費(fèi)菲

長(zhǎng)期口服抗凝藥的患者難免會(huì)遇到需要手術(shù)或侵入性操作，如何處理這些緊急情況，逆轉(zhuǎn)藥物抗凝的作用是心內(nèi)科醫(yī)師非常關(guān)心的話題。近日，國(guó)家心血管病中心、中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)院阜外醫(yī)院急重癥中心主任楊艷敏教授近日接受記者采訪，從國(guó)內(nèi)外指南和臨床經(jīng)驗(yàn)出發(fā)，闡述了長(zhǎng)期抗凝治療遇到緊急手術(shù)的處理策略。

服用直接口服抗凝藥（DOACs）的房顫患者可能發(fā)生哪些緊急情況？楊艷敏教授介紹，此類(lèi)患者可能因交通意外或意外傷害需接受急診手術(shù)或操作，或因各種疾病需緊急手術(shù)，或經(jīng)歷危及生命的出血（如顱內(nèi)出血），也可能會(huì)面臨著跌倒骨折。此外，新型口服抗凝藥的最大優(yōu)勢(shì)是減少了出血，但并不代表無(wú)出血。

靜脈溶栓對(duì)卒中治療十分有效，但在抗凝治療的情況下進(jìn)行溶栓是相對(duì)的禁忌證，怎樣去處理這些情況？楊艷敏教授指出，首先要弄清這些緊急情況的發(fā)生幾率究竟有多大？ARISTOTLE研究顯示有4.6%直接口服抗凝藥（DOACs）的房顫患者在最近一年內(nèi)有跌倒的病史;ENGAGEAF-TIMI48研究中有4.3%DOACs的房顫患者處于跌倒風(fēng)險(xiǎn)增加的狀態(tài)，跌倒人群中骨折的年發(fā)生率為4.67%;RE-LY研究中有2.0%的DOACs的房顫患者面臨緊急手術(shù)和操作。這些人群都需要臨床醫(yī)師逆轉(zhuǎn)其抗凝效應(yīng)，處理好出血問(wèn)題，確保其在發(fā)生緊急情況下能接受手術(shù)治療。

YuW等2017年P(guān)LoSOne報(bào)道，我國(guó)每年交通事故受傷人數(shù)超過(guò)20萬(wàn)，2016年我國(guó)有22.64萬(wàn)人因交通事故受傷，其中1/3以上的人群都是超過(guò)55歲的老年人。比如在2011年至2014年上海地區(qū)進(jìn)行的交通傷害病例特征調(diào)查的結(jié)果顯示，其中37.99%為年齡≥55歲。老年人群中房顫的發(fā)生率及接受抗凝治療的比例都是相對(duì)高的，而抗凝會(huì)帶來(lái)出血的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在華法林治療年代。

AlbersGW.等刊于2001年《胸科學(xué)》（Chest）雜志6項(xiàng)華法林和安慰劑對(duì)照薈萃分析研究結(jié)果顯示，大出血/顱內(nèi)出血是抗凝治療的主要風(fēng)險(xiǎn)，華法林增加大出血和顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)。除波士頓地區(qū)房顫抗凝研究（BAATAF）外，哥本哈根房顫患者阿司匹林及抗凝試驗(yàn)（AFASAK）、房顫患者卒中預(yù)防研究（SPAF）、加拿大房顫抗凝研究（CAFA）、非風(fēng)濕性房顫患者預(yù)防腦卒中試驗(yàn)（SPINAF）、歐洲房顫試驗(yàn)（EAFT）等研究的大出血定義為需要輸液或住院，或關(guān)鍵部位出血

（如顱內(nèi)），BAATAF研究的大出血定義為顱內(nèi)出血，致命性出血或因出血導(dǎo)致48小時(shí)內(nèi)需要輸血4U。

早年華法林進(jìn)行卒中預(yù)防時(shí)年大出血的發(fā)生率為2%左右，顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)為0.8%。抗凝藥物帶來(lái)的顱內(nèi)出血和大出血，如何處理？在目前開(kāi)展的臨床研究當(dāng)中，所有的新型口服抗凝藥一致減少了顱內(nèi)出血。盡管抗凝藥減少了顱內(nèi)出血，但一旦發(fā)生顱內(nèi)出血?jiǎng)t帶來(lái)嚴(yán)重不良后果。即使服用新型口服抗凝藥物（NOAC）的患者，一旦發(fā)生顱內(nèi)出血（ICH），與華法林相比死亡率并無(wú)差異。如何防止血腫的擴(kuò)張，減少死亡率，降低致殘率，仍是我們面臨的重要話題。一項(xiàng)納入4組III期臨床試驗(yàn)的薈萃分析結(jié)果顯示，4種直接口服抗凝藥物（達(dá)比加群）和華法林相比，發(fā)生顱內(nèi)出血相關(guān)的死亡率均不存在差異{RELY研究（P=0.805）、ROCKETAF研究（P=0.843）、ARISTOTLE研究（P=0.667）、ENGAGEAF-TIMI48研究（P=0.576）}。

