毛雪梅 劉淑云 肖茂春 張雨菲 王立宇 殷澤登

約90%突發(fā)性聾患者沒(méi)有明確病因[1]，全身或局部使用糖皮質(zhì)激素是治療各型突發(fā)性聾的主要藥物之一[2,3]，但全身使用激素可引發(fā)不同程度的不良反應(yīng)[4]。耳后注射糖皮質(zhì)激素已被應(yīng)用于臨床，但其安全性及有效性缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本研究擬通過(guò)對(duì)檢索的關(guān)于耳后注射與全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療突發(fā)性聾的隨機(jī)對(duì)照研究相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，比較耳后注射及全身使用糖皮質(zhì)激素治療突發(fā)性聾的臨床療效及安全性，為臨床選用耳后注射糖皮質(zhì)激素治療突發(fā)性聾提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1檢索策略 檢索英文數(shù)據(jù)庫(kù)(PubMed、Embase、Web of science、Clinical Trials、Cochrane Library)以及中文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI、CBM、維普、萬(wàn)方)，中文檢索主題詞及關(guān)鍵詞為突發(fā)性聾、糖皮質(zhì)激素、耳后注射及全身等，英文主題詞及關(guān)鍵詞為Hearing Loss，Sudden，Postauricular，Glucocorticoid，Systemic，Randomized controlled trial等，檢索日期截止至2018年7月。根據(jù)PICOS原則，先檢索主題詞，再結(jié)合自由詞檢索，最后合并檢索，英文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索限定研究設(shè)計(jì)方案類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)，中文數(shù)據(jù)庫(kù)因限定研究設(shè)計(jì)類型后檢索不全，因此未限定研究設(shè)計(jì)類型。將各大數(shù)據(jù)庫(kù)檢索結(jié)果導(dǎo)入文獻(xiàn)管理軟件中，根據(jù)文獻(xiàn)的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行初篩、去重、復(fù)篩等步驟，最終確定納入文獻(xiàn)。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①公開(kāi)發(fā)表的中英文文獻(xiàn)，重復(fù)收錄在英文數(shù)據(jù)庫(kù)的中文文獻(xiàn)，無(wú)差別者，選用中文發(fā)表形式納入；②研究類型為隨機(jī)對(duì)照，研究設(shè)計(jì)中實(shí)驗(yàn)組為耳后注射糖皮質(zhì)激素治療，對(duì)照組為全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，包括靜脈、口服給藥，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組其他治療無(wú)差別；③研究對(duì)象基線數(shù)據(jù)明確，有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，各研究基本一致；④結(jié)果中包含臨床療效指標(biāo)，且均符合突發(fā)性聾的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[2]；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)完整，統(tǒng)計(jì)方法正確。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除半隨機(jī)和非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不同者；②研究對(duì)象納入與排除標(biāo)準(zhǔn)不詳，僅納入糖尿病或高血壓人群的研究；③無(wú)明確療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；④無(wú)法獲取全文。

1.2.2研究對(duì)象納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均符合突發(fā)性聾診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；②患耳可為單側(cè)或雙側(cè)；③隨機(jī)分配的患者中如果合并有糖尿病或高血壓，經(jīng)積極控制者，不作為入選的絕對(duì)禁忌；④均為初次治療，入院前未接受任何糖皮質(zhì)激素和靜脈藥物治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除合并中耳病變、聽(tīng)神經(jīng)病、梅尼埃病、大前庭水管綜合征、內(nèi)聽(tīng)道或橋小腦角區(qū)占位性病變等其他相關(guān)疾病患者；②排除遺傳因素和其他明確致病因素的患者；③妊娠或哺乳期患者；④具有糖皮質(zhì)激素藥物絕對(duì)禁忌癥者。

1.2.3療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 療效分級(jí)參照2015年全國(guó)指南[2]，總有效例數(shù)=痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)。

