劉怡君，譙蔚茜，肖秀麗，丁 穎，易 紅，龍漢安

（西南醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院病理科，四川瀘州 646000）

乳腺化生性癌（metaplastic breast carcinoma,MBC）是一種罕見的侵襲性乳腺癌，占所有乳腺惡性腫瘤的比例不到1%[1]。MBC是一組具有形態(tài)學異質(zhì)性的浸潤性乳腺癌，組成腫瘤的腺上皮細胞可不同比例的轉(zhuǎn)化為另一種細胞類型，如非腺型上皮細胞（如鱗狀細胞）或間葉細胞類型（如梭形細胞、軟骨樣、骨樣或橫紋肌樣分化）[2-4]。由于MBC與乳腺浸潤性導管癌有許多相似之處，診斷時需謹慎[5]。本研究收集了西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院收治的18例MBC的病例資料，對MBC的病理特征、免疫表型及鑒別診斷進行分析并討論，旨在加深對該腫瘤的認識，協(xié)助臨床診治。

1 資料與方法

1.1 資料

收集2001年5月至2018年5月期間本院收治的資料完整的MBC18例，患者均手術切除腫塊，病理切片經(jīng)過2位及以上高年資病理醫(yī)生重新復片，具有完整的影像學和臨床資料，無其他腫瘤及疾病。

1.2 方法

送檢標本經(jīng)10%甲醛充分固定，脫水后石蠟包埋切片，切片4 μm，常規(guī)HE染色，光鏡觀察。免疫組化染色應用Envision二步法，染色均嚴格按照操作說明進行。選用抗體包括:ER、PR、HER-2、EMA、CK(AE1/AE3)、CK34βE12、CK5/6、CK8、CK14、CK17、α-SMA 、CD10、desmin、Calponin、p63、S-100、EGFR和GFAP等。使用抗體均為工作濃度，一抗購自北京中杉生物技術有限公司，二抗購自丹麥DAKO公司。

1.3 結(jié)果判斷

在瘤細胞胞膜、胞核和(或)胞質(zhì)等特定部位對應出現(xiàn)棕色顆粒則判定染色呈陽性[6]。細胞核著色率在1%以上，作為判斷ER、PR陽性的標準，HER2染色結(jié)果判定參照《乳腺癌HER2檢測指南》[7]。

2 結(jié) 果

2.1 巨檢

12例為左側(cè)乳房腫塊，6例為右側(cè)乳房腫塊，18例MBC腫塊均與周圍乳腺組織界限不清。腫塊最大徑為1.3～9.0 cm，平均5.1 cm。腫塊切面多灰白實性，質(zhì)韌，部分區(qū)域可見囊腔形成。

2.2 鏡檢

18例患者的病理組織學分類分別為伴有鱗狀細胞分化的癌7例，其中鱗狀細胞癌5例和腺鱗癌2例，上皮/間葉混合型分化生性癌7例，以及伴梭形細胞癌4例。見表1。

表1 18例乳腺化生性癌臨床病理資料

2.2.1 伴有鱗狀細胞分化的癌

2.2.1.1 鱗狀細胞癌5例（27.8%）

3例腫瘤病灶內(nèi)可見囊性改變，囊性變區(qū)部分內(nèi)襯不同程度異型性的鱗狀細胞，可見單個癌細胞的角化及癌巢中央的角化珠。1例化生性鱗狀細胞癌單獨存在，1例與非特殊性浸潤性癌混合，見圖1A、1B。

