何文靜

[摘?要]?目的?評價減少心力衰竭合并腎功能不全、貧血患者血管緊張素抑制劑用量對肌酐、血紅蛋白（Hb）和生存情況的影響。方法?選擇在我院就診的心力衰竭合并腎功能不全、貧血患者69例，按2：1的比例隨機(jī)分為觀察組46例和對照組23例，將觀察組血管緊張素抑制劑用量減少50%，而對照組保持原劑量繼續(xù)治療1年，比較兩組干預(yù)前后Hb、肌酐清除率、前炎癥因子[包括C反應(yīng)蛋白（CRP）、胰島素、同型半胱氨酸]的變化，同時評價1年后兩組的生存情況。結(jié)果?治療3個月、6個月和12個月后觀察組和對照組生存率分別為96.78%和87.61%、82.43%和69.58%、60.94%和50.08%（χ2=5.90，P<0.01），血管緊張素抑制劑劑量下降與Hb、肌酐清除率改善均呈負(fù)相關(guān)（r=-0.44、0.51，P<0.05）。以干預(yù)前檢測值為協(xié)變量，觀察組干預(yù)后Hb、紅細(xì)胞壓積、肌酐清除率高于對照組（P<0.05），而肌酐、CRP低于對照組（P<0.05）;COX回歸結(jié)果表明藥物減量是生存的獨(dú)立預(yù)測因素（HR=0.23，P<0.05）。結(jié)論?降低心力衰竭合并貧血、腎功能不全患者血管緊張素抑制劑用量能降低CRP水平，改善貧血、腎功能和生存率。

[關(guān)鍵詞]?血管緊張素;心力衰竭;貧血;腎功能不全

中圖分類號：R541.61

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A文章編號：1009-816X（2019）02-0153-04

doi：10.3969/j.issn.1009-816x.2019.02.015

貧血是心力衰竭患者常見的并發(fā)癥，從紐約心臟病協(xié)會（NYHA）Ⅰ級的9%上升至Ⅳ級的79%[1]，血紅蛋白（Hb）每下降10g/L則使左心室擴(kuò)張和肥大的風(fēng)險上升9%，而最終都與腎功能惡化有關(guān)[2]。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑是心力衰竭患者常用的降壓藥物，然而最新的研究認(rèn)為其能通過減少促紅細(xì)胞生成素和其他造血因子的功能而加重貧血，對高齡患者影響尤甚[3]，但國內(nèi)相關(guān)研究較少。為進(jìn)一步評價減少血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑對心力衰竭合并腎性貧血患者預(yù)后的改善，本研究納入部分高齡患者進(jìn)行1年期隨訪，現(xiàn)報道如下。

1?資料與方法

1.1?一般資料：選擇2014年2月至2016年12月在我院就診的心力衰竭患者，入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥65周歲，性別不限;（2）臨床確診慢性心力衰竭[4]，同時Hb<12mg/dl、肌酐清除率<60mL/（min·1.73m2）;（3）正在接受血管緊張素抑制劑（ACEI、ARB）治療3個月以上;（4）了解研究內(nèi)容并自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）由急性缺血性心臟病導(dǎo)致的心力衰竭;（2）患者需要或計(jì)劃進(jìn)行手術(shù)治療（包括血管再通術(shù)、瓣膜置換術(shù)、心臟起搏器、心臟移植等）;（3）合并外周血管性疾病、出血性疾病或惡性腫瘤;（4）需要接受促紅細(xì)胞生成素、透析治療。符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者69例，按隨機(jī)數(shù)字表法以2：1的比例分為觀察組46例和對照組23例，兩組年齡、性別、病情、合并用藥等資料組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但觀察組肌酐清除率低于對照組（P<0.05），見表1。

1.2?評價指標(biāo)：（1）收集資料：患者入組后收集年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）等人口學(xué)資料和合并疾病、心力衰竭癥狀、體征、病情（NYHA分級）、發(fā)病時間等病情資料，同時進(jìn)行心電圖、胸片、超聲心動圖和實(shí)驗(yàn)室檢查（入組前和出院后1～3個月各檢查一次），重點(diǎn)評價紅細(xì)胞參數(shù)（Hb、紅細(xì)胞壓積、淋巴細(xì)胞、血小板）、電解質(zhì)、肌酐、尿酸、尿素氮、血糖、胰島素、同型半胱氨酸、轉(zhuǎn)氨酶、C反應(yīng)蛋白（CRP）和促甲狀腺激素（TSH），并計(jì)算肌酐清除率。（2）主要療效指標(biāo)：主要目的是評價血管緊張素抑制劑劑量減少后Hb和肌酐清除率（Cockcroft公式）的變化情況，次要目標(biāo)評價干預(yù)前后前炎癥因子（包括CRP、胰島素、同型半胱氨酸）的變化，同時評價6個月和1年后兩組的生存情況。