1.3文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)及數(shù)據(jù)提取 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)：納入的文獻(xiàn)分別由兩位研究者獨(dú)立進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)使用《Cochrane干預(yù)措施系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)》，根據(jù)手冊(cè)中最新的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[5]。從隨機(jī)序列生成、分配隱藏、對(duì)受試者和研究人員實(shí)施盲法、對(duì)結(jié)局評(píng)估員實(shí)施盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告、其他偏倚共7個(gè)方面進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，按照標(biāo)準(zhǔn)分別判定為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)、高偏倚風(fēng)險(xiǎn)、偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定三個(gè)級(jí)別。如果兩位研究者對(duì)結(jié)果有不一致的意見(jiàn)，則由兩人討論，必要時(shí)可由第3位研究者解決或向相關(guān)專家進(jìn)行咨詢，最終得出結(jié)論；結(jié)果匯總后，在Revman5.3軟件中做出偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估圖。

數(shù)據(jù)提?。河蓛晌谎芯空呤褂脴?biāo)準(zhǔn)形式獨(dú)立提取數(shù)據(jù)，采用事先設(shè)計(jì)好的資料提取表提取以下兩方面數(shù)據(jù)：①研究方法、患者基線數(shù)據(jù)、干預(yù)及對(duì)照措施等；②臨床療效、平均聽(tīng)閾(pure tone average，PTA)、不良反應(yīng)事件等。提取結(jié)果由兩位研究者交叉核對(duì)，討論得出最終數(shù)據(jù)提取結(jié)果。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 最終提取的數(shù)據(jù)結(jié)果使用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。當(dāng)異質(zhì)性檢驗(yàn)P>0.10、I2<50%時(shí)，表明各研究結(jié)果具有同質(zhì)性，可使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)量；當(dāng)異質(zhì)性檢驗(yàn)P≤0.10、I2>50%時(shí)則說(shuō)明研究結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，可采用隨機(jī)效應(yīng)模型估計(jì)合并效應(yīng)量，并探討可能的異質(zhì)性來(lái)源，必要時(shí)需進(jìn)行亞組分析、Meta回歸或敏感性分析[5]。

二分類變量采用比值比(odds ratio，OR)和95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)作為本次研究的效應(yīng)指標(biāo)；對(duì)于連續(xù)性變量采用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)及其95%CI作為效應(yīng)指標(biāo)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)以P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，并使用Revman5.3軟件繪制森林圖及漏斗圖；使用Stata 12.0軟件中Egger's test對(duì)文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚進(jìn)行定量分析。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索到560篇文獻(xiàn)，其中中文文獻(xiàn)550篇，英文文獻(xiàn)10篇。通過(guò)閱讀標(biāo)題、摘要，必要時(shí)閱讀全文，排除了重復(fù)發(fā)表和不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入7篇文獻(xiàn)[6～12](圖1)。

2.2納入文獻(xiàn)基本信息及質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 本研究納入的7篇文獻(xiàn)包括1 012例患者，男性488例，女性524例；實(shí)驗(yàn)組506例，對(duì)照組506例。實(shí)驗(yàn)組采用甲潑尼龍或地塞米松耳后注射，對(duì)照組采用甲潑尼龍或地塞米松靜脈給藥、或單純口服潑尼松?；A(chǔ)治療在各研究中兩組均相同，多采用營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、改善微循環(huán)、降低纖維蛋白原、維生素、擴(kuò)張血管的藥物輔助治療，治療療程多為10～15天，匯總7篇文獻(xiàn)基本信息見(jiàn)表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

所有文獻(xiàn)對(duì)受試者的分配均采用隨機(jī)的方法，多數(shù)研究采用隨機(jī)數(shù)字表法，部分研究隨機(jī)序列產(chǎn)生的信息不詳。多數(shù)研究對(duì)受試者和研究人員、結(jié)局評(píng)估員實(shí)施盲法的情況未做描述，僅1篇文章提及單盲。此外有2篇研究將血糖控制不佳的患者劃分至耳后注射組，因此在分配隱藏和盲法實(shí)施方面存在高風(fēng)險(xiǎn)。所有文獻(xiàn)數(shù)據(jù)結(jié)果完整，具體方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估結(jié)果及每種判斷的比例見(jiàn)表2和圖2。

