抑郁癥和骨質(zhì)疏松癥關(guān)系的研究進(jìn)展

赫明超 張勇 連音 王擁軍 張巖*

1. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海 200032 2. 教育部筋骨理論與治法重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200032 3. 深圳平樂骨傷科醫(yī)院，廣東 深圳 518000

抑郁癥是以持續(xù)的心境低落和認(rèn)知功能障礙為主要臨床特征的一種疾病[1]。抑郁癥的終生患病率高達(dá)10%～15%，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)顯示，目前全球抑郁癥患者達(dá)3.22億人，到2020年，抑郁癥可能成為人類第二大疾病[2]。

骨質(zhì)疏松癥是骨強(qiáng)度下降導(dǎo)致骨折危險(xiǎn)性升高的一種骨骼疾病[3]。2016年我國60歲以上老年人骨質(zhì)疏松癥的患病率高達(dá)36%[4]，嚴(yán)重威脅著患者的健康與生命。據(jù)預(yù)測到2030年，中國大陸地區(qū)骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生率將達(dá)436萬例次/年，至2050年達(dá)599萬例次/年，相應(yīng)的醫(yī)療支出分別為178億美元和254億美元[5]，給家庭和社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)。

1 抑郁癥和骨質(zhì)疏松癥的關(guān)系

早在1994年，Schweiger等[6]通過單能定量CT掃描抑郁癥患者的脊柱骨質(zhì)情況，發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者的骨密度比正常人低15%。后續(xù)大量研究[7-8]也表明抑郁癥是骨質(zhì)疏松癥的重要危險(xiǎn)因素之一，高達(dá)15%的抑郁癥患者會出現(xiàn)骨質(zhì)流失[9]。絕經(jīng)后女性抑郁癥患者，骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率比沒有抑郁癥狀的女性高2倍[10]。骨質(zhì)疏松癥患者抑郁癥的發(fā)病率也明顯增加，3例患有脊柱骨折的患者出現(xiàn)抑郁癥的幾率增加了3倍[11]。越來越多的研究結(jié)果表明，抑郁癥和骨質(zhì)疏松癥之間存在著緊密聯(lián)系。近年來，二者之間的作用機(jī)制逐漸成為研究的熱點(diǎn)。

2 抑郁癥患者骨量減少的可能誘發(fā)因素

2.1 交感神經(jīng)系統(tǒng)

交感神經(jīng)系統(tǒng)是自主神經(jīng)系統(tǒng)的重要組成部分，廣泛分布于外周組織器官,其中骨生長板和長骨干骺端密度最大，并主要通過腎上腺素能受體在骨代謝中發(fā)揮抑制作用[12]。基礎(chǔ)研究[13]中，小鼠的雙側(cè)前庭病變導(dǎo)致交感神經(jīng)過度激活，出現(xiàn)骨形成減少和骨吸收增加的低骨量表現(xiàn)，而β2-腎上腺素能受體敲除和給予β受體阻滯劑普萘洛爾的小鼠則可預(yù)防這種現(xiàn)象。在應(yīng)激狀態(tài)下，交感神經(jīng)的激活對機(jī)體功能的調(diào)節(jié)發(fā)揮著重要作用。但抑郁癥患者的交感神經(jīng)系統(tǒng)活性過度增高，去甲腎上腺素分泌增加，通過抑制成骨細(xì)胞的骨形成和促進(jìn)破骨細(xì)胞的骨吸收而影響骨重建。Bab等[14]使用慢性溫和刺激(CMS)模型小鼠證明了抑郁樣行為和骨質(zhì)流失之間的因果關(guān)系。CMS小鼠出現(xiàn)糖水偏愛百分比下降，嗅探、追逐時(shí)間減少等抑郁樣行為，同時(shí)伴有腰3椎體及股骨遠(yuǎn)端干骺端骨小梁數(shù)量及體積密度的減少、成骨細(xì)胞減少、破骨細(xì)胞增加等骨質(zhì)量和結(jié)構(gòu)的實(shí)質(zhì)性損害。抑郁癥引起的骨質(zhì)流失與骨骼去甲腎上腺素和血清皮質(zhì)酮水平的增加有關(guān)，β受體阻滯劑可以預(yù)防CMS模型小鼠的骨質(zhì)流失，說明抑郁癥確實(shí)能夠通過興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)，影響骨吸收和骨重建，誘發(fā)骨質(zhì)疏松癥。