1.3?干預(yù)措施：所有心力衰竭患者根據(jù)學(xué)會指南接受藥物和非藥物治療，觀察組患者入組后將目前服用的血管緊張素抑制劑用量減少50%，而對照組保持原劑量。

1.4?統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：以SPSS 19.0版統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料使用“Kolmogorov-Smirnov”作正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以（x-±s）描述，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以中位數(shù)（四分位間距）表示，組間比較采用Mann Whithey U檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以百分率描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn);采用pearson相關(guān)分析進(jìn)行不同因素相關(guān)性評價。兩組生存資料采用COX回歸分析，臨床關(guān)聯(lián)采用絕對風(fēng)險比（ARR）和相對風(fēng)險比（RRR），P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2?結(jié)果

2.1?治療效果：兩組患者入組時依那普利和氯沙坦用藥劑量相當(dāng)，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），兩組減量前后血壓差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，減量后觀察組依那普利和氯沙坦劑量均低于對照組（P<0.05）;血管緊張素抑制劑劑量下降與Hb、肌酐清除率改善均呈負(fù)相關(guān)（r=-0.47、0.51，P<0.05）。以干預(yù)前檢測值為協(xié)變量，觀察組干預(yù)后Hb、紅細(xì)胞壓積、肌酐清除率高于對照組（P<0.05），而肌酐、CRP低于對照組（P<0.05），同型半胱氨酸、尿蛋白、胰島素組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.2?生存情況：治療3個月、6個月和12個月后，觀察組和對照組各有2例和3例、7例和7例、28例和11例死亡，生存率分別為95.65%和86.96%、84.78%和69.57%、39.13%和52.17%，觀察組優(yōu)于對照組（χ2=5.90，P<0.01），死亡原因主要為心力衰竭，兩組各有5例和3例因腎衰竭死亡。以藥物減量、年齡、肌酐清除率、Hb、射血分?jǐn)?shù)為自變量，生存作為因變量引入COX回歸方程，結(jié)果表明藥物減量是生存的獨(dú)立預(yù)測因素（P<0.05），見表3。

3?討論

心力衰竭患者發(fā)生貧血的原因有體循環(huán)充血使腎臟水鈉潴留而導(dǎo)致血液稀釋、腎功能惡化使促紅細(xì)胞生成素減少、炎癥及細(xì)胞因子增加抑制骨髓紅細(xì)胞生成、鐵和維生素缺乏等[5]。Meta分析[6]認(rèn)為紅細(xì)胞壓積下降1%時死亡率上升2.7%，而慢性心力衰竭患者Hb從12g/dl上升至13g/dl時臨床預(yù)后明顯改善。本研究中心力衰竭合并貧血（Hb<120g/L）、肌酐清除率下降<60mL/（min·1.73m2）的發(fā)病率與既往研究糖尿病、高血壓、COPD和缺血性心肌病合并貧血和腎功能不全的比例一致，但ACEI使用比例稍高于同類研究。本結(jié)果表明，減少血管緊張素抑制劑用量可以減輕貧血、腎功能不全和前炎癥因子水平，同時對改善預(yù)后和提高生存率有一定意義，與美國心臟病協(xié)會（AHA）指南中腎功能下降時需要酌情減少腎素-血管緊張素抑制劑劑量的論述相符[7]。Charytan等[8]研究發(fā)現(xiàn)使用依那西普1年后貧血的發(fā)生率為11.3%，安慰劑組為7.9%;亞組分析進(jìn)一步表明新發(fā)的貧血患者死亡率增加108%，多因素回歸分析也發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞壓積下降1%時相對危險度為1.027。He等[9]研究中慢性貧血最主要的危險因素為血管緊張素抑制劑（OR=3.29，95%CI：1.36～7.94）。Pita等[10]比較血管緊張素抑制劑減量前后的血常規(guī)參數(shù)，發(fā)現(xiàn)Hb和紅細(xì)胞壓積均有明顯上升（從106.2至114.7g/L和31.7至34.4%），而對照組Hb和紅細(xì)胞壓積無明顯差異，而本組結(jié)果進(jìn)一步確證國人對血管緊張素抑制劑的反應(yīng)與國外研究基本相同。本研究中觀察組患者肌酐清除率明顯上升，血肌酐下降，而且生存率高于對照組，對照組雖然肌酐清除率有一定程度下降，但各實(shí)驗(yàn)室檢查值無明顯變化，因此病情基本穩(wěn)定。而且血管緊張素抑制劑減量越多，Hb水平和肌酐清除率增加越明顯，北美血管緊張素協(xié)作組的調(diào)查也認(rèn)為使用依那普利后腎小球?yàn)V過率下降20%～30%，同時明確肌酐清除率與死亡率高度相關(guān)[11]。COX回歸分析發(fā)現(xiàn)，患者年齡、肌酐清除率、Hb、射血分?jǐn)?shù)皆不是觀察組死亡的獨(dú)立危險因素，而降低劑量后死亡率明顯下降，F(xiàn)elker的研究認(rèn)為紅細(xì)胞壓積增加1%時死亡率則可下降3%[12]。本研究的不足之處也很明顯，（1）由于本研究為正常臨床實(shí)踐，因此開放性設(shè)計(jì)使研究者和患者均了解具體的分組情況，由此產(chǎn)生的偏移無法避免;（2）入組前觀察組肌酐清除率低于對照組，雖然后期的COX已經(jīng)將其作為協(xié)變量進(jìn)行分析，但干預(yù)后觀察組的療效更明顯可能與更好的腎功能儲備有關(guān);（3）項(xiàng)目立項(xiàng)的主要目標(biāo)是評價干預(yù)后貧血和腎功能的情況，而不是評價兩組的生存率和預(yù)后因素，因此雖然兩組的死亡率并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，樣本量偏少應(yīng)是主要原因，同時回歸分析中干預(yù)措施是減少死亡率的獨(dú)立預(yù)測因素證實(shí)上述觀點(diǎn)。綜上所述，降低心力衰竭合并貧血、腎功能不全患者血管緊張素抑制劑用量能降低CRP水平，改善貧血、腎功能和生存率。

