侯 帥,歐陽錫武,李榮華,傅 蕾,符小玉,鄭宜翔,彭仕芳*

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院a.感染病科和病毒性肝炎湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室;b.肝臟外科;c.核醫(yī)學(xué)科,中國湖南長沙410008)

原發(fā)性肝癌(primary liver cancer,PLC)是中國最常見的惡性腫瘤之一,其死亡率居惡性腫瘤的第二位[1]。因缺乏高效的早期診斷方法,原發(fā)性肝癌往往確診時(shí)已經(jīng)是晚期階段,不能進(jìn)行根治性治療,導(dǎo)致其預(yù)后差,死亡率高。目前,乙肝病毒(hepatitis B virus,HBV)感染導(dǎo)致的原發(fā)性肝癌占80%[2],為中國原發(fā)性肝癌的主要病因。維生素K缺乏或拮抗劑Ⅱ誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)又稱異常凝血酶原Ⅱ(protein induced by vitamin K absence or antagonist-Ⅱ,PIVKA-Ⅱ),是近年來新應(yīng)用于臨床篩查原發(fā)性肝癌的腫瘤標(biāo)志物[3],其特異性較高[4],在甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)陰性的肝癌患者中也會(huì)升高[5]。相關(guān)研究表明PIVKA-Ⅱ在乙型肝炎病毒相關(guān)性原發(fā)性肝細(xì)胞癌中的陽性率更高[6]。此外,有研究報(bào)道AFP與PIVKA-Ⅱ的產(chǎn)生及其表達(dá)量是相對(duì)獨(dú)立的[7],而且血清AFP與PIVKA-Ⅱ在檢測(cè)肝癌過程中無相關(guān)性,理論上可以將兩者聯(lián)合檢測(cè)以增加原發(fā)性肝癌診斷的敏感性[8]?；谝延械难芯繄?bào)道,本研究擬探討血清PIVKA-Ⅱ相對(duì)于AFP在原發(fā)性肝細(xì)胞癌檢測(cè)中的優(yōu)勢(shì)及PIVKA-Ⅱ診斷肝細(xì)胞癌的最佳cut-off值及其影響因素。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集來自中南大學(xué)湘雅醫(yī)院2016年9月至2017年6月住院患者及門診患者的血清237例,其中乙型肝炎相關(guān)性原發(fā)性肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)患者115例,乙肝攜帶者(asymptomatic carrier,AsC)55例,乙型肝炎相關(guān)肝硬化(liver cirrhosis,LC)患者47例,非肝癌腫瘤患者20例。HCC患者的血清標(biāo)本要求是來源于病理學(xué)或臨床診斷為乙型肝炎病毒相關(guān)性原發(fā)性肝細(xì)胞癌的住院患者(未使用華法林和維生素K1)。HCC的診斷符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》(2011年版),并按照TNM分期將患者分為早期肝癌(TNM-Ⅰ/Ⅱ)47例和晚期肝癌(TNM-Ⅲ/Ⅳ)68例。乙肝攜帶者為血清HBsAg陽性,HBV DNA低于檢測(cè)下限,并且肝功能正常。乙肝病毒相關(guān)肝硬化患者:影像學(xué)提示肝硬化,但是無任何癥狀和體征,肝功能正常,血清HBsAg陽性,處于肝硬化代償期。非肝癌腫瘤組為臨床確診的惡性腫瘤(非原發(fā)性肝癌)。

