李 姣,裴 丹,鐘良坤*,許天明
(1.浙江省化工研究院有限公司,浙江 杭州 310023;2.浙江工業(yè)大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院,浙江 杭州 310014)
氟原子在新農(nóng)藥創(chuàng)制與開發(fā)中有著非常重要的應(yīng)用[1]。由于其特殊的理化性質(zhì),氟取代時(shí)對于化合物的結(jié)構(gòu)性質(zhì)和生物活性、代謝及毒性等都有不同程度的影響。如:pKa的改變、化合物脂溶性的改變、分子構(gòu)象的改變、氫鍵、靜電作用等[2-3],因而在新農(nóng)藥[4]和醫(yī)藥創(chuàng)制[5]中被廣泛利用。
近三年以來,每年都有含氟的新農(nóng)藥產(chǎn)生,其中不乏一些“重磅炸彈”。因此,作者對近三年獲得ISO標(biāo)準(zhǔn)命名的含氟新農(nóng)藥做了歸納和合成簡介,包括33種新農(nóng)藥中的19個(gè)含氟新農(nóng)藥,具體有12個(gè)殺菌劑、6個(gè)殺蟲劑和1個(gè)除草劑。以此作為新農(nóng)藥創(chuàng)制和含氟中間體研究的參考,同時(shí)也是對相關(guān)企業(yè)未來在含氟精細(xì)化工領(lǐng)域中的市場布局起到一定的指導(dǎo)作用。
Fluoxapiprolin是拜耳作物科學(xué)公司[6]開發(fā)的一種異噁唑雜環(huán)類殺菌劑,開發(fā)代號為BCSCS55621,CAS登錄號為1360819-11-9,對霜霉病有著卓越的效果。Fluoxapiprolin為外消旋體,其R-體和S-體幾乎擁有同樣的生物活性。其分子結(jié)構(gòu)與科迪華的氟噻唑吡乙酮(Oxathiapiprolin)非常相似,僅在吡唑環(huán)和苯環(huán)上有少許區(qū)別。氟噻唑吡乙酮作為一種全新作用機(jī)制的殺菌劑,年峰值將超過1.5億美元,因而Fluoxapiprolin的加入將使得該類產(chǎn)品的市場競爭變得逐漸激烈。
Ipflufenoquin是由日本曹達(dá)株式會社[8]開發(fā)的一種喹啉類殺菌劑,開發(fā)代號NF-180,CAS登錄號為1314008-27-9,該產(chǎn)品對蘋果黑星病菌、黃瓜灰霉病菌和水稻稻瘟病均有一定的防效。
Pyridachlometyl是由日本住友化學(xué)公司[9]開發(fā)的一種噠嗪類殺菌劑,開發(fā)代號為S-2190,CAS登錄號為1358061-55-8。該殺菌劑對小麥葉枯病有特殊的防效。
Fluopimomide(氟醚菌酰胺)是山東中農(nóng)聯(lián)合生物科技有限公司[10]開發(fā)的苯甲酰胺類殺菌劑,目前已經(jīng)取得了農(nóng)業(yè)部的原藥和制劑的登記,CAS登錄號為1309859-39-9。該產(chǎn)品具有較廣的殺菌譜,對水稻紋枯病、棉花立枯病、番茄灰霉病、蘋果炭疽病、番茄葉霉病、草莓枯萎病、水稻稻瘟病等均有較高的防治效果。
圖1 Fluoxapiprolin的結(jié)構(gòu)及合成
圖2 Ipflufenoquin的結(jié)構(gòu)及合成
圖3 Pyridachlometyl的結(jié)構(gòu)及合成
圖4 Fluopimomide的結(jié)構(gòu)及合成
Pyrapropoyne是由日本日產(chǎn)化學(xué)工業(yè)株式會社[11]開發(fā)的一款吡唑酰胺類殺菌劑,開發(fā)代號為AI664和NC-241,CAS登錄號為1803108-03-3。該產(chǎn)品對灰霉病和果腐病的防效較好。
圖5 Pyrapropoyne的結(jié)構(gòu)及合成