參考文獻(xiàn)

[1]Ozierański K， Balsam P， Tymińska A， et al. Heart failure in elderly patients： differences in clinical characteristics and predictors of 1-year outcome in the Polish ESC-HF Long-Term Registry[J]. Pol Arch Med Wewn，2016，126（7-8）：502-513.

[2]Dobre M， Roy J， Tao K， et al. Serum bicarbonate and structural and functional cardiac abnormalities in chronic kidney disease-a report from the chronic renal insufficiency cohort study[J]. Am J Nephrol，2016，43（6）：411-420.

[3]Belmar Vega L， de Francisco A， Albines Fiestas Z， et al. Investigation of iron deficiency in patients with congestive heart failure： A medical practice that requires greater attention[J]. Nefrologia，2016，36（3）：249-254.

[4]中國醫(yī)師協(xié)會急診醫(yī)師分會，中國心胸血管麻醉學(xué)會急救與復(fù)蘇分會.中國急性心力衰竭急診臨床實(shí)踐指南（2017）[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2017，26（12）：1347-1357.

[5]Parrinello G， Torres D， Testani JM， et al. Blood urea nitrogen to creatinine ratio is associated with congestion and mortality in heart failure patients with renal dysfunction[J]. Intern Emerg Med，2015，10（8）：965-972.

[6]Liu Y， Ma X， Zheng J， et al. Effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers on cardiovascular events and residual renal function in dialysis patients： a meta-analysis of randomised controlled trials[J]. BMC Nephrol，2017，18（1）：206.

[7]Sturgill J， Howell S， Perry MM， et al. Protocols for treating patients with end-stage renal disease： a survey of undergraduate dental programs[J]. Spec Care Dentist，2016，36（6）：321-324.

[8]Charytan DM， Solomon SD， Ivanovich P， et al. ESRD after heart failure， myocardial infarction， or stroke in type 2 diabetic patients with CKD[J]. Am J Kidney Dis，2017，70（4）：522-531.

[9]He J， Shlipak M， Anderson A， et al. Risk factors for heart failure in patients with chronic kidney disease： the CRIC （chronic renal insufficiency cohort） study[J]. J Am Heart Assoc，2017，6（5）：e005336.

[10]Pita-Fernández S， Choucino-Fernández T， Juega-Puig J， et al. A randomized clinical trial to determine the effect of angiotensin inhibitors reduction on creatinine clearance and haemoglobin in heart failure patients with chronic kidney disease and anaemia[J]. Int J Clin Pract，2014，68（10）：1231-1238.

[11]Gut N， Piecha G， Aldebssi F， et al. Erythropoietin combined with ACE inhibitor prevents heart remodeling in 5/6 nephrectomized rats independently of blood pressure and kidney function[J]. Am J Nephrol，2013，38（2）：124-135.

[12]Karas MG， Sobol I， Maurer MS， et al. Sex-and race-related differences in characteristics and outcomes of hospitalizations for heart failure with preserved ejection fraction[J]. J Am Heart Assoc，2017，6（4）：e003330.

（收稿日期：2018-10-11）