黃柳柳

【摘 要】“抑制腫瘤新生血管”已成為當(dāng)前抗腫瘤治療新的靶點，中醫(yī)藥作為祖國醫(yī)學(xué)的重要組成部分，諸多中藥活性成分在抑制腫瘤血管生成中發(fā)揮著重要的作用。本文在匯總、歸納、分析近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)資料的基礎(chǔ)上，從腫瘤血管生成與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系，中醫(yī)藥對腫瘤血管生成的抑制作用機(jī)制，中醫(yī)藥抑制腫瘤血管生成的有效成分和功能等方面綜述了中醫(yī)藥對腫瘤血管生成抑制的研究進(jìn)展，并總結(jié)了中藥方劑肺巖寧在抗肺癌腫瘤血管生成中的作用機(jī)制。

【關(guān)鍵詞】腫瘤；血管生成；抑制；中醫(yī)藥

據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）最新調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，至2020年全球腫瘤發(fā)病率將增加50%，即意味著每年將新增1500萬腫瘤患者。其中，肺癌的發(fā)病率及病死率均為第一，依次為64.54/10萬、18.4%，已成為威脅人類生存質(zhì)量的重要疾病因素，而加強(qiáng)腫瘤的治療已成為社會和醫(yī)學(xué)界的共識[1]。自1971年，F(xiàn)olkman教授提出“血管生成是腫瘤賴以生長、生存的必要條件”這一假說以來，國內(nèi)外大量臨床及動物實驗證實，血管生成與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)[2-3]。加之近年來，隨著國際臨床醫(yī)學(xué)對腫瘤發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入及治療領(lǐng)域的不斷突破，“抑制腫瘤新生血管”已成為當(dāng)前抗腫瘤治療新的靶點。尤其是肺癌，除常規(guī)放化療治療外，肺癌治療已經(jīng)進(jìn)入精準(zhǔn)時代，近年的靶向治療、免疫治療都能顯著延長晚期肺癌患者的生存期。其中稱為靶向治療的腫瘤新生血管抑制療法為肺癌的治療開辟新的路徑。中醫(yī)藥作為祖國醫(yī)學(xué)的重要組成部分，諸多中藥活性成分在抑制腫瘤血管生成中發(fā)揮著重要的作用[4-5]。本文在匯總、歸納、分析近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)資料的基礎(chǔ)上，綜述中醫(yī)藥對腫瘤血管生成抑制的研究進(jìn)展。

1 腫瘤血管生成與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展

腫瘤血管生成是一個復(fù)雜的過程，主要經(jīng)歷包括：在各種生長因子的刺激下血管內(nèi)皮細(xì)胞被激活；基膜被激活的血管內(nèi)皮細(xì)胞所分泌的物質(zhì)（纖溶酶原激活物、蛋白酶等）降解，致細(xì)胞外基質(zhì)中進(jìn)入“出芽”；血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生增值；增值的血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移至血管生成刺激因子；形成毛細(xì)血管官腔結(jié)構(gòu)及毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)；血管網(wǎng)經(jīng)歷重構(gòu)過程，成熟的腫瘤血管形成[6-7]。1996年，F(xiàn)olkman教授所提出的假設(shè)中認(rèn)為腫瘤血管生成存在一個平衡機(jī)制，即機(jī)體抗血管生成因子與促血管生成因子共同調(diào)控著腫瘤血管生成。當(dāng)機(jī)體處于正常生理狀態(tài)下時，二者屬平衡和協(xié)調(diào)關(guān)系；而當(dāng)機(jī)體發(fā)生異常，抗血管生成因子呈低表達(dá)或促血管生成因子呈高表達(dá)時，這種平衡、協(xié)調(diào)關(guān)系被打破，腫瘤血管生成的表型被開啟，導(dǎo)致腫瘤血管生成過度，最終引起腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[8-9]。目前醫(yī)學(xué)上已證實的參與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的促血管生成因子由十多種，包括表皮生長因子（EGF）、轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、黏附分子、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、血小板衍生因子（PDGF）、成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）、血管生成素等；抗血管生成因子則主要包括各種生長因子或者生長因子受體、MMP、內(nèi)皮細(xì)胞等[10]。

2 中醫(yī)藥對腫瘤血管生成的抑制作用機(jī)制

腫瘤在中醫(yī)學(xué)上屬癌病范疇，在長期的臨床實踐中，隨著中西醫(yī)治療理念的互相滲透，諸多中醫(yī)學(xué)者針對腫瘤血管生成這一病理基礎(chǔ)，提出了“絡(luò)道亢變”、“絡(luò)脈生成”等概念，認(rèn)為在病生理基礎(chǔ)、病生理結(jié)構(gòu)等方面，血管生成與中醫(yī)絡(luò)病理論存在高度的一致性[11]。而中醫(yī)藥對腫瘤血管生成的抑制作用機(jī)制主要可歸納為以下幾點：

