趙群

[摘要] 目的 通過Meta分析的方法，比較奈必洛爾與第二代β受體阻滯劑治療高血壓的效果。 方法 檢索建庫至2015年12月PubMed、Cochrane Library、EMbase、中國知網(wǎng)（CNKI）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、萬方數(shù)據(jù)（WanFang Data），篩選奈必洛爾與美托洛爾等第二代β受體阻滯劑治療高血壓患者的病例對照研究，獲取患者用藥后血壓變化、心率變化、不良反應等資料，應用RevMan 5.3軟件進行薈萃分析。 結(jié)果 共納入7篇文獻，包含481例高血壓患者。奈必洛爾與二代β受體阻滯劑在治療高血壓患者后收縮壓[MD = 0.18，95%CI（-1.50， 1.86），P = 0.83]比較，差異無統(tǒng)計學意義，舒張壓[MD = 1.07，95%CI（0.24，1.90），P = 0.01]、心率[MD = -4.20，95%CI（-5.19，-3.20），P < 0.00001]比較差異有統(tǒng)計學意義，不良反應發(fā)生情況[MD = 0.52，95%CI（0.27，0.99），P = 0.05]比較，差異無統(tǒng)計學意義。 結(jié)論 奈必洛爾治療高血壓后，舒張壓下降幅度大于第二代β受體阻滯劑，心率變化值更小，安全性相當。

[關(guān)鍵詞] 奈必洛爾;β受體阻滯劑;高血壓;Meta

[中圖分類號] R544.1? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）03（b）-0143-05

我國高血壓的治療率和控制率仍低于發(fā)達國家的水平，治療方面應考慮心血管危險、靶器官損傷等因素，平穩(wěn)降壓治療，盡可能降低心血管事件的風險[1]。β受體阻滯劑是目前的一線降壓藥，被廣泛應用于心血管領(lǐng)域，具有負性肌力作用，使心排出量減少，進而達到降壓的作用[2]。β受體阻滯劑已歷經(jīng)三代，二代β受體阻滯劑對β受體具有選擇性，對β1受體親和力更強，包括阿替洛爾、美托洛爾等[3]。三代β受體阻滯劑不僅僅具有高選擇性，且具有更佳的血管擴張功能[4]。眾多研究提示β受體阻滯劑治療高血壓的獲益小于其危害風險，而國內(nèi)指南中仍將β受體阻滯劑作為高血壓治療的推薦藥物，且對三代β受體阻滯劑的效果寄予厚望[5-6]。本研究通過Meta分析的方法，對三代藥物奈必洛爾及二代藥物降壓效果、降心率效果及不良反應情況進行分析，旨在為高血壓患者的用藥提供更具有說服力的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型? 所納入文獻均為已發(fā)表見刊文獻，為降低納入文獻的異質(zhì)性，本研究設定納入文獻關(guān)于美托洛爾與阿替洛爾治療高血壓的病例對照研究，治療組為接受奈必洛爾治療的高血壓患者，對照組為接受美托洛爾或阿替洛爾治療的高血壓患者。納入文獻為全文文獻，發(fā)表語種限中、英文。

1.1.2 研究對象? 高血壓分級Ⅰ～Ⅱ級，年齡18～70歲。

1.1.3 評價指標? 主要結(jié)局指標血壓變化情況（包括收縮壓、舒張壓）、心率變化情況、不良反應發(fā)生情況。

1.2 排除標準

①Jadad評分≤3分的低質(zhì)量文獻;②評價指標無主要結(jié)局指標;③只有摘要無法獲得原文，綜述性文章;④非隨機對照臨床試驗。

1.3 文獻檢索

1.3.1 數(shù)據(jù)庫的選擇? 選取PubMed、Cochrane Library、EMbase、中國知網(wǎng)（CNKI）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、萬方數(shù)據(jù)（WanFang Data）。文獻檢索時限均為建庫至2015年12月。

1.3.2 檢索策略? 中文檢索詞：奈必洛爾，阿替洛爾，美托洛爾，高血壓，β受體阻滯劑。英文檢索詞：Nebibolol，Atenolol，Metoprolol，Hypertension，Beta blockers。

1.4 文獻質(zhì)量評價

采取Jadad評分[7]，評分標準如下，①隨機方法：文獻中具體描述隨機序列的產(chǎn)生方法（2分）;文獻采用隨機化方法，但未對隨機序列的產(chǎn)生方法具體描述（1分）;未用隨機化（0分）。②盲法：描述了實施雙盲的具體方法并且被認為是恰當?shù)模?分）;試驗僅提及采用雙盲法（1分）;試驗未用盲法或采用雙盲，但方法不恰當（0分）。③退出與失訪：對退出與失訪的病例數(shù)和退出理由進行了詳細描述（1分）;未提及退出與失訪（0分）。評分<3分被認為質(zhì)量低下。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用RevMan 5.3版軟件進行統(tǒng)計分析。若研究間無異質(zhì)性即用固定效應模型合并效應量，若有異質(zhì)性則采用隨機效應模型合并效應量，對異質(zhì)性原因作進一步分析。對文獻的發(fā)表偏倚，使用漏斗圖進行分析。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本情況