口服抗凝藥逆轉(zhuǎn)劑的補(bǔ)充策略

如前所述，應(yīng)用口服抗凝藥物（OAC）依從性好的房顫患者仍可能發(fā)生缺血性卒中。OgilvieIM等（刊于2011年ThrombHaemost雜志）報(bào)道，1994年～2010年真實(shí)世界證據(jù)（Real-WorldEvidence，RWE）顯示，口服抗凝藥的房顫患者每年缺血性卒中的發(fā)生率為1.66%，這類(lèi)患者需要早期靜脈溶栓和血管內(nèi)治療，而抗凝藥物被列為靜脈溶栓的相對(duì)禁忌證。全球32項(xiàng)研究證實(shí)，接受抗血小板治療或未治療患者的大出血發(fā)生率與口服抗凝藥患者相似。真實(shí)世界臨床實(shí)踐中，抗血小板治療或未治療房顫患者的缺血性卒中發(fā)生率較口服抗凝藥患者高。在外傷、手術(shù)或介入操作、交通意外、無(wú)法控制的出血（如顱內(nèi)出血）以及卒中溶栓等緊急情況下，需快速逆轉(zhuǎn)口服抗凝藥的抗凝作用。

特異性逆轉(zhuǎn)劑在緊急情況下能消除患者體內(nèi)OAC的作用，具體分為以下幾種：首先，維生素K可特異性針對(duì)服用華法林的患者逆轉(zhuǎn)抗凝作用。由于逆轉(zhuǎn)劑的概念是指針對(duì)某一藥物直接發(fā)生拮抗作用，而維生素K是為活化凝血因子提供原料，因此確切來(lái)說(shuō)并非真正的抗凝藥逆轉(zhuǎn)劑。華法林的抗凝作用主要通過(guò)在肝臟微粒體內(nèi)抑制維生素K依賴(lài)性凝血因子II、VII、IX、X的合成而起效的，因此當(dāng)維生素K活化了凝血因子則可以逆轉(zhuǎn)抗凝作用，因此起效較慢，且不同的患者之間還會(huì)存在顯著的臨床差異。

其次，重組活化凝血因子VII（rFVIIa）、凝血酶原復(fù)合物（PCC）及新鮮冰凍血漿（FFP）通過(guò)人為補(bǔ)充凝血因子從而在血液中起作用，未被批準(zhǔn)用于抗凝藥物的逆轉(zhuǎn)。在新型口服抗凝藥的年代，rFVIIa、PCC、FFP雖問(wèn)世多年，臨床上能否最終獲益實(shí)際并不清楚，相關(guān)研究較少，且使用時(shí)有促血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。由于需進(jìn)行抗凝治療的患者均為發(fā)生血栓的高危人群，而人為補(bǔ)充凝血因子易帶來(lái)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。PCC不具有特效性和直接作用，不能確定獲益。FFP的凝血因子含量較低，補(bǔ)充凝血因子需大量使用且缺乏有效性，主要起到擴(kuò)容的作用，因而不能迅速逆轉(zhuǎn)抗凝血的狀態(tài)。

第三，可應(yīng)用非特異性的NOACs逆轉(zhuǎn)劑及非特異性逆轉(zhuǎn)抗凝效應(yīng)的措施，比如停用新型口服抗凝藥，NOACs的半衰期較短，停藥可作為拮抗選擇之一。另外，維持利尿可加強(qiáng)藥物的排泄，以上這些措施都需要等待時(shí)日，花費(fèi)寶貴的時(shí)間，以及足夠的腎功能。對(duì)于特別危重的患者，這些措施可能來(lái)不及發(fā)揮作用就發(fā)生了嚴(yán)重后果。

