李柏成，曹 杰，張劍鋒

作者單位：1.530021 南寧，廣西醫(yī)科大學研究生院；2.530021 南寧，廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院急診科；3.530007 南寧，廣西醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院急診科

溴鼠靈是由華法林派生的抗凝血類滅鼠劑，最初用于嚙齒類動物的食物誘餌[1]，但隨著其廣泛應用，人類多因抑郁癥、自殺等誤食或吸入，或通過皮膚接觸溴鼠靈而中毒。溴鼠靈中毒除了延遲發(fā)生嚴重或長期出血事件外，沒有其他特征性癥狀或體征。臨床上常因為其伴隨基礎疾病如結石、血尿等，或出現(xiàn)服毒后二次損傷如嚴重多發(fā)傷、燒傷等導致誤診、漏診，故本文報道1 例溴鼠靈中毒后合并多發(fā)傷案例，旨在加深對該疾病的認識。

1 病例資料

1.1 一般資料 患者女，22 歲，抑郁癥。因“服用溴鼠靈4 d，高處墜落2 d”急診入院。既往史：4 年前曾有精神行為異常，考慮抑郁癥，曾服藥治療（具體不詳），因服藥后出現(xiàn)手抖，于2 月前停藥；有輸血史，其余無特殊。現(xiàn)病史：家屬訴其在2018-07-23，口服溴鼠靈，量不詳，服藥后有過一次嘔吐，為胃內容物；07-25 晚從四樓高處（約10 m）墜落致雙腿多處疼痛，活動障礙，由旁人呼叫120 出診接送至廣西南寧市第二人民醫(yī)院。予輸血、止血、抗感染等處理無好轉，逐漸出現(xiàn)神志嗜睡改變，考慮病情危重，家屬要求轉至廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院進一步治療，患者于2018-07-27 晚20:00 時至廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院急診，入住急診重癥監(jiān)護室（emergency intensive care unit，EICU）。

1.2 臨床檢查 院外血常規(guī)：紅細胞計數(shù)2.27×1012/L，血紅蛋白57.30 g/ L，白細胞計數(shù)7.11×109/L，血小板計數(shù)46.00×109/L，淋巴細胞百分比0.067，中性粒細胞百分比0.874。腎、肝、心肌酶、電解質等尚未見明顯異常。入院急查血氣分析示：pH 7.47，動脈血氧分壓（partial arterial oxygen pressure，PaO2）85.8 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），動 脈 二 氧 化 碳 分 壓（partial arterial carbon dioxide pressure，PaCO2）32.9 mmHg，K+3.32 mmol/L，Na+135.60 mmol/L，Lac 1.28 mmol/L。血常規(guī)：白細胞計數(shù)19.90×109/L，紅細胞計數(shù)4.68×1012/L，血紅蛋白102.00 g/L，血小板計數(shù)234.00×109/L。凝血功能：凝血酶原時間（prothrombin time，PT）57.9 s，國際標準化比值（international normalized ratio，INR）6.97，活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplatin time，APTT）45.3 s,血漿凝血酶時間（thrombin time，TT）16.5s，纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）1.96 g/L。凝血四項及后續(xù)復查結果變化趨勢如圖1 所示。心電圖：竇性心動過速，ST-T 改變。全身電子計算機斷層掃描（computed tomography，CT）平掃：雙側股骨中段及髕骨粉碎性骨折；顱腦、肺部、腹部、椎體及骨盆CT 未見異常。07-28，住院1 d 因出現(xiàn)血壓下降、心率快，反復追問病史，患者承認服用溴鼠靈。查血常規(guī)示：白細胞計數(shù)11.10×109/L，紅細胞計數(shù)3.14×1012/L，血紅蛋白66.00 g/L。凝血功能：PT 66.2 s，INR 6.12，APTT 49.4 s，F(xiàn)IB 0.49 g/L。雙下肢計算機X射線攝影（digital radiography，DR）示：雙側股骨骨折；雙側髕骨骨折；雙側脛腓骨未見明確骨折；雙足跟骨未見明確骨折。心電圖、腹部超聲未見明顯異常。復查CT：顱腦、頸椎未見異常，兩肺挫傷或炎性反應，兩側胸腔少量積液并兩肺下葉膨脹不全；腹部、盆腔少量積液。

