Barcelona臨床肝癌分期B期亞分期肝細(xì)胞癌患者TACE術(shù)后生存分析

林清鋒，林征宇，陳一平，林瑞祥，嚴(yán) 媛，陳 健

(福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院介入科，福建 福州 350001)

Barcelona臨床肝癌(Barcelona clinic liver cancer, BCLC)分期是目前國(guó)內(nèi)外常用的肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)分期標(biāo)準(zhǔn)，將HCC分為極早期(0期)、早期(A期)、中期(B期)、晚期(C期)、終末期(D期)[1]。TACE是治療BCLC B期HCC的主要方案。BCLC B期HCC分期標(biāo)準(zhǔn)寬泛，其中包含不同腫瘤負(fù)荷和肝功能的患者，2012年Bolondi等[2]建議，根據(jù)Child-Pugh評(píng)分、Milan標(biāo)準(zhǔn)[3]及UP-TO-Seven標(biāo)準(zhǔn)[4]，將BCLC B期再細(xì)分為B1、B2、B3及B4期。本研究回顧性分析133例接受TACE治療的BCLC B期HCC患者，探討B(tài)CLC B期亞分期的必要性，分析TACE對(duì)不同亞分期HCC的療效及患者生存情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2008年1月—2013年1月就診于我院并接受TACE治療的133例原發(fā)性HCC患者，男118例，女15例，年齡30～78歲，平均(55.2±13.7)歲。根據(jù)原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017版)[5]診斷原發(fā)性HCC，即肝內(nèi)病灶在至少2種影像學(xué)檢查動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描中表現(xiàn)為動(dòng)脈期強(qiáng)化，伴有門靜脈期或肝靜脈期強(qiáng)化減退，或經(jīng)病理證實(shí)。參照Bolondi等[2]推薦的分期標(biāo)準(zhǔn)(表1)進(jìn)行BCLC B期亞分期。納入標(biāo)準(zhǔn)：①TACE術(shù)前無(wú)HCC相關(guān)治療經(jīng)歷，在整個(gè)隨訪期間僅接受TACE治療，直至疾病進(jìn)展至晚期和終末期后采用靶向治療或營(yíng)養(yǎng)支持治療；②BCLC B期患者；③臨床及影像學(xué)資料完善；④TACE治療后隨訪6個(gè)月以上；⑤超出Milan標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)比劑或相關(guān)治療藥品過(guò)敏；②發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移；③患有其他器官原發(fā)惡性腫瘤。所有患者均為乙型肝炎相關(guān)性HCC，其中120例(120/133，90.22%)患有肝硬化，53例(53/133，39.85%)伴有門靜脈高壓；根據(jù)亞分期標(biāo)準(zhǔn)[2]，BCLC B1期31例(31/133，23.31%)，B2期77例(77/133，57.89%)，B3期15例(15/133，11.28%)，B4期10例(10/133，7.52%)。

1.2 儀器與方法

1.2.1 術(shù)前評(píng)估 TACE治療前完善相關(guān)臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查(Child-Pugh評(píng)分、總膽紅素、血清白蛋白)及胸腹部影像學(xué)檢查(胸部CT平掃、上腹部CT/MRI平掃+增強(qiáng)掃描)?；谟跋駥W(xué)圖像分析肝內(nèi)腫瘤大小、位置及血供情況(圖1A)，綜合臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查預(yù)估栓塞面積。

1.2.2 TACE治療 采用Toshiba Infinix 8000型DSA機(jī)引導(dǎo)TACE治療。囑患者仰臥，以Seldinger技術(shù)經(jīng)股動(dòng)脈穿刺插管，采用5F Yashiro或RH導(dǎo)管(Terumo公司)常規(guī)行腹腔干、腸系膜上動(dòng)脈及膈下動(dòng)脈造影(圖1B)。疑腫瘤有異位血供時(shí)，根據(jù)情況進(jìn)行胃左動(dòng)脈、胸廓內(nèi)動(dòng)脈或肋間動(dòng)脈造影。通過(guò)2.6F微導(dǎo)管(Boston Scientific公司)、0.018in微導(dǎo)絲(Boston Scientific公司)行超選擇性造影，明確腫瘤大小、數(shù)目、位置及主要供血?jiǎng)用}后，先以500～1 000 mg氟尿嘧啶及100～150 mg奧沙利鉑動(dòng)脈灌注，灌注時(shí)間>10 min，而后緩慢推注超液化碘油(根據(jù)腫瘤大小決定用量，一般情況下最大用量<15 ml)與表阿霉素(10 mg)乳化劑，最后以明膠海綿顆?；蛭⑶蝾w粒加強(qiáng)栓塞(圖1C)。栓塞終點(diǎn)為栓塞后再次造影顯示對(duì)比劑滯留在2、3級(jí)分支動(dòng)脈，腫瘤染色消失。