1.2 檢測(cè)方法

全部標(biāo)本在患者做相關(guān)檢測(cè)時(shí)采集,血清保存在-80℃冰箱。血清AFP檢測(cè)采用Roche cobas 6000全自動(dòng)電化學(xué)免疫分析儀及其配套試劑;血清PIVKA-Ⅱ檢測(cè)采用Abbott ARCHITECT i200SR全自動(dòng)電化學(xué)免疫分析儀及其配套試劑。所有操作嚴(yán)格按照儀器和試劑使用說明書進(jìn)行,試劑盒附帶的高、低值質(zhì)控品的測(cè)定值均在要求范圍內(nèi)。診斷標(biāo)準(zhǔn):AFP≥20 ng/mL為陽性,PIVKA-Ⅱ≥40 mAU/mL為陽性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 25和MedCalc軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。對(duì)AFP、PIVKA-Ⅱ兩組數(shù)據(jù)分布進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn),P＜0.05,屬于非正態(tài)分布,因此用中位數(shù)和四分位數(shù)間距［M(X25%,X75%)］表示,組間比較用秩和檢驗(yàn)(Mann-Whitney U檢驗(yàn)),率的比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法,ROC曲線下面積比較采用Z檢驗(yàn)。應(yīng)用受試者操作特征曲線(receiver operator characteristic curve,ROC curve)分析AFP和PIVKA-Ⅱ診斷肝細(xì)胞癌的效能,并確定其cut-off值。統(tǒng)計(jì)分析均采用雙側(cè)檢驗(yàn),P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。使用logistic回歸分析生成AFP+PIVKA-Ⅱ聯(lián)合的新變量combination,以靈敏度為縱坐標(biāo),1-特異度為橫坐標(biāo)制作ROC曲線,計(jì)算ROC曲線下面積。采用logistic回歸分析PIVKA-Ⅱ≥40、PIVKA-Ⅱ＜40兩組患者之間的差異性指標(biāo)(性別、年齡、病毒載量、腫瘤分期、癌結(jié)節(jié)數(shù)目、腫塊直徑、是否抗病毒治療)與PIVKA-Ⅱ檢測(cè)結(jié)果的關(guān)系。臨床指標(biāo)組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)。圖表制作分別使用 Excel、SPSS 25、GraghPad 軟件。

2 結(jié)果

2.1 AFP、PIVKA-Ⅱ在各組血清中的表達(dá)情況

所有患者血清中AFP、PIVKA-Ⅱ的表達(dá)情況見表1、圖1。HCC組AFP、PIVKA-Ⅱ的表達(dá)量顯著高于對(duì)照組(AsC組、LC組、非肝癌腫瘤組)。其中,早期肝癌組(Ⅰ、Ⅱ期)患者和晚期肝癌組(Ⅲ、Ⅳ期)患者血清中AFP、PIVKA-Ⅱ的中位表達(dá)量均顯著高于非肝癌組(包括AsC組、LC組和非肝癌腫瘤組),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。此外,晚期肝癌患者血清中PIVKA-Ⅱ的中位表達(dá)量高于早期肝癌患者,差異亦具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.2 血清PIVKA-Ⅱ、AFP檢測(cè)和AFP與PIVKA-Ⅱ聯(lián)合檢測(cè)診斷原發(fā)性肝細(xì)胞癌的效率

以AsC組、LC組和非肝癌腫瘤組為對(duì)照,分別繪制AFP、PIVKA-Ⅱ的ROC曲線(圖2),得到對(duì)應(yīng)的ROC曲線下面積分別為0.881(95%CI 0.834～0.927,P＜0.001)、0.945(95%CI 0.918～0.972,P＜0.001),表明兩者均有較高的診斷意義。此外,PIVKA-Ⅱ的ROC曲線下面積大于AFP的ROC曲線下面積(P=0.009),提示PIVKA-Ⅱ?qū)Ω渭?xì)胞癌的檢測(cè)效能優(yōu)于AFP。進(jìn)一步將兩者聯(lián)合進(jìn)行檢測(cè)(AFP+PIVKA-Ⅱ),聯(lián)合檢測(cè)的定義為PIVKA-Ⅱ和AFP只要有一項(xiàng)檢測(cè)為陽性即判斷聯(lián)合檢測(cè)為陽性。使用logistic回歸分析,生成AFP+PIVKA-Ⅱ聯(lián)合檢測(cè)的新變量combination,根據(jù)其繪制ROC曲線,對(duì)應(yīng)的ROC曲線下面積為0.962(95%CI 0.940～0.983,P＜0.001),大于AFP的ROC曲線下面積(P＜0.001),但與PIVKA-Ⅱ的ROC曲線下面積比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.085),表明AFP+PIVKA-Ⅱ檢測(cè)肝細(xì)胞癌的效率優(yōu)于AFP。

表1 不同血清組AFP、PIVKA-Ⅱ的表達(dá)量Table 1 Serum levels of AFP and PIVKA-Ⅱamong those with early-stage HCC,advanced-stage HCC,AsC,LC and other carcinomas

圖1 不同血清標(biāo)本中AFP與PIVKA-Ⅱ的表達(dá)量分析Fig.1 Serum AFP and PIVKA-II expression in early-stage HCC,advanced-stage HCC,AsC,LC and other carcinoma groups