2.1 下調(diào)MMP

MMP作為內(nèi)源性蛋白水解酶，其家族成員MMP-2、MMP-9不僅可對細(xì)胞外基質(zhì)進(jìn)行降解，促進(jìn)新生血管的生成，還可使血管生成因子的水平上調(diào)，使促血管生成因子與抗血管生成因子的平衡狀態(tài)被打破，開啟血管生成表型[12]。而在中醫(yī)藥研究上，張婷等研究證實，川芎嗪能夠通過下調(diào)MMP-2的表達(dá)水平而發(fā)生腫瘤血管生成的抑制作用機(jī)制[13]；張碩等研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，甲斑鰲對MMP-2、MMP-9的活性具有顯著的抑制作用[14]。

2.2 下調(diào)VEGF

VEGF在內(nèi)皮細(xì)胞的分裂和增值中發(fā)揮著重要的作用，不僅能促進(jìn)新生血管的生成，同時有利于建立毛細(xì)血管網(wǎng)。目前，已有多項研究報道證實，下調(diào)VEGF表達(dá)水平與抗腫瘤血管生成機(jī)制密切相關(guān)[15]。而諸多中醫(yī)藥在下調(diào)VEGF表達(dá)水平上作用顯著。華蟾素能夠?qū)EGF蛋白的表達(dá)進(jìn)行抑制；牛蒡子苷元通過對抑制VEGF的表達(dá)而發(fā)揮抑制腫瘤血管生成的顯著作用[16]。

2.3 下調(diào)bEGF

bEGF作為EGF家族的重要成員，其各種異構(gòu)體均能發(fā)揮促血管生成的活性。毛欣欣等探討了健脾清化散瘀飲對EGF及bFGF表達(dá)水平的影響，在此基礎(chǔ)上探討健脾清化散瘀飲的作用機(jī)制。結(jié)果證實患者在服用健脾清化散瘀飲治療后，血清EGF、bFGF表達(dá)水平顯著降低，并指出該方劑對隆起糜爛性胃炎的療效機(jī)制可能通過對EGF、bFGF表達(dá)水平的調(diào)控而發(fā)揮作用[17]。

2.4 下調(diào)環(huán)加氧酶-2（COX-2）

COX-2是合成前列腺素（PGs）所必須的酶，也是關(guān)鍵性限速酶。近年來，諸多文獻(xiàn)研究顯示，COX-2的表達(dá)水平與腫瘤血管生成密切相關(guān)，下調(diào)其表達(dá)水平也成為中醫(yī)藥治療腫瘤的新[18]。馬乾章等探討了疏肝和胃降逆湯對胃食管反流病肝胃不和證患者COX-2表達(dá)的影響，證實患者經(jīng)該方治療后COX-2表達(dá)水平顯著下降，認(rèn)為下降COX-2蛋白表達(dá)水平可能是疏肝和胃降逆湯治療胃食管反流病肝胃不和證的作用機(jī)制[19]。

2.5 下調(diào)血管生成素-2（Ang-2）

Ang-2是近年來在血管生成調(diào)節(jié)因子中新發(fā)現(xiàn)的一種，在血管生成整個環(huán)節(jié)中起重要調(diào)節(jié)作用[20]。張昌惠等探討了結(jié)腸癌患者Ang-2的表達(dá)與腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移的相關(guān)性，證實腫瘤組織Ang-2的高表達(dá)與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移相關(guān)性明顯[21]。而在中醫(yī)藥學(xué)上，陳晨探討了補(bǔ)陽還五湯對急性腦梗死患者VEGF、Ang-2的影響，結(jié)果證實補(bǔ)陽還五湯可顯著改善患者VEGF、Ang-2指標(biāo)水平[22]。

3 中醫(yī)藥抑制腫瘤血管生成的有效成分和功能

以中醫(yī)辨證論治理論為基礎(chǔ)，可將中醫(yī)藥治療腫瘤的藥物大致分為如下幾類：扶正固表類、清熱解毒類、利水滲濕類、活血化瘀類、燥濕健脾類和化瘀散結(jié)類[23]。而在中藥單體成分抑制腫瘤血管生成方面，可從成分和功能上作如下歸納：