Fluindapyr是由意賽格公司和FMC公司聯(lián)合開發(fā)的SDHI類殺菌劑[12],開發(fā)代號為IR9792、F9990,CAS登錄號:1383809-87-7。該產(chǎn)品除了對立枯絲核菌有特效外,對炭疽病、銹病、早疫病、白粉病、葉霉病和稻曲病等都有很好的效果,且優(yōu)于啶酰菌胺,該產(chǎn)品預(yù)計(jì)2020年左右上市。
圖6 Fluindapyr的結(jié)構(gòu)及合成
Inpyrfluxam是由住友化學(xué)株式會社[13]開發(fā)的新型SDHI類殺菌劑,開發(fā)代號為S-2399,CAS登錄號為1352994-67-2。該產(chǎn)品與Fluindapyr結(jié)構(gòu)類似,主要用作防治紋枯病和白粉病。
圖7 Inpyrfluxam的結(jié)構(gòu)及合成
Isoflucypram是由拜耳作物科學(xué)公司[14]開發(fā)的SDHI類殺菌劑,開發(fā)代號為BCS-CN88460,CAS登錄號為1255734-28-1,Isoflucypram對白粉病、灰霉病等具有良好的防效。
圖8 Isoflucypram的結(jié)構(gòu)及合成
Florylpicoxamid是科迪華公司[15]正在開發(fā)的新吡啶酰胺類殺菌劑。開發(fā)代號為X12485659、XDE-659、XR-659,CAS登錄號為1961312-55-9。據(jù)報(bào)道,該產(chǎn)品為科迪華已經(jīng)上市的殺菌劑Fenpicoxamid[16]的下一代產(chǎn)品,防治對象包括谷物上的白粉病、炭疽病和葉銹病等重要病害。作為一種新型結(jié)構(gòu)的殺菌劑,其與目前的三唑類、甲氧基丙烯酸酯類、SDHI類殺菌劑均無交互抗性。該產(chǎn)品有望于2023年在亞太地區(qū)首先取得登記上市。
圖9 Florylpicoxamid的結(jié)構(gòu)及合成
Mefentrifluconazole和Ipfentrifluconazole都是巴斯夫公司[17]同時(shí)期開發(fā)的三唑類殺菌劑。其中,Mefentrifluconazole的CAS登錄號為1417782-03-6,Ipfentrifluconazole的CAS登錄號為1417782-08-1。這兩種殺菌劑都是巴斯夫公司極力推向全球的新產(chǎn)品,有望跟隨拳頭產(chǎn)品“吡唑醚菌酯”的腳步。尤其是Mefentrifluconazole (商品名RevysolR),可適用于玉米、大豆、谷物等多種作物,對作物兼具有防治、保護(hù)等作用,有望于2019年在全球上市。
圖10 Mefentrifluconazole和Ipfentrifluconazole的結(jié)構(gòu)及合成
Quinofumelin是由三井化學(xué)公司[18]研制,并授權(quán)拜耳開發(fā)的新型喹啉類殺菌劑,開發(fā)代號ARK-3010,CAS登錄號為861647-84-9,該產(chǎn)品對稻瘟病和灰霉病具有較好的防治效果。
圖11 Quinofumelin的結(jié)構(gòu)及合成
Oxazosulfyl是由日本住友化學(xué)公司[19]開發(fā)的一種新型含乙砜基的苯并噁唑類殺蟲劑,開發(fā)代號為S-1587,CAS登錄號為1616678-32-0。該產(chǎn)品結(jié)構(gòu)新穎,在低濃度下對小菜蛾和褐飛虱等害蟲均有較好的防效。
圖12 Oxazosulfyl的結(jié)構(gòu)及合成