第四，也可以通過(guò)透析藥物（只有達(dá)比加群）的方式來(lái)逆轉(zhuǎn)抗凝效應(yīng)，但這一方法需要透析設(shè)施支持和一定的逆轉(zhuǎn)時(shí)間。比如，達(dá)比加群的蛋白結(jié)合率相對(duì)低，可以通過(guò)透析的方法來(lái)排除，但如果血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，透析的系統(tǒng)效應(yīng)也會(huì)相對(duì)變差。

第五，F(xiàn)Xa抑制劑逆轉(zhuǎn)劑不特定于NOAC（與肝素相互作用），Andexanetalfa是修飾Xa因子制備的重組人蛋白，重組修飾的FXa的靶點(diǎn)為直接和間接FXa抑制劑，能特異性地靶向并結(jié)合血液中的Xa因子抑制劑，對(duì)低分子肝素也有一定的阻滯作用，但同時(shí)也帶來(lái)了一些潛在的促血栓風(fēng)險(xiǎn)。2018年5月Andexanetalfa在美國(guó)獲批，正在接受歐洲藥品管理局的審查，預(yù)計(jì)將在2019年獲知結(jié)果。新型口服抗凝藥上市后，后續(xù)的拮抗劑也即將陸續(xù)上市，這些拮抗劑能迅速起到逆轉(zhuǎn)抗凝的療效。

第六，依達(dá)賽珠單抗是達(dá)比加群的特異性拮抗劑，是人源化FAB片段，其外觀與凝血酶相似，但不具有凝血酶的活性，臨床上可迅速持續(xù)逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群且無(wú)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，目前已獲得美國(guó)、歐洲及我國(guó)藥品監(jiān)督管理部門(mén)的批準(zhǔn)，被多部國(guó)際指南共識(shí)推薦用于口服抗凝藥患者的緊急情況處理。依達(dá)賽珠單抗對(duì)達(dá)比加群的親和力比達(dá)比加群對(duì)凝血酶的親和力高350倍，其進(jìn)入人體后將與凝血因子結(jié)合的達(dá)比加群分子置換出來(lái)與己結(jié)合，從而達(dá)到逆轉(zhuǎn)抗凝的效應(yīng)。依達(dá)賽珠單抗具有較強(qiáng)的針對(duì)性，無(wú)內(nèi)在促凝活性及內(nèi)源性靶點(diǎn)，且依達(dá)賽珠單抗和達(dá)比加群酯結(jié)合的復(fù)合物可被迅速清除（幾小時(shí)內(nèi)）。

支持依達(dá)賽珠單抗獲批上市最重要的研究是多中心、開(kāi)放性、前瞻性、單臂III期臨床研究RE-VERSEADTM。這項(xiàng)研究納入39個(gè)國(guó)家173個(gè)地區(qū)的503例使用達(dá)比加群治療的患者，分兩組觀察，A組納入無(wú)法控制的出血人群，B組納入需急診手術(shù)或介入操作的人群。為反映臨床醫(yī)師在真實(shí)世界緊急情況下可能會(huì)碰到的患者類(lèi)型，無(wú)法控制出血組甚至納入了一些病情危急或嚴(yán)重受傷、需要緊急逆轉(zhuǎn)抗凝效應(yīng)的患者（如在車(chē)禍中遭受多種創(chuàng)傷的患者、主動(dòng)脈瘤患者或接受器官移植的患者、處于失血性休克狀態(tài)的患者）。主要終點(diǎn)是觀察依達(dá)賽珠單抗給藥后通過(guò)稀釋凝血酶時(shí)間（dTT）和蛇靜脈酶凝結(jié)時(shí)間（ECT）測(cè)定的4小時(shí)內(nèi)最大逆轉(zhuǎn)率。次要終點(diǎn)包括止血所需時(shí)間、血栓事件發(fā)生率、重啟抗凝治療時(shí)間等，獲取的臨床結(jié)果為抗凝逆轉(zhuǎn)的臨床相關(guān)性提供支持。在可評(píng)估出血停止時(shí)間的A組顱外出血患者中，發(fā)生急性出血至出血停止的中位時(shí)間為2.5小時(shí);在B組使用逆轉(zhuǎn)劑后需要緊急手術(shù)或介入操作的患者中，97.5%（197/202例）患者進(jìn)行了外科手術(shù)或介入操作，從首次給藥到手術(shù)在中位時(shí)間為1.6小時(shí)93.4%需要手術(shù)的患者在手術(shù)期間止血描述為相對(duì)正常，5%輕度異常，1%中度異常，逆轉(zhuǎn)效率明確。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)顯示，兩組患者用藥后稀釋的凝血酶時(shí)間（dTT）均在4小時(shí)內(nèi)恢復(fù)到正常的水平，在其后24小時(shí)監(jiān)測(cè)中保持在正常的范圍之內(nèi)，中位數(shù)為100%（95%CI：100-100）。