表1 納入文獻(xiàn)的研究類型、樣本量、干預(yù)措施、基礎(chǔ)治療及療程、療效評(píng)估指標(biāo)

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

圖2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

2.3文獻(xiàn)Meta分析結(jié)果

2.3.1臨床療效及亞組分析 7項(xiàng)研究均含臨床療效指標(biāo)，其Meta分析結(jié)果見(jiàn)圖3，總體異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示各研究間異質(zhì)性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.01，I2=62%)，提示存在較大異質(zhì)性，進(jìn)一步分析異質(zhì)性原因可能來(lái)源于納入研究對(duì)象的不同，其中2篇文獻(xiàn)研究對(duì)象的聽(tīng)力損失類型為低中頻下降型，余5篇文獻(xiàn)研究對(duì)象的聽(tīng)力損失未按照頻率劃分，或部分文獻(xiàn)雖對(duì)研究對(duì)象按照頻率劃分，但未進(jìn)行各頻率組內(nèi)隨機(jī)分配，對(duì)結(jié)果可能造成偏倚。因此，按照研究對(duì)象進(jìn)行亞組分類，分為低中頻型聽(tīng)力損失亞組與未分類型聽(tīng)力損失亞組，其中低中頻型亞組異質(zhì)性檢驗(yàn)示各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.60，I2=0%)，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)量，合并后Z=3.71(P=0.000 2)，OR與95%CI分別為2.85(1.64，4.96)；未分類型亞組各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.48，I2=0%)，選用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，合并后Z=0.54(P=0.59)，OR與95%CI分別為0.91(0.66，1.27)。在低中頻型亞組中兩種治療方式的總臨床療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且耳后注射組總臨床療效優(yōu)于全身用藥組；在未分類型亞組中兩種治療方式的總臨床療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組治療方式療效相當(dāng)。目視檢查漏斗圖部分不對(duì)稱，使用Stata 12.0軟件進(jìn)行Egger's test定量分析結(jié)果表明差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.06，P=0.33)，提示存在發(fā)表偏倚的可能性小。

2.3.2治療前后的平均聽(tīng)閾 共有3篇文獻(xiàn)包含治療前后的平均聽(tīng)閾結(jié)果。兩種治療方式在治療前的平均聽(tīng)閾Meta分析結(jié)果見(jiàn)圖4，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.58，I2=0%)，合并后Z=0.39(P=0.70)，WMD與95%CI分別為1.05(-4.23，6.33)，表明兩組在治療前的平均聽(tīng)閾值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。目視檢查漏斗圖對(duì)稱，Egger's test定量分析表明差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.58，P=0.35)，提示存在發(fā)表偏倚的可能性小。

圖3 耳后注射組與全身用藥臨床療效的亞組Meta分析森林圖

圖4 耳后注射組與全身用藥治療前平均聽(tīng)閾的Meta分析森林圖

治療后的平均聽(tīng)閾值合并后的結(jié)果見(jiàn)圖5，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.61，I2=0%)，合并后Z=1.08(P=0.28)，WMD與95%CI分別為-3.70(-10.42，3.02)，表明兩組在治療后的平均聽(tīng)閾差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明兩種治療方式對(duì)平均聽(tīng)閾的改善無(wú)明顯差別。目視檢查漏斗圖對(duì)稱，Egger's test定量分析結(jié)果表明差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.20，P=0.87)，提示存在發(fā)表偏倚的可能性小。

2.3.3對(duì)血壓、血糖的影響 共有2篇文獻(xiàn)報(bào)道了兩種治療途徑對(duì)血壓及血糖的影響，事件為高血壓、糖尿病患者中血壓或血糖升高的例數(shù)。耳后注射組合并高血壓的患者共83例，均無(wú)血壓升高，發(fā)生率為0；全身用藥組合并高血壓的病人78例，共有5例病人出現(xiàn)血壓升高，發(fā)生率為6.41%；兩種治療方式對(duì)血壓影響的Meta分析結(jié)果見(jiàn)圖6，各研究間異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.95，I2=0%)，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并，合并后Z=1.79(P=0.07)，OR與95%CI分別為0.14(0.02，1.21)；雖全身用藥血壓升高的發(fā)生率高于耳后用藥組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；目視檢查漏斗圖對(duì)稱。

