曹銘富，彭濤，王國(guó)強(qiáng)，蘇卓彬，張育，高強(qiáng)，畢仁杰，李曙光

(1河北北方學(xué)院研究生院，河北張家口075000；2河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院；3張家口市第一醫(yī)院)

食管胃結(jié)合部腺癌(AEG)是指發(fā)生于食管遠(yuǎn)端與胃近端區(qū)域內(nèi)的腺癌。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為AEG在生物學(xué)行為及預(yù)后方面有別于真正意義上的食管癌及胃癌。近年來研究顯示,遠(yuǎn)端胃癌的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈下降趨勢(shì)，而AEG發(fā)病率逐年上升[1]。研究表明，按Siewert分型，亞洲國(guó)家AEG患者Siewert Ⅱ、Ⅲ型發(fā)病率明顯高于Ⅰ型[2]。2018年正式啟用的第8版TNM分期中，將Siewert Ⅲ型歸為胃癌分期[3，4]。AEG的治療仍以手術(shù)為主，早期AEG患者行標(biāo)準(zhǔn)根治性切除術(shù)可達(dá)到徹底治愈。由于AEG早期無明顯臨床癥狀，相當(dāng)一部分AEG患者在就診時(shí)已處于進(jìn)展期，單純手術(shù)效果不佳，術(shù)后易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，5年生存率低[5]。手術(shù)能否達(dá)到R0切除直接影響患者的預(yù)后和生存期[6]。對(duì)進(jìn)展期AEG行輔助放化療有助于提高R0切除率，但目前胃食管腫瘤最常見的化療方案均以氟尿嘧啶和順鉑為基礎(chǔ)，關(guān)于紫杉類治療的報(bào)道較少。有學(xué)者研究認(rèn)為，紫杉醇用于肺癌、乳腺癌、宮頸癌的化療效果更好，不良反應(yīng)更小[7]。本研究觀察了新輔助同步放化療(紫杉醇聯(lián)合卡鉑單周方案)和單純化療在Ⅲ期AEG治療中的應(yīng)用效果，探索Ⅲ期AEG的臨床治療優(yōu)選方案。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院胃腸腫瘤外科2014年12月～2018年8月收治的AEG患者進(jìn)入研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：①胃鏡活組織檢查確診為AEG腺癌；②根據(jù)超聲內(nèi)鏡及螺旋CT檢查等確定分期為Ⅲ期；③體力評(píng)分KPS≥70分；④年齡≤75歲；⑤無化療及手術(shù)禁忌證；⑥無其他心肺疾患；⑦簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①拒絕臨床研究的患者；②妊娠或哺乳期婦女；③合并有其他惡性疾病或有惡性疾病史。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①自動(dòng)退出或拒絕治療；②發(fā)生化療藥物嚴(yán)重過敏反應(yīng)者；③治療過程中出現(xiàn)了急性不可控的情況，不能繼續(xù)治療的患者；④治療期間發(fā)現(xiàn)腫瘤明顯進(jìn)展的患者。共納入60例患者，男41例、女19例，年齡(60.6±7.1)歲，BMI (22.7±3.9)kg/m2。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組30例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過，治療方式的選擇已告知患者及家屬，簽署知情同意書。觀察組1例因在化療7周后出現(xiàn)病灶處穿孔行急診手術(shù)而剔除本研究。兩組患者的年齡分布、性別構(gòu)成、BMI、KPS、臨床分期、分化程度及病理類型等臨床資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 治療方法 觀察組術(shù)前進(jìn)行新輔助同步放化療，化療方案為紫杉醇聯(lián)合卡鉑單周方案：紫杉醇80 mg/m2，卡鉑1.5 mg/(mL·min)，每周1次，共9周。同時(shí)常規(guī)在每次化療前使用地塞米松、苯海拉明、雷尼替丁及標(biāo)準(zhǔn)止吐劑。在第2周開始同步放療：直線加速器6 MV X射線，CT定位，三維適形調(diào)強(qiáng)放療，放療劑量為40 Gy/20 F/4周。新輔助同步放化療療程結(jié)束后休息4～6周行賁門癌根治術(shù)(D2)。治療前所有進(jìn)流質(zhì)飲食困難者均行鼻腸管腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，待可進(jìn)半流質(zhì)飲食時(shí)拔除鼻腸管。術(shù)后根據(jù)體表面積單藥口服替吉奧輔助化療[8]。對(duì)照組未行輔助放療，余治療方法與觀察組一致。