3.1 蛇舌草

在抑制腫瘤血管生成功能上，蛇舌草主要是能夠抑制VEGF的表達(dá)。向文雯探討了白花蛇舌草對VEGF表達(dá)的影響，證實蛇舌草能下調(diào)細(xì)胞VEGF的表達(dá)，抑制新生血管形成[24]。劉巖等探討了白花蛇舌草提取物誘導(dǎo)人腎癌GRC-1細(xì)胞凋亡及抑制血管生成的實驗研究，證實白花蛇舌草提取物可對人GRC-1細(xì)胞的凋亡具有誘導(dǎo)作用，并可使MMP-2和MMP-9的蛋白表達(dá)水平的下調(diào)而抑制血管生成[25]。

3.2 半枝蓮

半枝蓮對多種腫瘤均具有抑制血管生成的作用，而其作用機(jī)制主要在于能夠抑制VEGF、EGFR等的表達(dá)。李玉鳳等探討了半枝蓮多糖對Lewis肺癌小鼠VEGF、EGFR表達(dá)的影響，證實半枝蓮多糖對小鼠抑制腫瘤組織中VEGF、EGFR的表達(dá)具有顯著的抑制作用，并通過該作用阻止腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[26]。蔣月芳研究了半枝蓮提取物抑制VEGF表達(dá)增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫的作用機(jī)制，認(rèn)為半枝蓮提取物能通過抑制腫瘤組織VEGF的表達(dá)而抑制腫瘤血管生成，進(jìn)而發(fā)揮抑制腫瘤生長的作用；同時，能夠降低VEGF對DC分化成熟的抑制，進(jìn)而促進(jìn)機(jī)體抗腫瘤免疫的增強(qiáng)[27]。

3.3 石見穿

柳芳探討了石見穿提取物對移植性腫瘤生長的抑制作用，指出石見穿提取物對腫瘤的生長具有顯著的抑制作用，而該抑制作用可能與通過下調(diào)腫瘤組織中VEGF表達(dá)，阻斷腫瘤血管生成而發(fā)揮的[28]。

3.4 肺巖寧在抗肺癌腫瘤血管生成中的作用機(jī)制

肺巖寧由龍華醫(yī)院徐振曄所創(chuàng)，方劑組成：石見穿、生黃芪、蛇六谷、黃精、石上柏各30g，黨參、茯苓、靈芝、仙靈脾各15g，白術(shù)12g，干蟾皮、桃仁各9g。其中，黨參、茯苓、生黃芪、白術(shù)益氣補(bǔ)肺，理氣健脾，黃精、靈芝、仙靈脾養(yǎng)精補(bǔ)腎，蛇六谷、石見穿、石上柏、干蟾皮清熱散結(jié)，解毒化瘀，桃仁活血化瘀，諸藥合用，共奏養(yǎng)精益氣，解毒散結(jié)之效。從目前國內(nèi)外文獻(xiàn)研究報道來看，肺巖寧在抗肺癌血管生成作用機(jī)制方面，主要可概況為以下幾個方面：

（1）下調(diào)VEGF、bFGF表達(dá)水平。鄧海濱通過動物實驗探討了肺巖寧方抑制肺癌新生血管生成的相關(guān)作用機(jī)制，將C57BL/6小鼠進(jìn)行Lewis肺癌細(xì)胞株的接種，并隨機(jī)分為對照組、肺巖寧組，對比分析了各組瘤灶抑制率、肺轉(zhuǎn)移灶抑制率，及腫瘤VEGF水平。結(jié)果證實肺巖寧方具有明顯的抗腫瘤血管生成作用，而該作用機(jī)制可能是通過下調(diào)VEGF水平、抑制VEGF生物活性實現(xiàn)的，并得出肺巖寧方具有抗肺癌腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移的顯著作用[29]。張銘等探討了肺巖寧方及其不同組分對小鼠Lewis肺癌移植瘤VEGF、bFGF表達(dá)及血管生成的影響，發(fā)現(xiàn)肺巖寧對Lewis荷瘤鼠腫瘤血管生成具有抑制作用，而該抑制作用機(jī)制與下調(diào)VEGF、bFGF的表達(dá)水平有關(guān)[30]。徐振曄探討了肺巖寧對晚期非小細(xì)胞肺癌生長轉(zhuǎn)移和血清VEGF的影響，證實肺巖寧具有抗肺癌侵襲轉(zhuǎn)移的作用，能夠通過下調(diào)VEGF水平而抑制血管生成，并指出這可能是肺巖寧抗肺癌生長轉(zhuǎn)移的機(jī)理之一[31]。