2.2.1.2 腺鱗癌2例（11.1%）

2例MBC腫瘤病灶內(nèi)均可見具有分化好的腺管狀結(jié)構(gòu)的浸潤性癌，并伴有明顯鱗狀細胞分化。

2.2.2 上皮/間葉混合型分化生性癌7例（占總例數(shù)的38.9%）

7例MBC可見間葉細胞類型分化的成分，包括軟骨和骨成分3例（占16.7%）、肉瘤樣成分3例（占16.7%）、橫紋肌化生性成分1例（占5.6%），見圖1C。

2.2.3 伴梭形細胞癌4例（22.2%）

腫瘤由以梭形細胞為主腫瘤細胞構(gòu)成，腫瘤細胞中度異型，排列呈魚群狀，周圍可見玻璃樣變的膠原纖維束，見圖1D。

圖1 乳腺腫瘤HE染色結(jié)果

2.3 免疫組化

18例MBC中，ER、PR、HER2染色結(jié)果均顯示陰性共17例（占99.4%），僅有1例患者ER、PR在導管癌區(qū)域呈灶性表達，PCK陽性16例（占88.9%）（見圖2A），肌上皮細胞p63陽性10例（占55.6%）（見圖2B），α-SMA呈陽性（見圖2C），CK5/6陽性13例（占72.2%）（見圖2D）。

圖2 乳腺腫瘤免疫組織化學染色結(jié)果（Envision二步法，×200）

3 討論

MBC可由化生成分構(gòu)成，也可由化生成分混合的非特殊類型乳腺癌構(gòu)成。WHO在2012年乳腺腫瘤分類進一步闡述各類型化生性癌的臨床病理特征，規(guī)范了MBC各亞型名稱：低級別腺鱗癌、鱗狀細胞癌、纖維瘤病樣化生性癌、梭形細胞癌、伴間葉分化化生性癌（包括軟骨分化、骨分化和其他間葉分化），并且將肌上皮癌也納入化生性癌[2,3]。MBC的形態(tài)學差異明顯，不同亞型的MBC生物學行為以及對治療的反應差異較大故更需要對疾病進行正確的診斷，有助于臨床選擇最佳治療方式[4]。

3.1 臨床病理特征

文獻報道，MBC與浸潤性導管癌的臨床表現(xiàn)無明顯差異，患者多突然觸及乳房內(nèi)較硬腫物，直徑一般在3.0～5.0 cm，有50%左右的腫塊直徑＞6.0 cm，也有直徑＞20 cm，侵及乳暈或引起表面皮膚潰爛的巨大結(jié)節(jié)[8]。MBC好發(fā)于中年女性，但較少發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[5]。本研究中MBC腫塊最大徑9.0 cm，平均5.1 cm，平均發(fā)病年齡52歲，與文獻報導基本一致。

3.2 診斷與鑒別診斷

MBC腫塊的直徑較大，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較少，組織學分級較高和激素受體呈陰性[2]。病理學檢查作為診斷MBC的金標準，由于臨床特點不夠典型，加上MBC細胞形態(tài)多樣，存在不同亞型，因此細針穿刺細胞學檢查易誤診[9]。若上皮化生成分出現(xiàn)鱗狀細胞，可診斷為鱗狀細胞癌，可見體積較大的不規(guī)則癌細胞，胞質(zhì)或透亮或嗜酸，可見細胞間橋，一些癌巢中央還有角化珠出現(xiàn)；若有軟骨樣基質(zhì)或是軟骨肉瘤成分出現(xiàn)，可診斷為伴間葉分化的化生性癌。

MBC異型性明顯并且化生成分多樣，因此需注意與其他具有相似形態(tài)結(jié)構(gòu)的乳腺腫瘤疾病鑒別。

3.2.1 惡性葉狀腫瘤

MBC上皮成分多惡性。惡性葉狀腫瘤上皮成分多良性，可見被覆上皮的裂隙以及葉狀構(gòu)象。而對于梭形細胞癌成分為主的MBC，或在細胞學穿刺診斷時由于取材量過少而不易發(fā)現(xiàn)惡性上皮成分，需聯(lián)合免疫組化標志物進行輔助確診，常用標記來源于上皮的抗體包括廣譜角蛋白CK(AE1/AE3)、CK14和CK5/6，以上標記在MBC中表達，在葉狀腫瘤中通常不表達。