Acynonapyr為日本曹達(dá)株式會社[20]開發(fā)的一種全新結(jié)構(gòu)的橋環(huán)胺類殺螨劑,開發(fā)代號NA-89,CAS登錄號為1332838-17-1。該產(chǎn)品對二斑葉螨、柑橘全爪螨的殺蟲效果優(yōu)異,同時(shí)對長角血蜱等害蟲也有不錯的防效。
圖13 Acynonapyr的結(jié)構(gòu)及合成
Benzpyrimoxan是由日本農(nóng)藥株式會社[21]開發(fā)的殺蟲劑,開發(fā)代號NNI-1501,CAS登錄號為1449021-97-9。該產(chǎn)品對桃蚜、褐飛虱等具有良好的殺蟲效果。
圖14 Benzpyrimoxan的結(jié)構(gòu)及合成
Flupyrimin是由日本明治制果株式會社[22]開發(fā)的一種新型煙堿類殺蟲劑,開發(fā)代號ME5382,CAS登錄號為1689566-03-7。雖然同屬于煙堿類殺蟲劑,但是該產(chǎn)品用作抗吡蟲啉害蟲時(shí)仍有較好的防效。
圖15 Flupyrimin的結(jié)構(gòu)及合成
Isocycloseram是先正達(dá)[23]開發(fā)的一款異噁唑啉類殺蟲劑,開發(fā)代號為SYN547407,CAS登錄號為2061933-85-3。該產(chǎn)品對?;页嵋苟?、煙夜蛾、小菜蛾、玉米根蟲、蔥薊馬、二斑葉螨等害蟲具有良好的控制效果。
圖16 Isocycloseram的結(jié)構(gòu)及合成
Tyclopyrazoflor為陶氏益農(nóng)[24](科迪華)開發(fā)的吡啶基吡唑類殺蟲劑,開發(fā)代號為X12317607、XDE-607,CAS登錄號:1477919-27-9,該產(chǎn)品對棉粉虱、棕櫚象甲等害蟲有著不錯的防效。
圖17 Tyclopyrazoflor的結(jié)構(gòu)及合成
Florpyrauxifen是科迪華[25]開發(fā)的繼氟氯吡啶酯(Halauxifen-methyl)之后的另一個(gè)芳香基吡啶甲酸類除草劑,中文名:氯氟吡啶酯,開發(fā)代號為XDE-848和XR-848,CAS登錄號為1390661-72-9,商品名為RinskorR(靈斯科)。Florpyrauxifen可用于防除禾本科雜草、莎草和部分闊葉雜草等均有較好的防效,并且適用于對ALS抑制劑、ACCase抑制劑、HPPD抑制劑等產(chǎn)生抗性的雜草。由于其安全性很高,F(xiàn)lorpyrauxifen非常適合幫助水稻等作物的生長。
圖18 Florpyrauxifen的結(jié)構(gòu)及合成
在近三年中,已有19個(gè)含氟新農(nóng)藥獲得了ISO標(biāo)準(zhǔn)命名,已超過授權(quán)總數(shù)的一半。因此,在創(chuàng)制開發(fā)新農(nóng)藥過程中,氟取代的基團(tuán)和中間體是不可忽視的重要組成部分。通過對合成路線的分析,可以看出部分關(guān)鍵含氟中間體的使用頻率較高,如1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲酸在SDHI類殺菌劑中占有絕對的領(lǐng)導(dǎo)地位,說明該類殺菌劑的前景依然被業(yè)界看好。另外,三氟乙酸乙酯和部分三氟甲基取代的吡啶、苯系列也都是常用的含氟中間體。除此之外,一些全新結(jié)構(gòu)或作用機(jī)制的農(nóng)藥也含有氟元素。對新農(nóng)藥創(chuàng)制人員來說,不管是me-too還是在設(shè)計(jì)全新分子結(jié)構(gòu)的過程中,引入氟原子對于化合物的結(jié)構(gòu)性質(zhì)和活性都有獨(dú)特的效果。而對關(guān)鍵含氟中間體的掌握,也是氟化工企業(yè)在未來研發(fā)和產(chǎn)業(yè)中布局的重要因素。