（2）下調(diào)MMP表達(dá)水平。司海龍等探討了肺巖寧顆粒對小鼠Lewis肺癌細(xì)胞侵襲能力的調(diào)節(jié)作用，研究結(jié)果顯示，相較于對照組，肺巖寧組細(xì)胞中MMP-2、MMP-9的表達(dá)顯著降低，認(rèn)為肺巖寧具有抑制Lewis肺癌細(xì)胞侵襲的能力，而該作用機(jī)制可能與抑制MMP-2、MMP-9的表達(dá)相關(guān)[32]。吳繼等觀察了中藥肺巖寧方組分對C57BL/6小鼠Lewis腫瘤微血管密度（MVD）與基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）、MMP-9mRNA及蛋白表達(dá)的影響，指出肺巖寧方對腫瘤血管生成具有抑制作用，而該作用靶點可能與下調(diào)MMP-2、MMP-9表達(dá)、保護(hù)腫瘤微環(huán)境有關(guān)[33]。

（3）降低腫瘤微血管密度（MVD）。國內(nèi)外諸多生物標(biāo)志物分析顯示，MVD與腫瘤的臨床分期、組織學(xué)分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤復(fù)發(fā)以及患者預(yù)后密切相關(guān)。而在肺癌的臨床研究及動物實驗研究中，降低MVD為肺巖寧抑制腫瘤血管生成的又一作用機(jī)制。王中奇等研究了中藥肺巖寧對C57BL/6小鼠Lewis肺癌腫瘤微血管密度的影響，指出中藥肺巖寧方可通過對血管生成的抑制而發(fā)揮抗腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的作用，而其降低腫瘤MVD可抑制腫瘤血管生成[34]。

4 肺癌的轉(zhuǎn)移路徑

臨床上，中晚期肺癌患者多容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，而在腫瘤轉(zhuǎn)移路徑上，主要包括以下幾點：

（1）淋巴管。即腫瘤先轉(zhuǎn)移到肺周淋巴結(jié)、器官旁淋巴結(jié)、鎖骨上淋巴結(jié)等地方，其次可出現(xiàn)腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等。

（2）血管。一般情況下肺癌患者血液中都有腫瘤細(xì)胞殘存，而這些殘存的腫瘤細(xì)胞不被自身的免疫細(xì)胞鑒別殺死，而會于血管上附壁，并增值，經(jīng)血液傳播，進(jìn)而出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移，以腦轉(zhuǎn)移最為常見。

（3）胸膜、胸壁。當(dāng)肺癌患者腫瘤較廣泛時，會侵犯胸膜、胸壁等。臨床上，淋巴管轉(zhuǎn)移和血管轉(zhuǎn)移作為肺癌最常見的轉(zhuǎn)移路徑，在腫瘤標(biāo)記中應(yīng)選擇適宜的腫瘤標(biāo)記物以鑒別診斷，避免混淆。胡濤探討了腫瘤標(biāo)記物對非小細(xì)胞肺癌N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測作用，指出腫瘤標(biāo)志物CEA及CYFRA21-1對NSCLC的淋巴轉(zhuǎn)移具有良好的預(yù)測作用[35]。李曉慧等探討了CEA mRNA、CK19 mRNA和端粒酶監(jiān)測肺癌血液轉(zhuǎn)移的應(yīng)用價值，認(rèn)為上述標(biāo)記物在肺癌血液轉(zhuǎn)移預(yù)測中具有良好的應(yīng)用價值[36]。

5 總結(jié)和展望

腫瘤血管生成是腫瘤生長過程中的重要關(guān)節(jié)，中醫(yī)學(xué)在長期的臨床實踐中對腫瘤的治療不斷奠定了堅實的理論基礎(chǔ)，同時也積累了豐富的臨床經(jīng)驗。針對抑制腫瘤血管生成這一新靶點，中醫(yī)藥從調(diào)節(jié)促血管生成因子方向著手，通過應(yīng)用不同藥物，在不同環(huán)節(jié)抑制腫瘤血管生成，為中醫(yī)學(xué)抗腫瘤治療帶來了新的契機(jī)。在未來研究方向上，基于腫瘤血管新生機(jī)制的復(fù)雜性，中藥分子的多樣性和中醫(yī)藥的多性味、多歸經(jīng)，不僅要研究單一藥物阻斷腫瘤血管新生，同時應(yīng)加強(qiáng)中藥聯(lián)合用藥在抑制腫瘤血管生成中應(yīng)用價值的研究，以期提高中醫(yī)藥治療腫瘤的療效和應(yīng)用價值。

（通訊作者：王立芳）

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