早期先兆流產(chǎn)患者甲狀腺功能狀況的相關(guān)性研究

馮佳佳

摘要：目的 探討早期先兆流產(chǎn)與甲狀腺功能狀況的相關(guān)性及甲狀腺功能狀況對保胎結(jié)局的影響。方法 通過回顧性收集2014年3月—2015年12月因早期先兆流產(chǎn)在成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院婦科保胎的患者的臨床資料，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)確定研究對象149例;依據(jù)甲狀腺功能狀況將患者分為：甲功正常組，甲減組、甲亢組3組;將所得數(shù)據(jù)、資料采用SPSS18.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計和分析。結(jié)果 149例早期先兆流產(chǎn)患者，甲功正常者85例（57.05%）、甲減者61例（40.94%）、甲亢者3例（2.01%）。甲減組患者TSH值在2.5～5mIU/L之間者有46例，其中保胎失敗者有10例（占21.74%），在5～7mIU/L之間的有10例，保胎失敗者有4例（占40%），≥7mIU/L的有5例，保胎失敗的有4例（占80%）。2組在TPOAb陽性檢測率方面比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。但TPOAb陽性檢測率與保胎結(jié)局比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。2組TPOAb陽性檢測率與既往早期流產(chǎn)次數(shù)比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 149例早期先兆流產(chǎn)患者中，甲狀腺功能異常的患者以合并甲減者的居多;甲狀腺功能減退是引起自然流產(chǎn)的原因之一，通過服用左甲狀腺素鈉片治療后可以改善保胎結(jié)局。

關(guān)鍵詞：早期先兆流產(chǎn);甲狀腺功能狀況;相關(guān)性研究

中圖分類號：R581 文獻標(biāo)志碼：B 文章編號：1007-2349（2019）01-0037-04

先兆流產(chǎn)為妊娠28周之前，陰道出現(xiàn)少量暗紅色出血、隨之可出現(xiàn)陣發(fā)性下腹痛或腰痛;盆腔檢查胎膜完好未破，宮口未開，無妊娠組織物排出，子宮大小與孕周符合。而于妊娠12周前發(fā)生者，為早期先兆流產(chǎn)[1]，有研究顯示80%自然流產(chǎn)者常發(fā)生于本階段[2]。

近年來，甲狀腺功能異常（以下簡稱甲功異常）對妊娠造成的不良影響，已引起醫(yī)學(xué)研究者及婦產(chǎn)科醫(yī)師的廣泛高度重視，而甲狀腺功能減退（甲減）較甲狀腺功能亢進（甲亢）更為多見[3]，其中甲減又分為臨床甲減與亞臨床甲減，而對于亞臨床甲減，由于其起病隱匿，無明顯臨床癥狀，容易漏診。研究顯示，亞臨床甲減使流產(chǎn)、死胎、胎盤早剝及新生兒智力障礙發(fā)生率增加[4]，且與不良孕產(chǎn)史有很大相關(guān)性，若既往有多次不良孕產(chǎn)史的患者孕期發(fā)生甲狀腺功能減退癥的風(fēng)險也相應(yīng)增高。

目前研究發(fā)現(xiàn)，早期先兆流產(chǎn)合并甲減對母代及子代所造成的不良影響有很多，臨床上對于其治療也有很豐富的經(jīng)驗和認(rèn)識，但對于早期先兆流產(chǎn)合并甲減的中醫(yī)證型分布的研究較少，且各家學(xué)說不一，本研究將對早期先兆流產(chǎn)患者甲狀腺功能狀況做相關(guān)調(diào)研，為臨床早期先兆流產(chǎn)的治療提供新的思路、方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選自2014年3月—2015年12月因早期先兆流產(chǎn)于成都中醫(yī)藥大學(xué)住院部就診的患者，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)確定研究對象149例，依據(jù)甲狀腺功能分為甲功正常組85例、甲減組61例、甲亢組3例;甲功正常組年齡平均為（29.92±4.16）歲，身高值平均（159.99±4.09）cm，平均體重值（53.64±6.66）kg，平均BMI（20.85±2.15）;甲減組平均（30.66±4.53）歲，身高平均（159.28±4.34）cm，平均體重值（54.75±7.58）kg，平均BMI為（21.51±2.62）。2組在年齡、身高、體重、體重指數(shù)、孕產(chǎn)次、既往不良孕產(chǎn)史及是否合并胰島素抵抗和PCOS方面經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2011年美國ATA指南[5]及《中醫(yī)婦科學(xué)》[6]、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]。促甲狀腺激素（Thyroid stimulating hormone，TSH）在妊娠早期（T1期）0.1～2.5 mIU/L。①亞臨床甲減：2.5mIU/L<血清TSH<10 mIU/L，游離甲狀腺素（Free thyroxine，F(xiàn)T4）在正常參考值范圍內(nèi);②臨床甲減：血清TSH≥10 mIU/L，或TSH>2.5mIU/L，F(xiàn)T4<0.93ng/dl。③甲亢：血清TSH<0.3 mIU/L，T3或T4升高。④抗甲狀腺過氧化酶抗體（Anti-thyroidperoxidase antibody，TPO-Ab）陽性：（TPO-Ab）>34IU/mL。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述所有中醫(yī)及西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者;②依從性好，配合研究人員調(diào)查者;