3.2.2 軟骨肉瘤

當MBC上皮成分較少時需注意與軟骨肉瘤鑒別，軟骨肉瘤缺乏CK5/6、CK7、P16等上皮來源標記。

3.2.3 癌肉瘤

MBC上皮成分多為惡性，但間葉成分可為良性、交界性或完全惡性。癌肉瘤是一類同時具有惡性上皮和間葉成分的腫瘤。并且由于MBC的間葉成分是由上皮化生而來，兩種成分之間界限不清，或有移行。而乳腺癌肉瘤界限清楚，不存在上皮向間質(zhì)的轉(zhuǎn)化。MBC上皮來源標記，如CK5/6、CK7及EMA等陽性，癌肉瘤的上皮、間葉來源標記均為陽性。

3.2.4 多形性腺瘤

由于該疾病同樣存在軟骨成分，亦能雙向分化，故鑒別伴間葉分化的MBC時有一定難度。但從異型性來說，MBC的細胞異型性更明顯，可見大量壞死、凋亡、病理性核分裂象。多形性腺瘤的細胞則相對形態(tài)溫和，異型性小。

3.3 腫瘤的組織起源

MBC組織學起源一直都是研究者關注的熱點，早期研究認為MBC為兩種不同的腫瘤同時發(fā)生在同一部位。經(jīng)分析生物遺傳和變異后，發(fā)現(xiàn)從遺傳學角度來看，MBC的上皮和間葉組織發(fā)生了相似的改變，這一報道提示MBC中的不同成分或許是同一來源[10]。McCarthy等[11]認為基底樣細胞是乳腺癌易感基因BRCA1突變的開端，也有研究認為[12]MBC分化為癌和肉瘤兩種不同組織是來源于未分化干細胞。目前眾多研究顯示肌上皮才是MBC組織起源。肌上皮標記在基底樣細胞或來源于多能干細胞的腫瘤中結(jié)果為陰性，在肌上皮來源或部分分化的腫瘤中結(jié)果為陽性。多數(shù)肌上皮標記（CK14、S-100、p63、α-SMA、P-cadherin、CD29等）在MBC中至少有一種標記呈陽性，支持MBC不是基底細胞或者干細胞起源，而是肌上皮起源[13]。

3.4 治療與預后

MBC較罕見，病理學特征復雜，預后因組織學類型的不同而不同。國內(nèi)外大部分病例選擇的是乳房切除術[14]，同時清掃腋窩淋巴結(jié)，保乳手術也被采用。有文獻報道了約22%的MBC出現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移[15]，可通過推廣行前哨淋巴結(jié)活檢、減少腋窩淋巴結(jié)的清掃，以減少手術后遺癥。Rakha等[16]研究也提示，MBC的腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與預后無關聯(lián)。本文的18例MBC中有2例（11%）發(fā)生了腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，均為鱗狀細胞癌。

MBC的ER、PR呈陰性，與其他無特殊類型的三陰性乳腺癌相比，侵襲性更高、預后更壞、化療反應更差。盡管如此，MBC的治療及管理與高級別三陰性癌相似，主要以手術治療輔助放化療[17,18]。有研究對比分析了乳腺部分切除術或單純?nèi)榉壳谐g并配合術后放療與未接受放療，MBC相關致死率及總致死率分別降低26%和36%[19]。

關于MBC的預后報道不一，有研究發(fā)現(xiàn)MBC生存率（包括總生存率和無瘤生存率）低于非特殊型浸潤性導管癌癌，預后差，復發(fā)早[20]。也有報道稱MBC預后較好，5年無瘤存活率和總存活率分別為76%和80%[21]。

4 結(jié) 論

MBC是乳腺惡性腫瘤中的罕見亞型，預后不良，診斷時需注意鑒別。深入理解乳腺化生性癌的臨床病理特點對診斷該病及提出新的治療方案具有重要意義。