入院查體：體溫（T）38.0 ℃，心率（P）131 次/分，呼吸（R）29 次/分，血壓（BP）104/69 mmHg。神志昏睡，格拉斯哥昏迷評分（glasgow coma scale，GCS）8 分，急性生理和慢性健康評分Ⅱ17 分。貧血面容，雙側瞳孔等大等圓，直徑3.0 mm，對光反射靈敏。頸部無抵抗，兩肺可聞及濕性啰音，雙下肢支具外固定，敷料可見少許滲血，雙側大腿中部腫脹，觸及骨擦感，心、腹等未見明顯異常。

1.3 診斷 入院診斷：（1）溴鼠靈中毒；（2）多發(fā)傷（雙側股骨骨折、雙側髕骨骨折、兩肺挫傷、失血性休克）；（3）肺部感染；（4）急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）。

1.4 治療 創(chuàng)傷骨科急會診，考慮雙側股骨中下段骨折及雙側髕骨粉碎性骨折；建議予皮牽引、制動、固定損傷控制，消腫止痛、預防血栓、對癥支持等保守治療處理，不考慮緊急手術。血液凈化部急會診，考慮溴鼠靈為抗凝類鼠藥，已予維生素K1為有效解毒劑，現(xiàn)PT 無明顯異常，無需血液凈化治療。予監(jiān)護、約束、下病危，維生素K130 mg/4·d 解毒、抗感染、申請輸血、補液等對癥處理。07-28 患者突然出現(xiàn)心率增快、呼吸急促、指脈氧下降至85%，吸痰可見大量紅色痰液，予氣管插管、止血、激素等治療。復查CT 示：頭顱CT 平掃未見明確異常；兩側篩竇、蝶竇、乳突炎性反應或積液；左側第2 前肋骨折；兩肺彌漫性病變：肺挫傷，兩側少量胸膜腔積液；胃脾間隙斑片狀高密度影（出血可能性大）。07-30 患者陰道有過一次性大量出血1 次，月經周期及經量不詳，家屬堅決否認患者有性生活史。計劃生育科結合病史及妊娠試驗檢查、婦科超聲：陰道上段低回聲區(qū)（積血可能）；盆腔積液?？紤]出血可能性大，不排除妊娠應激流產或月經提前出血，建議監(jiān)測血尿人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）和孕酮、出血量等情況，加強止血等治療。08-09 痰培養(yǎng)結果可見：銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌。經調整抗生素方案、輸血、維生素K1減量維持等繼續(xù)治療，08-20 予拔除氣管插管。08-21 復查胸部CT 平掃提示：與2018-08-11 胸部CT 對比，右肺下葉后基底段病灶較前增多，余各葉肺滲出性病變較前吸收減少；胃脾間隙高密度影已消失；余大致同前。08-23 右膝關節(jié),左膝關節(jié)CT 平掃+三維重建:右側股骨中段、左側股骨下段骨折并斷端周圍軟組織骨化性肌炎；兩側髕骨粉碎性骨折，兩側關節(jié)腔積液（積血）。創(chuàng)傷外科再次會診考慮骨折可擇期手術。08-26，復查血氣分析：pH 7.422， PaO2125.8 mmHg，PaCO244.3mmHg，HCO3-27.5 mmol/L，堿 剩 余（base excess，BE） -3.8 mmol/L。經上述抗感染、止血、輸血、維生素K1，骨折損傷控制等保守治療30 d，患者生命征平穩(wěn)，準備手術等進一步治療，但家屬要求回當?shù)刂委煟?8-27 予簽字辦理出院?；颊吣捻椫笜穗S住院時間變化趨勢見圖1。