由表2可知,以AsC組和LC組為對(duì)照時(shí),AFP、PIVKA-Ⅱ和AFP+PIVKA-Ⅱ檢測(cè)肝細(xì)胞癌的靈敏度分別為67.8%、81.7%和90.4%,AFP+PIVKA-Ⅱ和PIVKA-Ⅱ檢測(cè)肝細(xì)胞癌的靈敏度較AFP檢測(cè)高。為了進(jìn)一步探究PIVKA-II、AFP檢測(cè)鑒別原發(fā)性肝細(xì)胞癌與非肝癌腫瘤的能力,以非肝癌腫瘤組為對(duì)照,分析AFP、PIVKA-Ⅱ和AFP+PIVKA-Ⅱ檢測(cè)原發(fā)性肝細(xì)胞癌的特異度。由表3可知,AFP、PIVKA-Ⅱ和 AFP+PIVKA-Ⅱ檢測(cè)肝細(xì)胞癌的特異度分別為100%、80%和80%,提示AFP+PIVKA-Ⅱ和PIVKA-Ⅱ在原發(fā)性肝細(xì)胞癌檢測(cè)中仍有較高的特異度。

圖2 AFP、PIVKA-Ⅱ檢測(cè)和AFP+PIVKA-Ⅱ聯(lián)合檢測(cè)的ROC曲線Fig.2 ROC curve of AFP,PIVKA-II and their combination

表2 以AsC組和LC組為對(duì)照時(shí)AFP、PIVKA-Ⅱ檢測(cè)和聯(lián)合檢測(cè)的靈敏度與特異度Table 2 The sensitivity and specificity of AFP,PIVKA-Ⅱalone and in combination for diagnosis of HCC,compared with the AsC and the LC groups

表3 以非肝癌腫瘤組為對(duì)照時(shí)AFP、PIVKA-Ⅱ檢測(cè)和聯(lián)合檢測(cè)的靈敏度與特異度Table 3 The sensitivity and specificity of AFP,PIVKA-Ⅱalone and in combination for diagnosis of HCC,compared with the non-hepatoma malignant tumor group

2.3 PIVKA-Ⅱ診斷原發(fā)性肝細(xì)胞癌的最佳臨界點(diǎn)及其影響因素

以AsC組、LC組和非肝癌腫瘤組為對(duì)照,根據(jù)PIVKA-Ⅱ的ROC曲線,取約登指數(shù)(Youden index,靈敏度+特異度-1)最大的點(diǎn)為最佳臨界點(diǎn)(cut-off值)。文中通過計(jì)算得出PIVKA-Ⅱ的最佳cut-off值為32 mAU/mL,應(yīng)用此cut-off值,PIVKA-Ⅱ診斷肝細(xì)胞癌的靈敏度為86.1%,特異度為89.3%。

為進(jìn)一步確定影響PIVKA-Ⅱ檢測(cè)肝細(xì)胞癌的臨床因素,根據(jù)PIVKA-Ⅱ的cut-off值是否≥40 mAU/mL[7,9]將HCC患者分為PIVKA-Ⅱ≥40組、PIVKA-Ⅱ＜40組,對(duì)兩組患者的性別、年齡、病毒載量、腫瘤分期、癌結(jié)節(jié)數(shù)目、腫塊直徑、是否抗病毒治療進(jìn)行比較,同時(shí)采用logistic回歸分析兩組患者的差異性指標(biāo)。結(jié)果顯示:兩組患者病毒載量[(706 555±2 340 350)IU/mL vs.(24 448±57 716)IU/mL,U=586.5,P=0.03]的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表4)。病毒載量[OR=1.150,95%CI(1.022,1.295),P=0.02]為影響PIVKA-Ⅱ檢測(cè)肝細(xì)胞癌的混雜因素(表5)。

前文計(jì)算得出PIVKA-Ⅱ的最佳cut-off值為32 mAU/mL,因此根據(jù) PIVKA-Ⅱ的 cut-off值是否≥32 mAU/mL將HCC患者分為PIVKA-Ⅱ≥32組、PIVKA-Ⅱ＜32組,同樣對(duì)兩組患者的性別、年齡、病毒載量、腫瘤分期、癌結(jié)節(jié)數(shù)目、腫塊直徑、是否抗病毒治療進(jìn)行比較,并采用logistic回歸分析兩組患者的差異性指標(biāo)。通過回歸分析7個(gè)指標(biāo)與肝細(xì)胞癌患者PIVKA-Ⅱ cut-off值是否≥32的關(guān)系發(fā)現(xiàn),上述差異性指標(biāo)均不是影響PIVKA-Ⅱ檢測(cè)肝細(xì)胞癌的混雜因素。以上結(jié)果表明,相對(duì)于cut-off值為40 mAU/mL,PIVKA-Ⅱ的cut-off值為32 mAU/mL時(shí)其檢測(cè)肝細(xì)胞癌不受乙肝病毒載量的干擾。