創(chuàng)傷后導(dǎo)致的嚴(yán)重出血或需要急診手術(shù)，即使創(chuàng)傷部位不同，依達(dá)賽珠單抗逆轉(zhuǎn)抗凝效率均達(dá)到100%，顯示其對(duì)不同人群逆轉(zhuǎn)抗凝的效應(yīng)相同。2018年公布的RE-VERSEADTM亞組分析結(jié)果顯示，在114例不同類(lèi)型創(chuàng)傷（頭部創(chuàng)傷48例、骨盆/髖部骨折39例、多發(fā)傷6例、肋骨骨折、鼻骨骨折和指骨骨折等其創(chuàng)傷21例）患者的應(yīng)用中，依達(dá)賽珠單抗均可逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群的抗凝作用，與總體研究人群的結(jié)果一致。A組納入80例大出血事件的患者，B組納入34例緊急外科手術(shù)的患者，靜脈注射依達(dá)賽珠單抗5g后，逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群的抗凝效果達(dá)100%，且無(wú)藥物相關(guān)不良事件發(fā)生，血栓栓塞事件發(fā)生率低。

一項(xiàng)匯總荷蘭12個(gè)中心的觀察性隊(duì)列研究，納入了2016年至2018年經(jīng)依達(dá)賽珠單抗逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群抗凝作用的88名患者，其中60%患者發(fā)生出血事件，40%患者需行緊急手術(shù)。其中72%的患者適合應(yīng)用依達(dá)賽珠單抗，67%的患者可獲得止血有效性。由此可知，依達(dá)賽珠單抗在真實(shí)世界的研究和RE-VERSEADTM前瞻性研究均得到一致性的結(jié)果。

抗凝人群對(duì)藥物的需求以及前期充分的臨床研究使藥物得以加快審批。2018年6月，依達(dá)賽珠單抗獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，用于接受達(dá)比加群治療的患者需要快速逆轉(zhuǎn)抗凝效果的以下情況：一是急診外科手術(shù)或緊急操作，二是危及生命或無(wú)法控制的出血。逆轉(zhuǎn)過(guò)程中依達(dá)賽珠單抗應(yīng)用的是固定劑量5g，可靜脈輸注或注射，依達(dá)賽珠單抗應(yīng)用后可在24小時(shí)后重新使用達(dá)比加群，或任意時(shí)間開(kāi)始使用肝素。

顱內(nèi)出血死亡的風(fēng)險(xiǎn)較高，凝血功能障礙使腦出血患者的血腫擴(kuò)大風(fēng)險(xiǎn)上升。引起凝血功能障礙的外在（醫(yī)源性）因素包括抗凝和抗血小板治療。比如維生素K拮抗劑（華法林）、新型口服抗凝劑（NOAC）和抗血小板藥物的治療。在華法林抗凝治療的研究中，如果患者發(fā)生腦出血，最好在4小時(shí)內(nèi)逆轉(zhuǎn)血腫，防止血腫進(jìn)一步擴(kuò)大。研究顯示，華法林逆轉(zhuǎn)應(yīng)盡快達(dá)到INR<1.3的目標(biāo)值，如果將凝血功能障礙患者在入院后4小時(shí)內(nèi)INR值快速逆轉(zhuǎn)至1.3以下的同時(shí)控制血壓水平，可提高預(yù)防血腫擴(kuò)大的成功率，顯著降低住院死亡率。逆轉(zhuǎn)后應(yīng)進(jìn)行凝血檢查，對(duì)INR目標(biāo)值的拮抗作用至少要低于1.3且至少在4小時(shí)內(nèi)實(shí)現(xiàn)，達(dá)到1.2則更好。研究證實(shí)，越早開(kāi)始逆轉(zhuǎn)治療，越可能減少出血擴(kuò)大，得到的結(jié)局越好。

