正常菌群。Toll樣受體2（Toll-like receptors2，TLR2）作為Eacnes的主要識(shí)別受體，可以識(shí)別其表面的脂壁磷酸（LTA）等病原相關(guān)模式分子（Pathogen associatedmolecular patterns，PAMPs）結(jié)構(gòu)，激活與調(diào)節(jié)固有免疫和適應(yīng)性免疫。TLR2在痤瘡皮損及外周血中的免疫過程有所不同。

1TLR2在痤瘡皮損中的免疫過程

1.1巨噬細(xì)胞活化.TLlL2胞外區(qū)識(shí)別LTA，激活固有免疫

Hunger等研究證實(shí)，痤瘡皮損區(qū)巨噬細(xì)胞TLR2表達(dá)增加，并能通過TLR2胞外區(qū)識(shí)別細(xì)菌表面的PAMPs，并激活固有免疫。結(jié)核桿菌菌體和幽門螺旋桿菌可通過表面表達(dá)TLR2的巨噬細(xì)胞活化，激活NF-kB，促進(jìn)TNF-α等分泌，增強(qiáng)其游走吞噬等功能。此過程與Eacnes定植釋放炎癥因子類似。

當(dāng)LTA侵人人體后，在LBP和CDl4的輔助下，LTA先與LBP結(jié)合形成復(fù)合物L(fēng)TA-LBP，LTA-LBP遇到可溶性CDl4后，LBP將LTA遞呈給CDl4，可溶性CDl4將LTA遞呈給TLR2，完成識(shí)別過程。TLRl和TLR6是TLR2識(shí)別細(xì)菌的重要輔助因子，缺少此二者的輔助，TLR2的信號(hào)傳導(dǎo)將不能實(shí)現(xiàn)。所以，下調(diào)炎癥反應(yīng)中TLRl和TLR6的表達(dá)而非直接抑制TLR2也為治療痤瘡的思路之一。

1.2 TLR2與PAMPs識(shí)別.MyD88依賴途徑激活

TLR2與PAMPs識(shí)別并結(jié)合，通過TIR結(jié)構(gòu)將MyD88募集到受體上，通過MyD88募集細(xì)胞質(zhì)中白細(xì)胞介素一受體相關(guān)激4（IL-1 receptor associated kinase-4，IRAK4），使IRAKl磷酸化并從受體復(fù)合體上解離，同時(shí)與連接蛋白TRAF一6（TNFR-associated factor-6）、TAB2相互作用，介導(dǎo)TRAF-6和TAB2轉(zhuǎn)位到細(xì)胞質(zhì)中激活TAKl。

1.3NF-KB釋放

在細(xì)胞質(zhì)中TRAF-6和TAB2、TAKl等因子結(jié)合形成復(fù)合體，TRAF-6被泛素化，同時(shí)TAKl被激活。激活的TAKl繼續(xù)磷酸化，激活I(lǐng)KK（IKBs激酶）復(fù)合體，而活化的IKK催化IkBs磷酸化。Ikgs是核轉(zhuǎn)錄因子-KB;（NF-kB）的抑制因子，IKBs磷酸化后被蛋白酶迅速分解，NF-kB活化，暴露其核定位序列，進(jìn)入細(xì)胞核介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄。

1.4靶基因表達(dá)

NF-kB是一種二聚轉(zhuǎn)錄蛋白，p50，p65最常見。NF-kB激活后，進(jìn)入細(xì)胞核，靶基因表達(dá)增加。與痤瘡相關(guān)的NF-kB靶基因主要為WNF-a、TLR-2、IL-4、IL。靶基因表達(dá)后，IkBs進(jìn)入細(xì)胞核與NF-kB結(jié)合，抑制其活性，NF-kB隨之出胞核，靶基因激活功能終止。此外，NF-kB的N末端DNA結(jié)構(gòu)域RHD（Rel homologydomain）的磷酸化也會(huì)影響NF-rd3和下游基因的轉(zhuǎn)錄。

1.5炎癥因子釋放

靶基因表達(dá)，TSF-a、IL-la、IL-8、IL-12和IL-17等諸多炎癥因子合成增加。炎癥因子與痤瘡的嚴(yán)重程度和瘢痕形成呈正相關(guān)。IL-17是痤瘡炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的一個(gè)關(guān)鍵因素，IL-8是瘢痕形成的關(guān)鍵因子。