2篇文獻(xiàn)均有將血糖未能控制在正常范圍內(nèi)的患者劃入耳后注射組，存在偏倚可能，因此僅進(jìn)行描述性分析。2篇文獻(xiàn)中耳后注射組共58例患者合并糖尿病，2例于注射后發(fā)生短暫的血糖升高，發(fā)生率為3.45%；全身用藥組共32例患者合并糖尿病，經(jīng)全身用藥后共24例發(fā)生血糖升高，發(fā)生率為75%。耳后注射治療組患者血糖升高的發(fā)生率較全身用藥組低。

2.3.4復(fù)發(fā)率 納入的研究中共有2篇文獻(xiàn)進(jìn)行隨訪研究，隨訪時(shí)間為2～6個(gè)月，均報(bào)道了兩種途徑治療后的復(fù)發(fā)例數(shù)。2個(gè)研究共對(duì)耳后注射治療組260例、全身用藥組258例患者進(jìn)行隨訪，在隨訪期內(nèi)各有1例復(fù)發(fā)，兩種治療方式的復(fù)發(fā)率均較低。Meta分析結(jié)果見(jiàn)圖7，合并Z=0.01(P=0.99)，OR與95%CI分別為1.01(0.06，16.24)，表明兩種治療途徑的復(fù)發(fā)情況無(wú)明顯差異(P>0.05)。目視檢查漏斗圖對(duì)稱。

圖5 耳后注射組與全身用藥治療后平均聽(tīng)閾的Meta分析森林圖

圖6 耳后注射組與全身用藥對(duì)血壓影響的Meta分析森林圖

圖7 耳后注射組與全身用藥復(fù)發(fā)情況的Meta分析森林圖

2.3.5不良反應(yīng) 納入的部分研究中報(bào)道了耳后注射治療發(fā)生的不良反應(yīng)，其中有33例發(fā)生耳后輕度疼痛，無(wú)眩暈、水鈉潴留、局部皮膚感染、壞死、色素沉著等不良反應(yīng)報(bào)道。

3 討論

突發(fā)性聾是常見(jiàn)疾病，激素是公認(rèn)首選治療該病的最常用藥物[2,3]，已有研究證明耳后注射和全身給藥等用藥方式治療突發(fā)性聾的有效性[13～15]；在全身用藥時(shí)，內(nèi)耳的血藥濃度會(huì)受血迷路屏障、藥物穿透能力以及全身分布差異的影響，需較大劑量使用才能達(dá)到內(nèi)耳藥物的有效濃度[16,17]。耳后注射給藥相對(duì)不受血迷路屏障影響，在局部及內(nèi)耳組織藥物濃度比全身用藥高，持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，局部生物利用度更高，而在體循環(huán)血及全身臟器中可保持較低血藥濃度[18～20]。近期研究表明耳后注射地塞米松，藥物主要分布于血管紋和耳蝸及淋巴管周圍，在耳蝸的頂端和基底的分布無(wú)差異；雖耳后注射到達(dá)藥物峰值的時(shí)間稍長(zhǎng)，但與全身用藥相比，耳后注射在Corti器的藥物濃度更高[21]。在臨床研究中，包括本文納入在內(nèi)的多項(xiàng)研究已表明糖皮激素耳后注射途徑相比全身用藥治療突發(fā)性聾的有效性高[6～12,22]，其不僅能降低聽(tīng)覺(jué)閾值，還能提高患者的言語(yǔ)識(shí)別率[23]。對(duì)于合并糖尿病或高血壓的病人，耳后注射治療對(duì)血壓及血糖影響較小，且無(wú)明顯副作用[8,9]；此外，與單獨(dú)用藥相比，耳后注射與全身用藥聯(lián)合時(shí)，并未增加難治性突發(fā)性聾患者的療效，且與鼓室注射治療聯(lián)合全身用藥相比療效相當(dāng)[24]。