2017年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）關(guān)于NOAC緊急情況處理科學(xué)聲明中，對(duì)于服用達(dá)比加群的患者出現(xiàn)危及生命的出血處理，建議使用其特異性逆轉(zhuǎn)劑依達(dá)賽珠單抗。由于顱內(nèi)出血需迅速逆轉(zhuǎn)才能改善總體預(yù)后，服用達(dá)比加群的患者可使用依達(dá)賽珠單抗逆轉(zhuǎn)劑;服用利伐沙班、阿哌沙班或艾多沙班的患者在特異性逆轉(zhuǎn)劑上市前可應(yīng)用凝血酶原復(fù)合物（PCC）。在臨床評(píng)估階段、外傷無(wú)出血/少量出血或已止血，或有容易控制的出血病灶時(shí)，可繼續(xù)使用NOAC。對(duì)于伴有中、重度出血的外傷患者，除逆轉(zhuǎn)劑外，可考慮使用促進(jìn)尿液排泄的藥物或使用特異性的NOAC逆轉(zhuǎn)劑。不穩(wěn)定患者應(yīng)考慮立即使用NOAC逆轉(zhuǎn)劑，胃腸道出血治愈后再次啟用NOAC需綜合考慮患者出血風(fēng)險(xiǎn)和血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。

在2018年歐洲心率學(xué)會(huì)關(guān)于新型口服抗凝藥的應(yīng)用實(shí)踐指導(dǎo)中，對(duì)出血并發(fā)癥設(shè)置了相關(guān)治療流程。對(duì)于輕微出血，主張暫停藥物或延遲給藥，重新評(píng)估合并用藥;對(duì)于非危及生命的出血，強(qiáng)調(diào)采取一般的措施，比如機(jī)械壓迫，開(kāi)通雙靜脈通路迅速補(bǔ)充血容量，確定NOAC最后劑量的使用時(shí)間、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、血尿素氮、肌酸激酶和肝酶，必要時(shí)擴(kuò)容劑/壓積紅細(xì)胞，監(jiān)測(cè)患者肝腎功能;若NOAC攝取時(shí)間<2小時(shí)，還可用活性炭的方式來(lái)減少吸收;或是備血;若以上措施未能起效或患者病情緊急需迅速逆轉(zhuǎn)，可應(yīng)用逆轉(zhuǎn)劑;如果無(wú)特異性逆轉(zhuǎn)劑的其沙班類(lèi)藥物，可應(yīng)用凝血酶原復(fù)合物（PCC及FFP）或重組活化凝血因子VII（rFVIIa）以及氨甲環(huán)酸等逆轉(zhuǎn)抗凝藥物。

對(duì)于危及生命的出血，比如顱內(nèi)出血，應(yīng)迅速應(yīng)用逆轉(zhuǎn)劑或凝血酶原復(fù)合物逆轉(zhuǎn)抗凝作用;對(duì)于服用華法林的人群，應(yīng)快速將INR值逆轉(zhuǎn)至1.3以下;如果INR值超過(guò)1.2，應(yīng)使用凝血酶原復(fù)合物以及維生素K注射盡快逆轉(zhuǎn);對(duì)于服用達(dá)比加群的患者，可在檢驗(yàn)?zāi)┐畏帟r(shí)間的同時(shí)評(píng)估肝腎功能，如實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果顯示，服藥時(shí)間超過(guò)24小時(shí)，但患者肝腎功能差或可能發(fā)生藥物相互作用，導(dǎo)致藥物排泄減慢，需考慮是否進(jìn)行逆轉(zhuǎn)治療;還可通過(guò)測(cè)定血藥濃度水平評(píng)估是否使用逆轉(zhuǎn)劑。

楊艷敏教授強(qiáng)調(diào)，進(jìn)行緊急手術(shù)時(shí)需評(píng)估可否延遲手術(shù)，如不能延遲則需快速逆轉(zhuǎn)抗凝盡快進(jìn)行手術(shù)。卒中患者需要評(píng)估是否立即溶栓（在卒中發(fā)生4.5個(gè)小時(shí)內(nèi)）。如緊急溶栓必須評(píng)估末次服用達(dá)比加群是否在24小時(shí)內(nèi)，如在24小時(shí)內(nèi)可應(yīng)用逆轉(zhuǎn)劑，如超過(guò)24小時(shí)可直接進(jìn)行溶栓處理;如不能確定末次服藥時(shí)間，可參考活化部分凝血活酶時(shí)間（aPPT）或凝血酶時(shí)間（dTT），如aPPT或dTT仍有延長(zhǎng)，需使用逆轉(zhuǎn)劑治療;如aPPT正常，可直接進(jìn)行溶栓治療。