2.4 PIVKA-Ⅱ、AFP檢測(cè)與臨床指標(biāo)的關(guān)系

根據(jù)PIVKA-Ⅱ與AFP的cut-off值分析臨床指標(biāo)與兩者的關(guān)系,首先對(duì)肝癌患者進(jìn)行如下分組:PIVKA-Ⅱ＜32 且 AFP＜20組、PIVKA-Ⅱ≥32且 AFP＜20組、PIVKA-Ⅱ＜32且 AFP≥20組、PIVKA-Ⅱ≥32且AFP≥20組,然后采用非參數(shù)檢驗(yàn)Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)分析上述各組之間臨床指標(biāo) ALB(albumin)、TBIL(total bilirubin)、ALT(alanine amino transferase)、INR(international normalized ratio)、腫塊直徑的差異。結(jié)果顯示腫塊直徑的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表6)。進(jìn)一步兩兩比較各組的腫塊直徑得出:PIVKA-Ⅱ≥32且AFP＜20組的直徑大于PIVKA-Ⅱ＜32且AFP≥20組(P=0.035)(圖3)。上述結(jié)果說明PIVKA-Ⅱ表達(dá)量能反映肝細(xì)胞癌腫塊的直徑。同時(shí)探究HCC組患者PIVKA-Ⅱ表達(dá)量與腫塊直徑的相關(guān)關(guān)系,兩者呈直線相關(guān),Spearman相關(guān)系數(shù)為0.514,呈正相關(guān),表明腫塊直徑越大,PIVKA-Ⅱ的表達(dá)量越高。

3 討論

表4 PIVKA-Ⅱ檢測(cè)診斷肝細(xì)胞癌的影響因素的單因素分析結(jié)果Table 4 Results of univariate analysis of influencing factors in diagnosis of HCC by PIVKA-II

表5 PIVKA-Ⅱ檢測(cè)診斷肝細(xì)胞癌的影響因素的logistic回歸分析結(jié)果Table 5 Results of multivariate logistic regression analysis of influencing factors in diagnosis of HCC by PIVKA-II

表6 不同組臨床指標(biāo)的比較Table 6 Comparison of clinical parameters in different groups

中國是肝癌大國,每年新發(fā)病例及死亡病例占全球50%以上,其中絕大部分是乙肝相關(guān)性肝癌。慢性HBV感染是HCC發(fā)生的高危因素,其發(fā)病率約是非HBV感染患者的200倍[10]。因此,HBV感染人群是HCC篩查的重點(diǎn)人群。2002年日本對(duì)HBV/HCV感染患者進(jìn)行了肝癌篩查,超過60%的早期肝癌被檢測(cè)出來[11];而中國的肝癌患者中,50%以上的患者在診斷時(shí)已經(jīng)處于巴塞羅那分期C期,即晚期肝癌,五年生存率不足20%?？梢姾Y查和早診早治是顯著降低肝癌死亡率的重要手段[12～13]。

圖3 根據(jù)PIVKA-Ⅱ(32 mAU/mL)和AFP(20 ng/mL)的臨界值將HCC患者分組,比較不同組的腫瘤直徑Fig.3 Comparision of the diameter of tumor mass in different groups of HCC according to cut-off values of PIVKA-Ⅱ(32 mAU/mL)and AFP(20 ng/mL)