共納入7篇文獻，包括英文文獻6篇、中文文獻1篇。經(jīng)逐一篩選、評價，最后共481例高血壓患者符合入選標準而進入研究，其中包括治療組241例、對照組240例。各文獻基本情況見表1。

2.2 血壓變化的Meta分析結(jié)果

2.2.1 收縮壓變化? 通過異質(zhì)性檢驗χ2 = 1.66，P = 0.80，I2 = 0%，不存在異質(zhì)性，采用固定效應模型。Meta分析結(jié)果顯示，奈必洛爾與二代β受體阻滯劑在治療高血壓患者后收縮壓變化差異無統(tǒng)計學意義[MD = 0.18，95%CI（-1.50，1.86），P = 0.83]。漏斗圖顯示各研究圍繞中心線分布不對稱，可能存在發(fā)表偏倚。

2.2.2 舒張壓變化? 通過異質(zhì)性檢驗χ2 = 6.30，P = 0.39，I2 = 5%，不存在異質(zhì)性，采用固定效應模型。Meta分析結(jié)果顯示，奈必洛爾與二代β受體阻滯劑在治療高血壓患者后舒張壓變化差異有統(tǒng)計學意義[MD = 1.07，95%CI（0.24，1.90），P = 0.01]。漏斗圖顯示各研究圍繞中心線分布不對稱，可能存在發(fā)表偏倚。

2.3 心率變化的Meta分析結(jié)果

通過異質(zhì)性檢驗χ2 = 35.93，P < 0.00001，I2 = 83%，存在異質(zhì)性，采用隨機效應模型。Meta分析結(jié)果顯示，奈必洛爾與二代β受體阻滯劑在治療高血壓患者后心率變化差異有統(tǒng)計學意義[MD = -4.20，95%CI（-5.19，-3.20），P < 0.00001]。漏斗圖顯示各研究圍繞中心線分布不對稱，可能存在發(fā)表偏倚。

2.4 不良反應的Meta分析結(jié)果

通過異質(zhì)性檢驗χ2 = 1.93，P = 0.38，I2 = 0%，不存在異質(zhì)性，采用固定效應模型。Meta分析結(jié)果顯示，奈必洛爾與二代β受體阻滯劑在治療高血壓患者后不良反應發(fā)生情況差異無統(tǒng)計學意義[MD = 0.52， 95%CI（0.27，0.99），P = 0.05]。

3 討論

近年眾多研究提示β受體阻滯劑的降壓效果并不理想，不良反應也較多[15]。而在各大指南中β受體阻滯劑治療高血壓的地位仍被承認，指出在降低心腦血管事件的發(fā)生風險上效果不佳，但仍適用于高血壓伴慢性心衰、冠心病等患者[6]。對于其他降壓藥物鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑等β受體阻滯劑的效果欠佳，但第三代β受體阻滯劑的出現(xiàn)仍然令高血壓患者有一定期待[16]。奈必洛爾為第三代β受體阻滯劑，對β1受體的親和力大大加強，同時對β3受體具有激活效應，能增強eNOS活性，從而擴張血管[17]。研究提示，奈必洛爾治療高血壓效果更優(yōu)[18]。眾多研究的對象基本為輕中度高血壓患者，而對于重度高血壓患者存在不同程度的合并癥，需要多種藥物的聯(lián)合應用，因此對于這一群體的研究結(jié)果說服力較低。

本研究提示奈必洛爾有更好的降壓效果，對于舒張壓，奈必洛爾的療效均優(yōu)于第二代β受體阻滯劑，但兩組收縮壓無差異。由于本研究所納入的病例數(shù)較少，同時各研究中均為單獨用藥，并未將血壓控制在合理范圍內(nèi)，雖然奈必洛爾降壓效果更好，但也需要藥物的聯(lián)合使用。國外學者對奈必洛爾單藥及與其他藥物聯(lián)合用藥進行了研究，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥的患者治療有效率更高，而不良反應發(fā)生率相當[19]。本研究結(jié)果顯示，奈必洛爾對心率的變化值更小，心率變異性變化的控制更佳，因此可能也減小了心動過緩、傳導阻滯等心血管事件的發(fā)生。能夠降低心腦血管事件的發(fā)生率也是降壓藥物的一個重要評價指標，奈必洛爾被證實具有抗氧化應激作用，而氧化應激作用與動脈粥樣硬化的發(fā)生相關(guān)，因此奈必洛爾可能通過該作用降低了心血管疾病的風險，同時心率降低不明顯又具有擴血管作用，可能對心血管具有一定的保護作用[20]。在不良反應的分析中并未發(fā)現(xiàn)奈必洛爾與第二代β受體阻滯劑存在差異，提示奈必洛爾與其他β受體阻滯劑相比不良反應上至少相當，但納入的研究中均使用基礎劑量，并未達到控制血壓的目的，有研究提示當劑量提升后，不良反應發(fā)生率也出現(xiàn)增長，還需進一步研究。