1.6CD4+T淋巴細(xì)胞滲出、募集，激活適應(yīng)性免疫

炎癥因子可活化血管內(nèi)皮細(xì)胞，促使特異性CD4+T淋巴細(xì)胞滲出，對(duì)細(xì)胞因子的敏感性增加。同時(shí)炎癥局部的微血管內(nèi)皮可表達(dá)P-選擇素參與T細(xì)胞粘附，通過粘附IL-4、IL-12、IFN-y等免疫因子，使T淋巴細(xì)胞分化為Thl和Th2細(xì)胞，將固有免疫導(dǎo)向適應(yīng)性免疫。Thl/Th2平衡失調(diào)可引起痤瘡皮損免疫紊亂。

瘢痕形成與早期皮損中CD4+T細(xì)胞的數(shù)量有關(guān)，CD4+T細(xì)胞多者多無瘢痕，CD4+T細(xì)胞數(shù)少者多有瘢痕，這說明早期皮損中CD4+T的出現(xiàn)可減少痤瘡后期瘢痕形成，因此充分建立保護(hù)性細(xì)胞免疫反應(yīng)是有效地清除痤瘡丙酸桿菌的前提。

2TLR2在外周血中的表達(dá)水平及免疫過程

研究表明痤瘡患者外周血單核細(xì)胞TLR2表達(dá)水平明顯高于對(duì)照組。單核細(xì)胞TLR2受到病原刺激后，通過MyD88依賴途徑和MyD88非依賴途徑激活NF-kB信號(hào)通路，啟動(dòng)WNF-a等因子表達(dá)，激活適應(yīng)性免疫應(yīng)答。此炎癥通路表達(dá)的炎癥因子可促進(jìn)機(jī)體產(chǎn)生抗原特異性T細(xì)胞和特異性抗體，發(fā)揮細(xì)胞免疫和體液免疫功能。

痤瘡嚴(yán)重程度與外周血單核細(xì)胞中TLR2的表達(dá)量、主要免疫反應(yīng)類型和特異性抗體升高水平密切相關(guān)。TLR2的表達(dá)量增加，痤瘡加重;痤瘡早期無瘢痕形成，主要免疫反應(yīng)類型是細(xì)胞免疫，痤瘡后期瘢痕形成后出現(xiàn)Thl向Th2的免疫漂移;痤瘡早期輕癥特異性抗體以IgM為主，痤瘡后期重癥特異性抗體以IgG為主。

3總結(jié)

綜上所述，Eacnes是寄生于皮膚表面的正常菌群，TLR2通過識(shí)別其表面LTA激活MyD88途徑引起NF-kB的釋放，介導(dǎo)痤瘡免疫反應(yīng)。TLR2在痤瘡皮損及外周血中的免疫過程有所不同。痤瘡皮損中既有固有免疫又有適應(yīng)性免疫，其中適應(yīng)性免疫主要為細(xì)胞免疫。外周血中只有適應(yīng)性免疫，且隨著病程的進(jìn)展和病情的加重，有Thl向Th2的免疫漂移現(xiàn)象。痤瘡皮損中TLR2的激活在巨噬細(xì)胞表面，外周血中在單核細(xì)胞表面。痤瘡的嚴(yán)重程度與外周血單核細(xì)胞中TLR2的表達(dá)量、主要免疫反應(yīng)類型、特異性抗體升高水平和痤瘡早期皮損中檢測(cè)出的IL密切相關(guān)。早期皮損中CD4+T的出現(xiàn)可有效減少痤瘡后期瘢痕形成，充分建立保護(hù)性細(xì)胞免疫反應(yīng)是有效地清除痤瘡丙酸桿菌的前提。

值得一提的是，有研究發(fā)現(xiàn)，LTA-TL2信號(hào)通路釋放的NF-kB抑制NHE跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)，但若使用NF-kB抑制劑，TLR2對(duì)NHE的抑制仍然存在，提示TLR2還有一條與NF-kB無關(guān)的路徑可能參與了痤瘡炎癥反應(yīng)，其具體機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

（通訊作者：李斌）