目前,用于臨床篩查原發(fā)性肝癌的血清學(xué)標(biāo)志物有AFP和PIVKA-Ⅱ。但AFP假陽性率高,無法明確鑒別HCC與良性肝病,易造成誤診。以10～20 ng/mL為截?cái)嘀?AFP診斷HCC的靈敏度僅為40%～60%[8,14～15],部分HCC患者AFP陰性[5],有一定漏診風(fēng)險(xiǎn),這使AFP在HCC早期篩查和診斷方面存在局限性。PIVKA-Ⅱ是一種已被證實(shí)的致癌因子,在診斷早期HCC方面的靈敏度(77%)和特異度(82%)均較高[16],在診斷AFP陰性HCC患者時(shí)起互補(bǔ)作用,可降低漏檢率,提高綜合篩查效能。診斷界值的確定直接影響篩查效能,不同的人群及疾病狀態(tài)、用藥情況等均可能影響血清中PIVKA-Ⅱ的水平。已有研究顯示在HBV感染人群中,AFP受到影響,診斷界值需要調(diào)整[17],提示HBV感染不僅僅是高危篩查的對(duì)象,作為宿主感染因素,抗病毒治療以及免疫功能均可能對(duì)血清PIVKA-Ⅱ檢測(cè)產(chǎn)生影響。因此,有必要對(duì)乙肝相關(guān)性肝癌人群進(jìn)行深入研究,明確PIVKA-Ⅱ最佳的診斷界值,提高篩查效能及臨床應(yīng)用。

本研究對(duì)115例乙型肝炎病毒相關(guān)性原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者和122例非肝癌患者的血液標(biāo)本進(jìn)行了PIVKA-Ⅱ和AFP的檢測(cè)。在充分考慮到病程進(jìn)展和腫瘤特征的混雜影響的基礎(chǔ)上,我們?cè)趯?duì)照組中納入AsC 55例、乙肝相關(guān)LC 47例及非肝癌腫瘤20例。在整體比較中,HCC組PIVKA-Ⅱ的表達(dá)量顯著高于非肝癌組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),表明PIVKA-Ⅱ是原發(fā)性肝細(xì)胞癌的重要生物標(biāo)志物,在乙肝人群中可以作為篩查原發(fā)性肝細(xì)胞癌的高效工具。為了進(jìn)一步明確PIVKA-Ⅱ目前的診斷效能,以常規(guī)診斷界值即PIVKA-Ⅱ、AFP cut-off值分別為 40 mAU/mL、20 ng/mL對(duì)兩者進(jìn)行評(píng)價(jià),結(jié)果顯示:AFP、PIVKA-Ⅱ單獨(dú)檢測(cè)和AFP+PIVKA-Ⅱ聯(lián)合檢測(cè)對(duì)應(yīng)的ROC曲線下面積分別為 0.881、0.945和0.962,表明PIVKA-Ⅱ和AFP+PIVKA-Ⅱ的診斷效能明顯優(yōu)于AFP(P＜0.05),PIVKA-Ⅱ在既往肝癌篩查中表現(xiàn)出的優(yōu)異的診斷效能,在乙肝人群中同樣適用。我們的研究結(jié)果表明PIVKA-Ⅱ在鑒別肝癌與慢性良性肝臟疾病方面優(yōu)于AFP,與已有同行研究結(jié)果[8,14～15]相符?？紤]到肝臟病變進(jìn)展程度及炎性反應(yīng)可能對(duì)AFP有潛在影響,為了驗(yàn)證HBV感染導(dǎo)致肝硬化進(jìn)展程度是否也會(huì)導(dǎo)致PIVKA-Ⅱ的變化,影響其靈敏度,我們以AsC組+LC組為對(duì)照組進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)AFP、PIVKA-Ⅱ和AFP+PIVKA-Ⅱ檢測(cè)診斷肝細(xì)胞癌的靈敏度分別為67.8%、81.7%和90.4%,提示PIVKA-Ⅱ、AFP+PIVKA-Ⅱ檢測(cè)診斷肝細(xì)胞癌較AFP更靈敏,在一定程度上可以避免AFP陰性肝細(xì)胞癌的漏診以及肝硬化、活動(dòng)性肝炎相關(guān)的AFP假陽性導(dǎo)致的誤診。因此對(duì)于已發(fā)生肝硬化的乙肝人群,僅以AFP進(jìn)行篩查,漏診較大,聯(lián)合PIVKA-Ⅱ檢測(cè)可以顯著減少這種風(fēng)險(xiǎn)(22.6%)。為了明確PIVKA-Ⅱ檢測(cè)在原發(fā)性肝細(xì)胞癌與其他非肝癌腫瘤中的特異性,以非肝癌腫瘤組為對(duì)照組進(jìn)行分析,結(jié)果顯示AFP、PIVKA-Ⅱ和AFP+PIVKA-Ⅱ檢測(cè)診斷原發(fā)性肝細(xì)胞癌的特異度分別為100%、80%和80%,提示其他腫瘤對(duì)PIVKA-Ⅱ檢測(cè)的特異性影響較小,因此在進(jìn)行肝癌篩查時(shí),可聯(lián)合AFP和PIVKA-Ⅱ進(jìn)行檢測(cè),這樣既可提高肝細(xì)胞癌的檢出率同時(shí)又能有效鑒別其他腫瘤。若AFP陽性患者確實(shí)沒有肝癌的進(jìn)一步證據(jù),可聯(lián)合PIVKA-Ⅱ檢測(cè)以協(xié)助排查肝細(xì)胞癌,同時(shí)需要警惕發(fā)生其他腫瘤的可能。綜上可見,PIVKA-Ⅱ檢測(cè)既能夠靈敏地診斷肝細(xì)胞癌,又不會(huì)受HBV感染導(dǎo)致的肝臟疾病進(jìn)展的影響,具有較高的特異性。在乙肝人群中利用PIVKA-Ⅱ進(jìn)行肝癌篩查是可行的。