2 討 論

溴鼠靈的毒理作用主要是通過干擾大鼠的三羧基循環(huán)、糖酵解、鞘脂代謝、色氨酸代謝等代謝途徑且有累積效應，適合各種環(huán)境的滅鼠使用[2]。溴鼠靈是抗凝血類毒鼠藥，誤入人體內最早可影響凝血功能，進入機體后第1 天即可出現(xiàn)異常；部分及時送醫(yī)或中毒量較少者凝血指標可暫時正常或部分正常[3]。該例患者服毒4 d 合并多發(fā)傷2 d 后送醫(yī)，PT、APTT 延長，符合上述機理特點；經輸血、維生素K1 等治療，凝血功能達正常，骨折處、氣管內出血癥狀屬于再發(fā)或遲發(fā)性出血；溴鼠靈中毒遲發(fā)出血發(fā)病潛伏期最長可在數(shù)天至數(shù)月之后，文獻[4]報道可發(fā)生在凝血功能正常9 個月后。故該例中毒出血特點并不罕見，在臨床工作中需注意溴鼠靈中毒后的遲發(fā)性出血，解毒藥物維生素K1 的使用療程可適當延長；出院患者也要囑其及家屬留意中毒者是否存在殘余毒素影響，有無中毒性血尿、便血、咯血、嘔血、鼻衄、牙齦出血、皮膚瘀斑等出血癥狀[5,6]。

溴鼠靈毒物檢測為溴鼠靈中毒的診斷金標準，在我國該毒物在體內作用時間尚無明確周期，文獻[7]報道溴鼠靈中毒29 d 后血液中尚可檢測出該成分，而我院無法進行毒物檢測，更無法明確中毒量，確診疾病途徑曲折，外送檢測期間，使用解毒藥物療程、劑量難以確定；如果患者不承認有服毒病史，很難想到溴鼠靈中毒的可能性，因為病史不清會把側重點放在突出的合并癥多發(fā)傷的救治方面，遺漏潛在中毒風險。以往經驗教訓告誡筆者及所在團隊，對于服毒后二次損傷，如溴鼠靈中毒后引火自焚導致嚴重燒傷者[8]易出現(xiàn)漏診現(xiàn)象，而對于病史不詳、慢性中毒、中毒量少、癥狀不明顯、影響血液系統(tǒng)時間較長者等更容易出現(xiàn)誤診誤治[9-11]。故臨床上在沒有典型的表現(xiàn)特征、詳細的病史和特異性毒物檢測情況下，應積極尋找有力證據(jù)或標志物檢查，其中短暫性早期血紅蛋白尿與持續(xù)晚期血尿也是溴鼠靈中毒的新型生物標志物，在重大傷亡中毒事件可用于鑒別診斷[12]。

圖1 溴鼠靈中毒合并多發(fā)傷患者凝血四項指標隨住院時間變化趨勢

國外研究認為溴鼠靈在人體內半衰期為243～1 656 h[13]，因此溴鼠靈中毒作用時間較長，影響機體功能較持久。本例患者中毒后，經治療糾正凝血后仍有腹腔和氣管內出血，而且陰道出現(xiàn)一過性大量流血。起初懷疑妊娠流產，但行超聲檢查未見孕囊，血HCG 陽性，尿HCG 陰性，計劃生育科會診不排除應激月經提前來潮或妊娠流產，監(jiān)測復查亦無過多依據(jù)明確病因。盡管該患者不能明確妊娠流產、月經、陰道異常出血原因是否與婦科疾病或中毒因素有關，但已有案例表明溴鼠靈確實會引起中毒女性月經量增多[14]；至于是否會引起妊娠流產，在妊娠動物研究表明，足夠量的溴鼠靈中毒也會通過胎盤引起胎兒出現(xiàn)血胸、血腹、彌散性血管內凝血而導致幼崽死亡甚至繼發(fā)流產[15]，然而在胚胎早期影響作用大小尚無研究報道。故對于類似女性患者，應注意中毒后月經量有無增加及陰道異常出血情況，育齡期尚需檢查HCG鑒別妊娠、流產等疾??；如懷孕者有嚴重無痛性血尿等出血癥狀，且排除其他產科疾病和醫(yī)療條件影響，可考慮是否與中毒有關導致凝血功能受損的可能，當確診是溴鼠靈中毒的孕婦可以盡早予維生素K1治療[16]，挽救生命，及時評估胎兒中毒風險及預后。

