劉 騰，劉文斌，楊秀敏，魏愛華

臨床資料

病例1 先證者，女，13歲。全身皮膚色素異常漸加重12年?；純鹤?2年前起，皮膚曝光部位出現(xiàn)粟粒至花生米大小的黑褐色色素沉著斑，漸延及軀干等非曝光部位。5年前出現(xiàn)視力下降（就診時雙眼視力為0.5/0.8）。先證者為第1胎、順產(chǎn)，除先天性髖關節(jié)發(fā)育不全外，余生長發(fā)育情況無特殊。父母及一弟基因表型正常，否認家族遺傳病史及近親婚育史。系統(tǒng)查體無異常。皮膚科情況：全身皮膚干燥，彌漫粟粒至花生米大小的色素沉著及色素減退斑，色素沉著斑為淺褐至黑褐色，部分融合成片，以曝光部位為著；鼻根部可見一4 cm×5 cm大小不規(guī)則色素減退斑，局部皮膚輕度萎縮；口唇黏膜干燥、脫屑，散在斑點狀萎縮（圖1）。輔助檢查：角膜內(nèi)皮鏡示角膜內(nèi)皮細胞數(shù)目略少；光學相干斷層掃描、彩色眼底照相、裂隙燈等檢查均未見明顯異常。右腋窩色素沉著斑組織病理檢查示：表皮角化過度，顆粒層消失，棘層變薄，基底細胞色素沉積，真皮乳頭層可見少量噬色素細胞，血管周圍少量炎性細胞浸潤（圖2）。

提取先證者及其父母外周血基因組DNA行二代高通量測序。測序數(shù)據(jù)運用NextGeneV2.3.4軟件與UCSC數(shù)據(jù)庫提供的人類基因組hg19參考序列進行比對。依據(jù)嚴格的篩選標準對變異進行過濾，并添加HGMD數(shù)據(jù)庫、蛋白功能預測軟件的相關注釋信息。對明確或可能與受檢者臨床表型相關的基因變異及其父母的相應位點，采用Sanger測序進行驗證。基因檢測結果：先證者XPC基因（NM_004628.4）存在c.299+1_299+3delGTG＆c.1399C＞T（p.Q467X）復合雜合變異，分別遺傳自其父親和母親（圖3）。兩種變異均為人類基因突變數(shù)據(jù)庫（the human gene database,HGMD）已報道的致病性突變。ACMG分級證據(jù)如下：c.299+1_299+3delGTG（PVS1+PM2+PM3+PP5）；c.1399C＞T（p.Q467X）（PVS1+PM2+PM3+PP5）。診斷 ：①著色性干皮?。–組）；②先天性髖關節(jié)發(fā)育不全。囑患兒及家屬配合嚴格防曬，定期隨診并進行遺傳咨詢。隨訪1年至今，由于確診后采取了嚴格的防曬措施，原皮損無明顯進展，亦無新發(fā)皮損。

病例2 先證者，女，45歲。面部、雙上肢及胸背部色素沉著斑30余年。30余年前，患者面部、雙上肢、胸背部等曝光部位出現(xiàn)大小不等的淡褐色至黑褐色色素沉著斑，漸延及非曝光部位。15年前，面部出現(xiàn)疣狀增生并逐漸增多。10年前，雙眼出現(xiàn)畏光現(xiàn)象伴視力下降。其女表型正常。否認家族史，本人及父母無近親婚育史。皮膚科情況：全身皮膚干燥，顏面彌漫大小不等的深褐色至黑色斑丘疹，部分呈疣狀增生；頸部、軀干、雙上肢彌散色素沉著及色素減退斑，以曝光部位為著，色素沉著斑直徑0.1 cm～0.3 cm，呈淺褐色至深褐色，平或略隆起于皮面；色素減退斑呈散在斑點狀分布，部分輕度萎縮（圖4）。外院對疣狀增性部位行組織病理檢查，提示基底細胞癌。對先證者及其女行基因檢測（方法同病例1）顯示：先證者POLH基因（NM_006502.2）存在c.1403delC（p.P468Qfs*3）＆ c.592G＞A（p.E198K）復合雜合變異（圖5），其女攜帶c.592G＞A（p.E198K）雜合變異。兩種變異均為未見文獻報道和HGMD收錄的新變異；TOPMED（Trans Omics for Precision Medicine）、1000 Genomes Project及 EAC（Exome Aggregation Consortium）等正常對照人群數(shù)據(jù)庫中亦未見報道。根據(jù)美國醫(yī)學遺傳學與基因組學學會（American College of Medical Genetics and Genomics,ACMG）發(fā)布的《序列變異解讀的標準和指南》[1]，c.1403delC（p.P468Qfs*3）可導致氨基酸三聯(lián)密碼子框改變和蛋白質(zhì)合成提前終止，分級為疑似致病性變異（PVS1+PM2）。c.592G＞A（p.E198K）生物信息分析軟件SIFT、PolyPhen2和Mutation_Taster均預測有害，分級為臨床意義未明變異（PM2+PM3+PP3）。診斷：①著色性干皮病（變異型）；②皮膚基底細胞癌。囑患者嚴格避光、防曬。治療：硫酸羥氯喹0.2 g 每日2次口服；皮膚腫瘤行光動力治療，皮損面積縮小后，擇期分次手術切除。進行遺傳咨詢和婚育指導，對女兒配偶行基因篩查，以除外攜帶著色性干皮病致病基因。患者因經(jīng)濟困難等原因，未行光動力和手術治療?？诜蛩崃u氯喹及嚴格防曬，隨訪1年至今，病情穩(wěn)定，原皮損無明顯增多，亦無新發(fā)皮損。