1.3 療效評(píng)價(jià)及不良反應(yīng)觀察 ①手術(shù)情況：計(jì)算R0切除率、術(shù)后病理淋巴結(jié)陽性率、手術(shù)病死率及手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率(出血、吻合口漏、吻合口狹窄、腹腔及胸腔感染、腸梗阻等)；②新輔助治療的不良反應(yīng)：包括血液學(xué)不良反應(yīng)和非血液不良反應(yīng)；③依據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[9]評(píng)價(jià)新輔助治療療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)，計(jì)算有效率(RR，CR+PR/總例數(shù))和疾病控制率(DCR，CR+PR+SD/總例數(shù))；④新輔助治療后降期情況：新輔助治療后采用第8版胃癌ypTNM分期標(biāo)準(zhǔn)，觀察治療前后患者具體T分期、N分期變化情況，計(jì)算降期率；⑤觀察新輔助治療過程中患者進(jìn)食狀態(tài)的變化。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較

2.1.1 手術(shù)情況 觀察組23例行全胃切除、6例行近端胃大部分切除，對(duì)照組分別為20、10例。觀察組清掃淋巴結(jié)數(shù)目為(20.1±3.2)個(gè)，淋巴結(jié)陽性數(shù)為(4.17±2.04)個(gè)，對(duì)照組分別為(21.2±3.9)、(5.10±2.55)個(gè)。觀察組、對(duì)照組R0切除率分別為93.10%(27/29)、73.33%(22/30)。觀察組淋巴結(jié)陽性數(shù)少于對(duì)照組，R0切除率高于對(duì)照組(P均<0.05)。兩組手術(shù)方式和淋巴結(jié)清掃數(shù)目差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.1.2 病理學(xué)降期情況 新輔助治療后觀察組分期Ⅰ期7例(24.13%)、Ⅱ期19例(65.52%)、Ⅲ期3例(10.35%)，對(duì)照組Ⅰ期2例(6.67%)、Ⅱ期18例(60.00%)、Ⅲ期10例(33.33%)。觀察組降期率(89.7%，26/29)高于對(duì)照組(66.7%，20/30)，P<0.05。

2.1.3 新輔助治療療效評(píng)價(jià) 觀察組CR 5例(17.2%)、PR 21例(72.4%)、SD 3例(10.3%)、PD 0例，RR為89.6%，DCR為100%；對(duì)照組CR 2例(6.7%)、PR 18例(60.0%)、SD 10例(33.3%)、PD 0例，RR為66.7%，DCR為100%。觀察組RR高于與對(duì)照組(P<0.05)。

2.1.4 治療過程中進(jìn)食狀態(tài)變化 觀察組、對(duì)照組治療3周后各有2例患者可正常飲食;治療6周后分別為12、8例;治療9周后分別為25、18例;治療12周后觀察組27例可正常進(jìn)食、2例進(jìn)半流質(zhì)飲食，對(duì)照組26例可正常進(jìn)食、4例可半流質(zhì)飲食。兩組均未發(fā)生流質(zhì)飲食困難癥。詳見表1。

表1 觀察組與對(duì)照組治療過程中進(jìn)食狀態(tài)變化情況[例(%)]

2.2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組主要不良反應(yīng)為白細(xì)胞減少20例(69.0%)、血紅蛋白減少10例(34.5%)、血小板減少6例(20.7%)、肝功能異常8例(27.6%)、食欲減退10例(34.5%)、黏膜炎5例(17.2%)、惡心5例(17.2%)、嘔吐4例(13.8%)、脫發(fā)29例(100%)，其中3～4級(jí)白細(xì)胞降低發(fā)生率為13.7%、脫發(fā)44.8%。對(duì)照組白細(xì)胞減少22例(73.3%)、血紅蛋白減少9例(30.0%)、血小板減少8例(26.7%)、肝功能異常10例(33.3%)、食欲減退7例(23.3%)、黏膜炎2例(6.7%)、惡心3例(10.0%)、嘔吐4例(13.8%)、脫發(fā)30例(100%)，其中3～4級(jí)白細(xì)胞降低發(fā)生率為20.0%、脫發(fā)40.0%。所有患者不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理后癥狀均緩解或消失，兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

隨著人們就診意識(shí)及檢查手段的進(jìn)步，AEG的早期診斷率較前有所提高，但進(jìn)展期惡化患者占比仍超過90%[10～12]。臨床上針對(duì)進(jìn)展期賁門癌的治療方法主要為根治性手術(shù)切除輔以術(shù)后化療，但患者預(yù)后不理想。手術(shù)能否達(dá)到R0切除直接影響患者預(yù)后，腫瘤原發(fā)病灶的部位、腫瘤浸潤(rùn)情況及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)亦為影響預(yù)后的重要因素。因此，如何提高AEG手術(shù)R0切除率已成為當(dāng)前臨床工作者的研究熱點(diǎn)。