2015年指南中推薦治療低頻下降型突發(fā)性耳聾可采用耳后注射方式應(yīng)用糖皮質(zhì)激素[2]。本研究結(jié)果顯示耳后注射糖皮質(zhì)激素治療突發(fā)性聾安全有效，尤其對(duì)低中頻聽(tīng)力下降型突發(fā)性聾的臨床療效優(yōu)于全身用藥，對(duì)未按照頻率進(jìn)行分類的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析后發(fā)現(xiàn)耳后注射和全身用藥總臨床療效相當(dāng)；此外，對(duì)治療前后的平均聽(tīng)閾進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)耳后注射和全身用藥患者平均聽(tīng)閾的改善無(wú)明顯差異；因此，對(duì)于合并其他基礎(chǔ)疾病或存在激素使用禁忌癥的突發(fā)性聾患者，耳后注射可以作為糖皮質(zhì)激素的另一種給藥方式。我國(guó)突發(fā)性聾多中心臨床研究建議突發(fā)性聾按照聽(tīng)閾曲線類型進(jìn)行分級(jí)治療[25]，雖目前有研究指出耳后注射糖皮質(zhì)激素治療中高頻聽(tīng)力下降型突發(fā)性聾的效果優(yōu)于全身用藥[26]，但相關(guān)文獻(xiàn)較少，本研究未能按照聽(tīng)閾曲線類型分析療效，故今后需更多明確聽(tīng)力損失分級(jí)的RCT研究，以便進(jìn)行系統(tǒng)性評(píng)價(jià)分析。

對(duì)于常規(guī)治療失敗的病例，包括治療效果較差的全頻聽(tīng)力下降或中高頻聽(tīng)力下降型突發(fā)性聾，經(jīng)耳后注射糖皮質(zhì)激素可以獲得很好療效[27,28]；也有研究指出耳后注射對(duì)于首發(fā)及首次治療無(wú)效的低頻聽(tīng)力下降型、伴耳鳴的突發(fā)性聾兒童患者也是有效的[29,30]。目前此類文獻(xiàn)較少，耳后注射糖皮質(zhì)激素治療復(fù)發(fā)、難治性突發(fā)性聾是否有效還需要更多的RCT研究證實(shí)。

本研究結(jié)果表明，耳后注射糖皮質(zhì)激素后患者的血壓及血糖升高的發(fā)生率均小于全身用藥，少部分患者會(huì)出現(xiàn)短暫的血糖升高，但與全身給藥相比，具有更好的安全性。隨訪發(fā)現(xiàn)，耳后給藥和全身用藥兩種治療方式的復(fù)發(fā)率均較低，且無(wú)明顯差異，說(shuō)明耳后注射糖皮質(zhì)激素治療突發(fā)性聾療效穩(wěn)定。

本研究中多數(shù)文獻(xiàn)沒(méi)有對(duì)聽(tīng)力損失程度進(jìn)行分級(jí)，考慮到研究數(shù)量有限，無(wú)法進(jìn)行更詳細(xì)的亞組比較，因此尚需更多按聽(tīng)力損失程度分級(jí)分析療效的大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照研究，以進(jìn)一步驗(yàn)證耳后注射糖皮質(zhì)激素治療不同聽(tīng)力損失程度突發(fā)性聾的效果，特別是聽(tīng)閾改善的效果。由于目前對(duì)于合并糖尿病或高血壓患者的RCT研究尚少，本研究未能進(jìn)行更準(zhǔn)確的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，今后需更多的大樣本研究以獲得更全面的評(píng)價(jià)。通過(guò)本Meta分析，初步認(rèn)為耳后注射糖皮質(zhì)激素治療突發(fā)性聾安全可靠，尤其對(duì)低中頻聽(tīng)力下降的總體臨床療效優(yōu)于全身用藥，臨床可以選擇使用。