為了提高AFP和PIVKA-Ⅱ在乙肝人群中HCC的診斷效能,探索其與肝癌腫瘤特性的相關(guān)性,本研究以乙肝相關(guān)性原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者為研究對(duì)象,提出PIVKA-Ⅱ最佳的診斷界值,深入分析其影響因素,為臨床實(shí)踐提出適用方案。我們采用logistic回歸分析HCC患者的臨床指標(biāo),結(jié)果表明:如果根據(jù)目前推薦的PIVKA-Ⅱ的診斷界值40 mAU/mL對(duì)乙肝患者進(jìn)行肝細(xì)胞癌篩查,可能存在一定缺陷,其會(huì)受到乙肝病毒載量的影響,從而降低診斷效能。然而,如果根據(jù)本研究得出的PIVKA-Ⅱ最佳cut-off值32 mAU/mL對(duì)乙肝患者進(jìn)行肝細(xì)胞癌篩查,不僅不會(huì)受到被檢者乙肝病毒載量的影響,同時(shí)其靈敏度可達(dá)86.1%,較以往相關(guān)研究[6,8～9,14～15]提高了 5%～10%。因此,我們認(rèn)為PIVKA-Ⅱ在乙肝人群中檢測(cè)肝細(xì)胞癌的最佳cut-off值為32 mAU/mL。

相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道:PIVKA-Ⅱ在原發(fā)性肝癌患者血清中升高可先于影像學(xué)發(fā)現(xiàn)[18];它在血清中的表達(dá)量隨著肝細(xì)胞癌的進(jìn)展而升高,一定程度上可以反映肝細(xì)胞癌的進(jìn)程[3];此外,PIVKA-Ⅱ不僅可作為肝細(xì)胞癌微血管侵犯、肝細(xì)胞癌復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因子,而且可作為指導(dǎo)診療策略制定的評(píng)估因素[3]。我們的研究結(jié)果表明PIVKA-Ⅱ與肝癌腫塊直徑的大小呈正相關(guān),進(jìn)一步證實(shí)PIVKA-Ⅱ可以作為肝癌腫瘤學(xué)特征變化的重要參考依據(jù),提示可以根據(jù)PIVKA-Ⅱ的動(dòng)態(tài)變化趨勢(shì)來評(píng)估肝細(xì)胞癌治療反應(yīng)、預(yù)后和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述,PIVKA-Ⅱ在乙肝人群中的原發(fā)性肝細(xì)胞癌篩查效能得到充分驗(yàn)證,靈敏度及特異度均表現(xiàn)優(yōu)異,聯(lián)合AFP可以提高綜合診斷能力。同時(shí),本研究首次發(fā)現(xiàn),乙肝人群中,PIVKA-Ⅱ作為原發(fā)性肝細(xì)胞癌篩查的最佳診斷界值為32 mAU/mL。此外,本研究進(jìn)一步探討了肝細(xì)胞癌治療后PIVKA-Ⅱ的潛在應(yīng)用價(jià)值。肝細(xì)胞癌三級(jí)預(yù)防的目標(biāo)就是減少復(fù)發(fā),延長生存時(shí)間,我們的分析結(jié)果提示在治療后的隨訪過程中監(jiān)測(cè)PIVKA-Ⅱ,有利于盡早發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā),提高生存率。