圖1 患者男，71歲，HCC A.首次TACE術(shù)前肝臟MR動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描可見(jiàn)肝內(nèi)多發(fā)占位，動(dòng)脈期呈不均勻強(qiáng)化，病灶最大徑10.50 cm，周圍可見(jiàn)多發(fā)異常強(qiáng)化小結(jié)節(jié)灶； B.TACE術(shù)中腹腔干造影可見(jiàn)片狀腫瘤染色，腫瘤主要由2支肝動(dòng)脈供血(箭)； C.以微導(dǎo)管超選擇至腫瘤供血?jiǎng)用}后進(jìn)行栓塞

表1 BCLC B期HCC亞分期標(biāo)準(zhǔn)

1.3 并發(fā)癥及隨訪評(píng)價(jià) 觀察并記錄患者首次TACE治療后7天內(nèi)的并發(fā)癥情況。隨后對(duì)患者進(jìn)行隨訪。術(shù)后1個(gè)月復(fù)查肝臟CT動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描，選擇單發(fā)病灶或多發(fā)病灶中最大徑排序前2位的瘤灶作為觀察目標(biāo)。以改良實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(modified response evaluation criteria in solid tumors， mRECIST)評(píng)估療效[6]：完全緩解(complete response， CR)，動(dòng)脈期未見(jiàn)明顯強(qiáng)化灶；部分緩解(partial response， PR)，動(dòng)脈期可見(jiàn)強(qiáng)化灶，但強(qiáng)化范圍較基線面積(術(shù)前)減小>30%；進(jìn)展(progressive disease， PD)，動(dòng)脈期可見(jiàn)強(qiáng)化灶，且強(qiáng)化范圍較基線面積(術(shù)前)增大>20%，或出現(xiàn)新發(fā)病灶；穩(wěn)定(stable disease, SD)，則介于PR與PD之間。此后每隔1～3個(gè)月門診隨訪復(fù)查肝臟CT平掃+增強(qiáng)掃描，對(duì)療效未達(dá)到CR的患者，在充分尊重其意愿的前提下予以補(bǔ)充TACE治療。隨訪截至2018年1月。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。計(jì)量資料以±s表示，采用單因素方差分析比較不同亞分期HCC患者，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較。以Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，不同亞分期患者間生存分析時(shí)間比較采用log-rank檢驗(yàn)；總生存時(shí)間指首次TACE治療至患者死亡或末次隨訪的時(shí)間間隔。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

BCLC B期各亞分期HCC患者術(shù)前基線資料見(jiàn)表2。TACE術(shù)前，不同亞分期間患者間年齡差異無(wú)統(tǒng)

計(jì)學(xué)意義(F=0.102，P=0.959)；Child-Pugh評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=83.992，P<0.001)。隨亞分期增加，患者總膽紅素水平逐漸升高(F=8.492，P<0.001)，血清白蛋白水平逐漸降低(F=0.026，P=0.026)，兩兩比較顯示：B1(P=0.004)、B2期(P=0.001)患者總膽紅素均低于B4期，B1(P<0.001)、B2(P=0.002)、B3期(P=0.005)患者血清白蛋白均高于B4期，其余各期兩兩比較總膽紅素及血清白蛋白差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

133例中，29例(29/133，21.80%)為單發(fā)HCC，104例(104/133，78.20%)為多發(fā)HCC；共391個(gè)病灶，平均每例(2.94±1.58)個(gè)病灶；病灶最大徑3.10～12.70 cm，平均(7.20±2.60)cm。不同亞分期患者間病灶最大徑差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=24.495，P<0.001)，兩兩比較顯示：B1期病灶最大徑明顯小于B2(P<0.001)、B3(P=0.007)、B4期(P=0.001)，B2期病灶最大徑明顯大于B3期(P=0.012)，而B2期與B4期、B3期與B4期病灶最大徑差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

首次TACE術(shù)后并發(fā)癥包括發(fā)熱(98/133，73.68%)、腹痛(60/133，45.11%)、惡心/嘔吐(77/133，57.89%)、食管胃底靜脈曲張破裂出血(3/133，2.26%)、肝膿腫(2/133，1.50%)及肝性腦病(10/133，7.52%)；無(wú)TACE手術(shù)相關(guān)死亡。

133例患者共接受567次TACE治療，平均每例接受(4.26±1.88)次。不同亞分期患者間TACE治療次數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=1.702，P=0.170)。

表2 BCLC B期不同亞分期HCC患者首次TACE術(shù)前臨床資料

首次TACE術(shù)后1個(gè)月，根據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)，PR 47例(47/133，35.34%)，SD 74例(74/133，55.64%)，PD 12例(12/133，9.02%)，無(wú)術(shù)后療效評(píng)價(jià)為CR者。不同亞分期患者間療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.121，P=0.908)，見(jiàn)表3。

表3 BCLC B期不同亞分期HCC患者首次TACE術(shù)后1個(gè)月療效評(píng)價(jià)情況(例)