臨床研究證實(shí)，單純化療對(duì)進(jìn)展期AEG患者效果欠佳，因無法有效控制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，對(duì)患者的遠(yuǎn)期生存幫助有限。新輔助化療聯(lián)合同步放療能有效提高腫瘤患者手術(shù)R0切除率，改善預(yù)后。其理論基礎(chǔ)[13]為：①新輔助化療可使腫瘤降期，提高手術(shù)切除率，降低圍手術(shù)期腫瘤微病灶的活性，進(jìn)而減少腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移、種植，同時(shí)還可觀察腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥的敏感性。②新輔助放療對(duì)胃食管結(jié)合部腺體組織有一定敏感性，放療可有效殺死和抑制腫瘤細(xì)胞，減少腫瘤負(fù)荷及亞臨床病灶轉(zhuǎn)移；放療可破壞腫瘤周圍血管及神經(jīng)，使其纖維化，減少疼痛及術(shù)中出血，提高腫瘤可切除率；放化療聯(lián)合還可提高放療敏感性，發(fā)揮協(xié)同殺滅腫瘤細(xì)胞的作用。因此，新輔助治療已經(jīng)成為中晚期AEG患者綜合治療中的重要部分。目前，臨床報(bào)道較多的AEG新輔助化療方案以氟尿嘧啶和順鉑為基礎(chǔ)藥物，以紫杉類為基礎(chǔ)藥物的新輔助化療方案報(bào)道少見。荷蘭的一項(xiàng)研究[14]結(jié)果顯示，AEG患者術(shù)前行新輔助化療(紫杉醇+卡鉑)聯(lián)合同步放療后，中位生存時(shí)間為43.2個(gè)月，比單純手術(shù)組(27.1個(gè)月)明顯延長(zhǎng)，肯定了術(shù)前新輔助同步放化療給AEG患者遠(yuǎn)期生存帶來的獲益和安全性。該項(xiàng)研究中，AEG患者僅占入組患者的24%，且兼有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期AEG患者。與上述研究相比，本研究對(duì)入組對(duì)象的選擇更加嚴(yán)格，僅納入Ⅲ期AEG患者，研究結(jié)果將更加可靠。

AEG患者術(shù)前新輔助放療的療效和安全性均已得到研究證實(shí)，但各項(xiàng)研究中具體的放療介入時(shí)間及劑量存在一定差異，仍未形成規(guī)范化的放療方案。Stahl等[15]收治了119例AEG患者，發(fā)現(xiàn)新輔助單純化療組與新輔助同步放化療組的R0切除率都為70%，但新輔助同步放化療組在病理學(xué)完全緩解率(16%、2%)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率(37%、64%)方面較新輔助單純化療組更具優(yōu)勢(shì)，這將直接影響患者的遠(yuǎn)期生存率。本研究中，觀察組R0切除率和降期率均高于對(duì)照組，淋巴結(jié)陽性轉(zhuǎn)移數(shù)少于對(duì)照組，進(jìn)食梗阻癥狀緩解時(shí)間短于對(duì)照組，上述結(jié)果均充分體現(xiàn)新輔助同步放化療方案在AEG綜合治療中的重要作用。

多項(xiàng)研究已證實(shí)紫杉醇聯(lián)合鉑類藥物的化療方案治療多種腫瘤具有耐受性好、嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率低的優(yōu)點(diǎn)，較氟尿嘧啶類為基礎(chǔ)的化療方案可以更好地延長(zhǎng)生存期[16～18]。大多數(shù)化療藥物都會(huì)抑制白細(xì)胞再生，因此，化療過程中應(yīng)按需給予集落刺激因子對(duì)癥處理。另外，每次用藥前常規(guī)給予地塞米松、苯海拉明、雷尼替丁及標(biāo)準(zhǔn)止吐劑、抑酸劑等輔助用藥有助于預(yù)防紫杉醇化療引起的過敏、病灶處穿孔及胃腸道反應(yīng)，臨床效果較好。本研究觀察組中有1例在新輔助治療7周后出現(xiàn)病灶處穿孔，行急診手術(shù)并從觀察組中退出。分析原因可能是產(chǎn)生放化療協(xié)同效應(yīng)，對(duì)病灶局部腫瘤細(xì)胞殺傷速度較快，病灶處組織黏膜未能及時(shí)修復(fù)，加上胃酸的腐蝕作用，引起穿孔。穿孔除引起腹膜炎外，還可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞向腹腔擴(kuò)散種植，影響遠(yuǎn)期療效[19]。因此，為了避免新輔助治療引起穿孔，治療同時(shí)可給予抑酸及促進(jìn)胃黏膜修復(fù)治療。

綜上所述，新輔助同步放化療(紫杉醇聯(lián)合卡鉑單周方案)治療Ⅲ期AEG R0切除率和治療有效率均高于單純新輔助化療，治療后腫瘤降期更明顯，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。新輔助同步放化療方案更值得臨床推廣。