圖1 患者（病例1）臨床表現(xiàn)

圖2 患者（病例1）右腋窩色素沉著斑組織病理（HE染色 ×400）

圖3 先證者（病例1）及其父母XPC基因檢測圖

圖4 患者（病例2）臨床表現(xiàn)

圖5 先證者（病例2）及其女POLH基因檢測結果

討論

著色性干皮?。▁eroderma pigmentosum，XP）是由于DNA損傷修復功能缺陷引起的一組常染色體隱性遺傳病。目前已明確的XP亞型共8種，包括7種互補組（XPA-G）及1種變異組（XPV），致病基因分別為XPA（XPA）、XPB（XPB/ERCC3）、XPC（XPC）、XPD（XPD/ERCC2）、XPE（XPE/DDB2）、XPF（XPF/ERCC4）、XPG（XPG/ERCC5） 及XPV（XPV/POLH）等[2]。

著色性干皮病最主要的特征是患者皮膚對紫外線高度敏感。曝光部位可發(fā)生水皰、破潰及大量雀斑，可伴有色素減退和萎縮、皮膚干燥、毛細管擴張、瘢痕形成和日光性角化等癥狀。通常色素沉著和色素減退混合存在[3]。轉移性黑素瘤或者侵襲性鱗狀細胞癌是XP患者致死的最常見原因，其次是神經(jīng)病變[4]。由于具有種族差異性，不同種族、不同人群中，XP的基因型和表型亦有所不同。Zhou等[5]總結報道了19例中國著色性干皮病患者的基因型和表型之間的關系，發(fā)現(xiàn)目前在中國人群中，XPA及XPG是最常見的亞型，早期出現(xiàn)雀斑樣色素沉著、急性日曬傷伴或不伴神經(jīng)癥狀是診斷XP-A、B、D、F、G的線索，晚期出現(xiàn)的色素沉著不伴日曬傷和神經(jīng)系統(tǒng)病變者，則可為診斷XP-C、E、V提供依據(jù)。但由于我國目前仍缺乏大樣本量人群的基因分子流行病學研究，XP基因型和表型之間的關系仍不十分明確，僅依據(jù)表型診斷，漏診和誤診率極高。很多患者明確診斷時，往往已到了腫瘤期。因此，通過基因檢測明確分型，對XP的診斷和治療均具有重要意義。

病例1先證者年僅13歲，目前尚未并發(fā)皮膚腫瘤，亦無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，但考慮XPA可能伴隨不同程度神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，且約90%的患者會在10歲左右發(fā)生基底細胞癌、鱗狀細胞癌、黑素瘤等皮膚惡性腫瘤[6]，因此其終生需嚴格防曬，定期隨診。病例2先證者目前已并發(fā)皮膚腫瘤，其女攜帶基因變異但尚無表型呈現(xiàn)，因此，其女婚育前應進行遺傳咨詢和婚育指導，對其配偶行基因檢測，以除外攜帶XP致病基因，避免下一代再次出生XP患兒。兩例XP患者相比較，充分說明早期診斷對患者及其家系健康的重要性，通過基因檢測明確分型，可輔助遺傳咨詢及產(chǎn)前診斷；早期患教和適當防護，可將XP的危害降至最低，改善預后。

本報道新變異基因的發(fā)現(xiàn)，豐富了人類基因突變數(shù)據(jù)庫，也為XP的基因診斷和遺傳咨詢提供了重要信息。目前XP尚無有效治療手段，強調(diào)預防及對癥治療為主。預防XP發(fā)病的有效措施有以下兩點：①遺傳咨詢，避免近親婚育；②基因檢測：確診分型，了解預后，指導對癥治療。