2.2 下丘腦-垂體-腎上腺軸

下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要組成部分，參與應(yīng)激反應(yīng)的控制及身體活動的調(diào)節(jié)，適應(yīng)機(jī)體需求的變化，維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定與健康狀態(tài)。長期以來，壓力和嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)被認(rèn)為是抑郁的危險(xiǎn)因素。抑郁可導(dǎo)致壓力系統(tǒng)持續(xù)性激活，抑郁時(shí)HPA軸的變化反映壓力的變化，調(diào)節(jié)著抑郁癥狀的表現(xiàn)。應(yīng)激時(shí)，下丘腦分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子，進(jìn)而激活垂體分泌促腎上腺皮質(zhì)激素，最終刺激腎上腺皮質(zhì)分泌糖皮質(zhì)激素(主要是皮質(zhì)醇)[7]。Lopez-Duran等[15]對115名(35例抑郁癥患者和80名健康人)青少年進(jìn)行了社會性評價(jià)冷壓測試，通過結(jié)合熱應(yīng)激和社會評價(jià)引發(fā)皮質(zhì)醇應(yīng)激反應(yīng)。通過對測試前后唾液皮質(zhì)醇水平的監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，在接觸應(yīng)激刺激后，抑郁癥患者唾液皮質(zhì)醇水平的增加程度明顯高于普通人。一項(xiàng)包括1 354名抑郁癥患者和1 052名健康對照者的Meta分析[16]顯示，與對照組相比，抑郁癥患者的唾液皮質(zhì)醇平均增加了2.58 nmol/L(95%CI: 0.95～4.21)。研究表明，女性青春期皮質(zhì)醇分泌水平升高可作為后期重度抑郁癥發(fā)病的預(yù)測指標(biāo)[17]。皮質(zhì)醇是激活應(yīng)激反應(yīng)的關(guān)鍵生理標(biāo)志物，但過量的皮質(zhì)醇卻是骨質(zhì)疏松癥的重要誘發(fā)因素，這是抑郁癥誘發(fā)骨質(zhì)疏松的重要原因之一。

2.3 免疫因素

抑郁癥與免疫失調(diào)有關(guān)，特別是與白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎癥因子增高有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)[18]IL-1β可以增加骨保護(hù)素(OPG)和RANKL的mRNA表達(dá)，導(dǎo)致破骨細(xì)胞活化，增加骨吸收。TNF-α可直接活化破骨細(xì)胞或通過激活RANKL系統(tǒng)活化破骨細(xì)胞，增加骨吸收[19]。與健康人相比，抑郁癥患者的IL-1和TNF-α水平升高[20-21]，也有大量證據(jù)[22-24]表明細(xì)胞因子和炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激狀態(tài)密切相關(guān)，氧化應(yīng)激水平的增加可能是抑郁癥誘發(fā)骨質(zhì)疏松癥的另一個(gè)潛在途徑[25]。

2.4 維生素D

維生素D是一種調(diào)節(jié)鈣磷代謝的脂溶性維生素，與骨質(zhì)疏松的發(fā)病密切相關(guān)。維生素D缺乏會引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，增加骨質(zhì)疏松癥和骨折的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重者可能因此降低骨質(zhì)量并導(dǎo)致骨軟化[26]。補(bǔ)充維生素D可改善骨密度(bone mineral density, BMD)[27]，每天補(bǔ)充>400 IU的維生素D3可以使非椎骨骨折或髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn)減少約10%～20%[26,28]。一項(xiàng)針對52 228名韓國人的研究[29]表明，抑郁癥患者的平均血清維生素D水平[(16.29±6.73)ng/mL]顯著低于非抑郁患者[(17.37±6.64)ng/mL]，血清維生素D水平與抑郁癥發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)。Sepehrmanesh等[30]將40例抑郁癥患者分為維生素D組(n=20)和安慰劑組(n=20)，維生素D組患者每周給予一次50 kIU維生素D治療。8周后對所有患者進(jìn)行貝克抑郁量表(BDI)評估，發(fā)現(xiàn)服用維生素D后，抑郁癥患者BDI下降幅度(-8.0)明顯大于安慰劑組(-3.3)，說明補(bǔ)充維生素D有利于改善患者抑郁癥狀。因此，抑郁癥患者維生素D水平降低是抑郁癥誘發(fā)骨質(zhì)疏松癥的重要原因之一。