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①孕周≥12周者;②既往垂體、下丘腦及自身免疫性疾病者;③合并嚴(yán)重心、腎、肝及造血系統(tǒng)疾病及其精神病患者;④合并嚴(yán)重細菌、病毒感染者;⑤不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者;⑥過量飲酒、吸煙，或接觸過多化學(xué)物質(zhì)及放射線;⑦入院后診斷為妊娠合并亞臨川甲減但未給予左甲狀腺素片治療者。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn) ①明確為異位妊娠者和B超檢測非單胎妊娠者。②資料不全影響數(shù)據(jù)結(jié)果分析者。

1.6 治療方法 所有入組患者采取常規(guī)保胎治療：根據(jù)病情需要給予黃體酮注射液40～80 mg肌注，每天1次、每天2次或者隔天1次;注射性絨促性素3000u肌注，隔日1次或者2000u每天1次;黃體酮膠丸0.1 g口服，每天2次;地屈孕酮片10 mg口服，每天2次;中藥辨證論治予以壽胎散合異功散加減或保陰煎加減;中醫(yī)輔助以耳穴、穴位貼敷等特色療法;對于甲狀腺功能減退患者則請內(nèi)分泌會診后，給予相應(yīng)的治療，口服西藥左甲狀腺素鈉片（優(yōu)甲樂），并定期復(fù)查甲功，對用藥劑量進行相應(yīng)調(diào)整。所有早期先兆流產(chǎn)患者定期復(fù)查雌二醇（Estradiol，E2）、人絨毛膜促性腺激素（Human chorionic gonadotropin，β-hCG）、孕酮（Progesterone，P），并根據(jù)血激素生長的具體狀況復(fù)查經(jīng)B超以確定孕囊大小、胎心有無及其胎芽的長短。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS18.0軟件對所有數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析，采用百分率表示計數(shù)資料，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差分析表示計量資料，組間比較運用χ2檢驗，t檢驗及頻數(shù)分析對其相關(guān)因素進行分析，α=0.05，P<0.05差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P>0.05差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 甲狀腺功能分布情況 本研究共收集149例早期先兆流產(chǎn)患者，依據(jù)甲狀腺功能分為甲功正常者85例（57.05%），甲減者61例（40.94%），甲亢者3例（2.01%）。見表1。

2.2 甲狀腺功能與保胎結(jié)局比較 本研究所有入組患者均采用成都中醫(yī)藥附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科所測定的TSH、游離三碘甲狀腺原氨酸（Free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、FT4、TPOAb值進行觀察與比較，檢測方法：由護士于清晨6-8時空腹抽取患者肘靜脈血3～4mL，并及時送與核醫(yī)學(xué)科進行分離檢測，儀器與配套儀器由Cobase公司提供，采用電化學(xué)免疫分析檢測法。

2.2.1 2組保胎結(jié)局比較 見表2。

經(jīng)Pearson χ2檢驗，P>0.05，甲功正常組與甲減組保胎結(jié)局比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2.2 甲減組患者TSH高低與保胎結(jié)局的關(guān)系 見表3。

經(jīng)Pearson χ2檢驗，P<0.05，甲減組患者TSH高低與保胎結(jié)局比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2.3 2組TPOAb陽性檢測率比較 見表4。

經(jīng)Pearson χ2檢驗，P<0.01，甲功正常組與甲減組TPOAb陽性檢測率比較，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)差異。

2.2.4 2組TPOAb陽性檢測率與保胎結(jié)局的關(guān)系 見表5。

經(jīng)Pearson χ2檢驗，P>0.05，甲功正常組TPOAb陽性檢測率與保胎結(jié)局比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2.5 甲減組TPOAb陽性檢測率與保胎結(jié)局的關(guān)系 甲減組患者TPOAb陽性患者有17例，其中保胎成功的有12例，失敗的有5例。見表6。

經(jīng)Pearson χ2檢驗，P>0.05，甲減組TPOAb陽性檢測率與保胎結(jié)局比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2.6 2組TPOAb陽性檢測率與既往早期流產(chǎn)次數(shù)比較 甲功正常組TPOAb陽性檢測率患者既往總流產(chǎn)次數(shù)在0～1次者有4例（57.14%），≥2次者有3例（42.86%），甲減組TPOAb陽性患者既往總流產(chǎn)次數(shù)在0～1次者有2例（11.76%），≥2次者有15例（88.24%），見表7。