本組HCC患者總生存時(shí)間為8.00～77.00個(gè)月，平均(31.11±22.19)個(gè)月；首次TACE術(shù)后1、3、5年累積生存率分別為74.40%、35.30%、18.00%。不同亞分期患者1、3、5年累積生存率見(jiàn)表4。BCLC B1期患者平均生存時(shí)間為(37.87±23.37)個(gè)月，B2期為(31.56±22.82)個(gè)月，B3期為(21.73±14.42)個(gè)月，B4期為(20.80±15.92)個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.846，P=0.013)；B1期患者的生存時(shí)間明顯長(zhǎng)于B3期(P=0.020)及B4期(P=0.033)患者(圖2)。

表4 BCLC B期不同亞分期HCC患者首次TACE術(shù)后1、3、5年累積生存率(%)

3 討論

BCLC B期對(duì)應(yīng)HCC中期，該分期對(duì)腫瘤數(shù)目、大小及患者肝功能限制均較為寬泛，患者組成復(fù)雜，其間TACE治療效果可能存在較大差異[7]。結(jié)合既往研究[2]報(bào)道，本研究著重于Child-Pugh評(píng)分、腫瘤數(shù)目和大小，將BCLC B期HCC患者分為B1、B2、B3、B4共4個(gè)亞分期，分析經(jīng)反復(fù)TACE治療后各期患者的總生存時(shí)間，以此評(píng)價(jià)該亞分期方法的必要性。

肝功能是影響HCC患者預(yù)后的重要指標(biāo)。本組B2期及B3期患者均超過(guò)UP-TO-Seven標(biāo)準(zhǔn)，B2期患者肝功能優(yōu)于B3期，但生存分析結(jié)果顯示二者總生存時(shí)間差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.383)。究其原因，主要為Child-Pugh模型中腹腔積液和肝性腦病是相對(duì)主觀的觀測(cè)指標(biāo)，難以界定其評(píng)分；此外，肝功能是動(dòng)態(tài)變化的，部分肝功能較差者經(jīng)過(guò)調(diào)整后雖然Child-Pugh評(píng)分得以提高，卻不一定能從TACE治療中獲益。

圖2 BCLC B期不同亞分期HCC患者TACE術(shù)后生存曲線

符合Milan標(biāo)準(zhǔn)的HCC患者接受肝移植治療受益最為明顯[4]，但有學(xué)者[8]認(rèn)為Milan標(biāo)準(zhǔn)太過(guò)嚴(yán)格，部分超標(biāo)準(zhǔn)患者也可能從肝移植中獲益。UP-TO-Seven標(biāo)準(zhǔn)主要限定了HCC病灶數(shù)目和大小[9]。本研究發(fā)現(xiàn)，亞分期B1、B2、B3、B4期患者首次TACE術(shù)后1、3、5年累積生存率均呈逐漸下降趨勢(shì)，且B1期患者生存預(yù)后顯著優(yōu)于B3期(P=0.020)及B4期(P=0.033)。鑒于此，臨床對(duì)BCLC B期不同亞分期HCC患者應(yīng)積極制定個(gè)體化治療方案，如TACE聯(lián)合熱消融[10-11]或TACE聯(lián)合全身靶向治療[12]，而不是單純地進(jìn)行TACE治療；對(duì)部分B1期患者在條件允許時(shí)可考慮外科手術(shù)治療[13]。

采用mRECIST標(biāo)準(zhǔn)[6]對(duì)HCC患者進(jìn)行TACE術(shù)后療效評(píng)價(jià)有助于臨床制定進(jìn)一步治療方案。本研究中，35.34%(47/133)患者TACE術(shù)后療效評(píng)價(jià)為PR，但無(wú)CR者，分析原因，主要與腫瘤數(shù)目及大小有關(guān)。Kim等[14]發(fā)現(xiàn)單發(fā)HCC、最大徑3～5 cm、術(shù)中行超選擇性栓塞者TACE術(shù)后更易達(dá)到CR。本研究中B2、B3及部分B4期患者均為超出UP-TO-Seven標(biāo)準(zhǔn)，TACE術(shù)中難以做到完全栓塞。一般情況下，TACE療效越好，HCC患者總生存時(shí)間越長(zhǎng)[14]。本研究中，雖然不同亞分期患者間首次TACE術(shù)后1個(gè)月療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.121，P=0.908)，但將療效評(píng)價(jià)與亞分期標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)照后，發(fā)現(xiàn)各亞分期中B1期患者PR所占比例最高[45.16%(14/31)]，患者生存時(shí)間更長(zhǎng)。

總之，對(duì)BCLC B期HCC患者進(jìn)行亞分期，有利于更好地制定針對(duì)性的治療方案。對(duì)TACE療效不佳的BCLC B期HCC患者，應(yīng)盡早聯(lián)合應(yīng)用其他治療手段。