2.5 瘦素

瘦素是由脂肪組織分泌的蛋白質(zhì)類激素，具有調(diào)控骨代謝的生物學(xué)作用。瘦素水平的代謝失衡能夠誘發(fā)骨代謝紊亂[31]。一項(xiàng)關(guān)于206名受試者(103名健康人和103例抑郁癥患者)的調(diào)查研究[32]顯示，抑郁癥患者的血清瘦素水平[(10.9±12.0)ng/mL]明顯低于健康人[(20.3±24.0)ng/mL]。抑郁癥患者血清瘦素水平低下是抑郁癥患者誘發(fā)骨質(zhì)疏松癥的重要原因之一。然而，不同科研團(tuán)隊(duì)關(guān)于抑郁癥患者血清瘦素水平的報(bào)道還存在著一定的差異。Chen等[33]檢測了407名孕婦分娩時(shí)的血清瘦素水平，并在產(chǎn)后3個(gè)月使用愛丁堡產(chǎn)后抑郁量表評估其抑郁癥狀。研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)后抑郁的女性患者分娩時(shí)的血清瘦素水平(36.5 ng/mL)明顯高于無產(chǎn)后抑郁癥狀女性(14.5 ng/mL)，分娩時(shí)高血清瘦素水平可作為出現(xiàn)產(chǎn)后抑郁癥狀的預(yù)測標(biāo)志物。因此，抑郁癥患者血清瘦素水平的改變以及其在抑郁癥誘發(fā)骨質(zhì)疏松癥病理過程中的生物作用還有待深入探索。

2.6 抗抑郁藥

研究表明在治療劑量下，抗抑郁藥的使用與骨礦物質(zhì)密度降低和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。一項(xiàng)涉及117 494名瑞典人的隊(duì)列調(diào)查[34]顯示， 50歲以上且在1年內(nèi)有過髖部骨折史的患者中，髖部骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與抗抑郁藥物使用顯著相關(guān)[RR=1.90(1.55～2.32)],RD=3.1(2.0～4.3)]。

選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)作為臨床中廣泛使用的抗抑郁藥，能抑制突觸前神經(jīng)元對5-羥色胺的再攝取，從而維持突觸間隙更高水平的5-羥色胺并增加突觸后神經(jīng)傳遞。但是，大量文獻(xiàn)報(bào)道SSRIs的使用與骨折風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。一項(xiàng)涉及906 422名挪威人的隊(duì)列調(diào)查[35]顯示，原發(fā)性髖部骨折患病率為4.4%，接觸抗抑郁藥物且伴有髖部骨折的患者為4.7%。研究還發(fā)現(xiàn)，SSRIs增加髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn)(SIR=1.8, 95%CI: 1.7～1.8)明顯高于三環(huán)類抗抑郁藥(SIR=1.4, 95%CI: 1.3～1.5)。雖然關(guān)于使用SSRIs和骨折風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)性可能因藥物劑量、用藥時(shí)間、患者年齡或性別有所不同，但在停止使用SSRIs后，髖骨、股骨骨折的OR值從2.31(95%CI: 1.94～2.76)顯著降低為1.64(95%CI: 1.14～2.35)[36]。

3 總結(jié)

大量研究表明，抑郁癥是骨質(zhì)疏松癥的重要危險(xiǎn)因素。抑郁癥患者的骨密度比正常人低，更易誘發(fā)骨質(zhì)疏松癥，可能與交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增強(qiáng)、下丘腦-垂體-腎上腺軸激活、IL-1β和TNF-α等炎癥因子增高、血清維生素D水平較低、瘦素水平變化及抗抑郁藥的使用有關(guān)(圖1)。無論具體原因如何，抑郁癥患者都應(yīng)考慮進(jìn)行骨質(zhì)疏松癥的篩查，并且在抑郁癥合并骨質(zhì)疏松癥患者的用藥開發(fā)方面尚有很大的研究與創(chuàng)新空間。

圖1 抑郁癥誘發(fā)骨質(zhì)疏松癥的可能因素Fig.1 Possible factors involved in osteoporosis induced by depression