該例溴鼠靈中毒合并多發(fā)傷患者，存在多處骨折、肺部損傷、器官功能損害、低蛋白血癥等危險因素，容易繼發(fā)肺部感染、ARDS 等并發(fā)癥，文獻[17]亦表明肺挫傷是多發(fā)傷早期發(fā)生ARDS 的獨立危險因素，而就診時間晚、多部位損傷、呼吸系統(tǒng)感染均是多發(fā)傷救治影響危險因素[18]。疾病進展過程培養(yǎng)出兩種耐藥菌，重癥肺炎引起呼吸衰竭，中毒引起多器官損害；病情嚴重復雜，有手術及麻醉禁忌，且反復出血、貧血嚴重，手術時機難以掌握，需呼吸機支持及重癥監(jiān)護等處理；?？平ㄗh先損傷控制后擇期手術的保守方案，唯有繼續(xù)在我院內科治療，維持凝血功能正常，保證器官支持，創(chuàng)造手術條件。臨床實踐證明對于類似嚴重多發(fā)傷患者予重癥監(jiān)護室治療，其整體效果顯著，可提高救治成功率[19]。根據(jù)目前認為多發(fā)傷應合理使用影像學技術精確診療，按照CRASHPLAN 程序系統(tǒng)（C=循環(huán)，R=呼吸，A=腹部，S=脊柱，H=頭顱，P=骨盆，L=四肢，A=動靜脈，N=神經）動態(tài)、反復評估[20]。當多發(fā)傷合并股骨骨折治療上建議先損傷控制，不應早期全面處理，以減少術中失血量、手術時間、機械通氣時間和并發(fā)癥等，降低創(chuàng)傷后的二次打擊[21]；該患者雙下肢多處骨折，采用損傷控制外科技術搶救，先皮牽引制動、消腫止痛、預防血栓等對癥支持處理，待凝血、器官功能穩(wěn)定后評估手術，能夠改善其各項臨床指標及恢復情況，更有利于患者康復[22]。

診療體會：（1）溴鼠靈中毒合并多發(fā)傷，如凝血功能尚未出現(xiàn)異常、中毒量少、出血癥狀不明顯，易被多發(fā)傷病情掩蓋；特別是無毒物檢測的醫(yī)院，需注意詳細詢問患者病史，積極尋找隱秘證據(jù)和標志物檢查，避免漏診、誤診、誤治現(xiàn)象。（2）溴鼠靈影響血液系統(tǒng)時間長，即使維生素K1 維持治療1個月以上，凝血功能正常仍有出現(xiàn)漿膜腔、氣管、尿道等部位出血風險。女性患者需注意陰道異常出血、月經及性生活史，出院患者需定期復查凝血功能，監(jiān)測遲發(fā)性出血癥狀。（3）因中毒后二次損傷如多發(fā)傷、肺挫傷，易引起創(chuàng)傷性濕肺，病情極易由輕型進展為重型；合并呼吸道出血易繼發(fā)肺部感染，甚至多重耐藥菌感染。重型創(chuàng)傷性濕肺應早期使用呼吸機、適當鎮(zhèn)痛、合理應用抗生素、糖皮質激素及炎性反應抑制劑,積極有效的監(jiān)護等治療[23]。（4）類似中毒并多發(fā)傷患者，即使凝血功能容易經輸血、止血、特效解毒劑治療維持至正常，股骨或骨盆骨折等易引起失血性休克，應注意重癥監(jiān)護、損傷控制，治療危險因素及排除禁忌證，動態(tài)評估手術時機，不考慮緊急手術處理。

綜上，溴鼠靈中毒患者合并多發(fā)傷，臨床應引起足夠重視，及時檢測凝血功能和血液毒物避免誤診，明確診斷后可首選維生素K1拮抗劑解毒治療，次選血漿置換處理，療程視凝血功能情況及出血癥狀而定[24]。多發(fā)傷合并骨折應結合影像資料，按系統(tǒng)動態(tài)多次評估，可先予損傷控制后再看凝血及其它器官功能擇期手術治療。