本研究對結(jié)局指標均進行了發(fā)表偏倚的評估，篩選出同作者發(fā)表的質(zhì)量最高的文獻納入研究，通過軟件獲得漏斗圖，可以直觀地發(fā)現(xiàn)本研究的各項指標可能存在發(fā)表偏倚，由于病例數(shù)較小，且未對地域性進行劃分，研究中僅納入了臨床常用的第二代β受體阻滯劑，因此結(jié)論可能具有局限性。但不可否認奈必洛爾作為第三代β受體阻滯劑在治療高血壓患者中的優(yōu)勢，而其提高劑量后的有效性、安全性以及對不同種族、地域的效果尚需進一步探索。

[參考文獻]

[1]? 孫寧玲，霍勇，黃峻.中國高血壓患者心率現(xiàn)狀調(diào)查[J].中華高血壓雜志，2015，23（10）：934-939.

[2]? 惠汝太.β受體阻滯劑臨床應用進展[J].中國實用內(nèi)科雜志，2015，35（4）：282-286.

[3]? 馮穎青，李勇，張宇清，等.β受體阻滯劑在高血壓應用中的專家指導建議[J].中華高血壓雜志，2013，21（8）：719-727.

[4]? 季連杰.β-受體阻滯劑在高血壓治療中的應用[J].實用心腦肺血管病雜志，2012，20（1）：67-68.

[5]? 劉力生.中國高血壓防治指南2010[J].中華高血壓雜志，2011，19（8）：701-743.

[6]? 劉國樹.β受體阻滯劑及其治療高血壓現(xiàn)狀[J].中國藥物應用與監(jiān)測，2005，2（1）：11-13.

[7]? Jadad AR，Moore RA，Carroll D，et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials：is blinding necessary？ [J] Control Clin Trials，1996，17（1）：1-12.

[8]? 陳敏，曾慶源，郭曉紅.奈必洛爾與阿替洛爾治療原發(fā)性高血壓的療效對比[J].中國醫(yī)院藥學雜志，2013，33（9）：728-730.

[9]? Boydak B，Nalbantgil S，F(xiàn)ici F，et al. A Randomised Comparison of the Effects of Nebivolol and Atenolol with and without Chlorthalidone on the Sexual Function of Hypertensive Men [J]. Clin Drug Investig，2005，25（6）：409-416.

[10]? Sahana GN，Sarala N，Kumar TN，et al. A comparative study of nebivolol and（S）atenolol on blood pressure and heart rate on essential hypertensive patients [J]. Indian J Phannacol，2010，42（6）：401-405.

[11]? Badar VA，Hiware SK，Shrivastava MP，et al. Comparison of nebivolol and atenolol on blood pressure，blood sugar，and lipid profile in patients of essential hypertension [J]. Indian J Pharmacol，2011，43（4）：437-440.

[12]? Fici F，Celik T，Balta S，et al. Comparative effects of nebivolol and metoprolol on red cell distribution width and neutrophil/lymphocyte ratio in patients with newly diagnosed essential hypertension [J]. J Cardiovasc Pharmacol，2013， 62（4）：388-393.

[13]? Yazici HU，Ozduman H，Aydar Y，et al. Effects of metoprolol and nebivolol on exercise blood pressure in patients with mild hypertension [J]. Scientific World Journal，2013，2013：608683.

[14]? Bhosale VV，Inamdar SC，V B K，et al. Beneficial effects of nebivolol in comparison with atenolol on safety and tolerability in essential hypertension [J]. J Clin Diagn Res，2014，8（6）：1-4.

[15]? 王文.β受體阻滯劑在高血壓治療中的地位和再評價[J].中華高血壓雜志，2013，21（8）：715-718.

[16]? 雷雨燕，朱剛直，羅茜，等.口服奈必洛爾片在健康人體內(nèi)的藥動學研究[J].中國臨床藥理學與治療學，2015， 31（09）：1042-1046.

[17]? 荊珊，陳源源，孫寧玲，等.鹽酸奈必洛爾片治療輕中度原發(fā)性高血壓有效性及安全性[J].中國臨床藥理學雜志，2013，29（2）：83-85.

[18]? Gupta S，Wright HM. Nebivolol：a highly selective betal-adrenergic receptor blocker that causes vasodilation by increasing nitric oxide [J]. Cardiovasc Ther，2008，26（3）：189-202.

[19]? Weber MA，Basile J，Stapff M，et al. Blood pressure effects of combined beta-blocker and angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy compared with the individual agents：a placebo-controlled study with nebivolol and lisinopril [J]. J Clin Hypertens（Greenwich），2012，14（9）：588-592.

[20]? Celik T，Iyisoy A，Kursaklioglu H，et al. Comparative effects of nebivolol and metoprolol on oxidative stress，insulin resistance，plasma adiponectin and soluble P-selectin levels in hypertensive patients [J]. J Hypertens，2006， 24（3）：591-596.

（收稿日期：2018-07-27? 本文編輯：張瑜杰）