經(jīng)Fishers精確性檢驗，P<0.05，2組TPOAb陽性檢測率與既往早期流產(chǎn)次數(shù)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 討論

3.1 甲減對早期先兆流產(chǎn)的影響探討 妊娠期甲狀腺功能的異常主要包括：甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進、低T4血癥及甲狀腺自身抗體的異常，其中甲減較甲亢常見[8]。妊娠期女性甲狀腺生理功能穩(wěn)定狀態(tài)發(fā)生了明顯改變，如果這種改變超出正常生理范圍，可能導(dǎo)致妊娠合并甲狀腺功能減退的發(fā)生，而孕12周前胎兒所必需的甲狀腺素主要來自母體，若此時甲狀腺功能發(fā)生障礙，則影響胎兒腦力，或者胎兒其他器官的發(fā)育，最終可能導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。薛海波等[9]對38例孕早期甲減患者后代神經(jīng)智力的研究發(fā)現(xiàn)，TSH≥3.93mIU/L比2.5mIU/L

本研究共收集149例早期先兆流產(chǎn)患者，其中甲狀腺功能減退者61例（40.94%），甲狀腺功能亢進者3例（2.01%），甲減較甲亢患者多見，這與既往研究基本相符合。關(guān)燕鳴等[13]對260例先兆流產(chǎn)患者通過甲狀腺功能進行分類，發(fā)現(xiàn)甲減組患者100例（38.46%），甲常組患者160例（61.54%）。本研究顯示，甲功正常組與甲減組在保胎結(jié)局上比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示對于甲減組患者進行早期左甲狀腺素鈉片治療，其保胎失敗率與甲功正常組相同，這與既往研究相符，本研究支持甲減導(dǎo)致的流產(chǎn)的第3種假說;但由于早期先兆流產(chǎn)的病因繁雜，大多歸于染色體異常，由甲減導(dǎo)致的內(nèi)分泌因素造成的黃體功能不全所占比例很小，本研究不排除保胎失敗是受其他多種因素干擾。本研究初步顯示甲減組患者，保胎失敗率隨著TSH的升高而升高，其中TSH≥7mIU/L的有5例，保胎失敗的有4例，占80%，與既往研究相符。Cleary-Goldman[14]對10990名孕婦進行回顧性調(diào)查發(fā)現(xiàn)，5.0mIU/L>TSH>2.5mIU/L比TSH<2.5mIU/L的孕婦流產(chǎn)發(fā)生的風(fēng)險增高。

3.2 TPOAb抗體陽性對早期先兆流產(chǎn)影響探討 抗甲狀腺過氧化物酶（Antithyroid Peroxida，TPO）是甲狀腺激素合成的關(guān)鍵酶，TPOAb為甲狀腺自身抑制性抗體，有研究顯示，TPOAb可通過抑制 TPO活性，從而抑制甲狀腺素合成，導(dǎo)致甲減的發(fā)生[15]，是自然流產(chǎn)發(fā)生的一個獨立因素，使流產(chǎn)的概率增加到3倍以上[16，17]。有研究認(rèn)為[18]甲狀腺抗體可能誘導(dǎo)自身免疫系統(tǒng)激活，作用于透明帶、人絨毛膜促性腺激素受體或其他胎盤抗原上，從而影響妊娠結(jié)局。有文獻報道[19]，妊娠早期TPOAb陽性率約10%。

本研究顯示甲減組患者合并TPOAb陽性患者17例（占27.87%），甲功正常組TPOAb陽性患者7例（占8.24%），甲減組TPOAb陽性檢測率明顯高于甲功正常組，這與既往研究基本相符，妊娠早期本研究顯示總TPOAb陽性檢測率17例（占16.11%），比既往文獻報道略高，分析原因之一與地區(qū)差異有關(guān)，也可能與檢測手段及TPOAb陽性參考我院檢測標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)。本研究顯示TPOAb陽性率對于甲功正常組與甲減組保胎結(jié)局方面影響不明顯，與Thangaratinam等[20]研究相悖，分析原因一與收集病例樣本數(shù)量較少造成的偏差有關(guān)。本研究顯示既往流產(chǎn)次數(shù)≥2次者，較≤1次者TPOAb陽性患病率高，提示TPOAb檢測率陽性可能隨著流產(chǎn)次數(shù)的增加而升高，這與文獻研究基本一致，提示TPOAb陽性可能也是導(dǎo)致流產(chǎn)的重要原因之一，TSH與甲狀腺抗體的篩查和治療，對于妊娠結(jié)局有重要的臨床價值。

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