陳 越綜述，周仁蘭審校

可逆性腦血管收縮綜合征(reversible cerebral vasoconstriction syndrome，RCVS)是一組發(fā)病原因不明的臨床和放射學(xué)綜合征，主要表現(xiàn)為霹靂樣頭痛(thunderclap headache，TCH)和可逆性腦動脈收縮。多種誘發(fā)因素參與的腦血管張力改變可能是發(fā)病的潛在機(jī)制。該病與多種疾病重疊，影像學(xué)檢查可為該病診斷、鑒別診斷提供有力證據(jù)。大多數(shù)患者3 m內(nèi)能完全恢復(fù)，少部分患者會遺留相關(guān)神經(jīng)功能缺損癥狀，極少數(shù)可能會死亡。本文就該病的臨床表現(xiàn)、輔助檢查、鑒別診斷及治療等方面進(jìn)行綜述。

RCVS是以TCH和腦動脈可逆性節(jié)段性收縮為特征的一組綜合征，3 m內(nèi)癥狀自行緩解。大多數(shù)患者見于產(chǎn)后、使用血管活性藥物等。1988年Call和Fleming等首次描述了4例以劇烈頭痛和可逆性節(jié)段性腦血管收縮為特征的患者，因此又被稱為Call-Fleming 綜合征[1]。2007年Calabrese等詳細(xì)闡述了該病的主要特征，如TCH、伴或不伴有局灶性神經(jīng)功能缺損、彌漫性可逆性腦血管收縮，并首次以“可逆性腦血管收縮綜合征”命名這類患者[2]。由于該病與多種疾病重疊，臨床醫(yī)生對這類疾病認(rèn)識不足，容易造成誤診或漏診。為提高對該病的認(rèn)識，本文回顧了可逆性腦血管收縮綜合征的診治進(jìn)展。

1 流行病學(xué)

RCVS可以發(fā)生在任何年齡，7～82歲均有報道，多見于20～50歲，平均發(fā)病年齡為50.7歲[3，4]，成年女性比男性多見，男女發(fā)病比例約1∶2～1∶10。男性兒童比女性更常見[3]。該病在世界各地均有報道，歐洲、亞洲、北美洲多見，多為良性自限性疾病，病程3 m，少數(shù)遺留永久性神經(jīng)功能缺損，死亡罕見。具體機(jī)制不清楚，在確診之前癥狀持續(xù)時間平均約為9.3 d[5]。

2 相關(guān)危險因素

常見危險因素包括產(chǎn)后狀態(tài)、偏頭痛史、貧血、腎衰竭、卟啉癥等[6]。通常在產(chǎn)后1～3 w出現(xiàn)，最遲于產(chǎn)后6 w發(fā)生，這可能與產(chǎn)后出血使用血管收縮劑或生產(chǎn)時使用硬膜外麻醉等因素相關(guān)；而偏頭痛患者伴發(fā)RCVS可能與長期使用曲坦類藥物有關(guān)。約50%的RCVS患者繼發(fā)性于使用血管活性物質(zhì)如非甾體抗炎藥(吲哚美辛)、擬交感藥物、5-羥色胺再攝取抑制劑、曲坦類藥物[7]以及其他諸如大麻、可卡因、安非他命等非法藥物[8]，此外分泌兒茶酚胺的腫瘤(如嗜鉻細(xì)胞瘤、副神經(jīng)節(jié)瘤)、血管畸形、顱內(nèi)動脈夾層、吉蘭-巴雷綜合征[9，10]、某些免疫相關(guān)疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡[11]、抗心磷脂綜合征等)可以伴發(fā)RCVS。其他少見的原因包括使用免疫抑制劑(環(huán)孢霉素和他克莫司)[12]、化療藥物(柔紅霉素，長春新堿)[13]、輸注血液制品[14]。性交、勞累、情緒激動、沐浴、Valsalva動作、咳嗽等是其可能的誘發(fā)因素[15～17]。

3 發(fā)病機(jī)制

RCVS患者出現(xiàn)TCH可能系大血管張力突然改變引起遠(yuǎn)端血管節(jié)段性收縮所致，腦動脈收縮和內(nèi)皮功能障礙導(dǎo)致可逆性腦動脈張力失調(diào)是主要的發(fā)病機(jī)制[18]。Choi等研究發(fā)現(xiàn)RCVS患者廣泛存在腦動脈可逆性內(nèi)皮功能受損，其受損程度與高齡、腦血管危險因素?zé)o關(guān)，低齡和發(fā)病前有偏頭痛病史患者內(nèi)皮功能障礙更重[19]。鎂可以舒張血管，有學(xué)者認(rèn)為低鎂可能導(dǎo)致或加重RCVS病情。Hokkoku報道經(jīng)順鉑治療的宮頸癌患者低鎂導(dǎo)致RCVS，使用硫酸鎂治療后患者癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，其可能原因為低鎂導(dǎo)致腦動脈舒張功能障礙，引起血管痙攣和持續(xù)性劇烈頭痛[20]。其次，自主神經(jīng)過度活動、血腦屏障(blood brain barrier，BBB)破壞、氧化應(yīng)激、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derivedneurotrophic factor，BDNF)多態(tài)性、雌激素、內(nèi)皮素-1、血清素、一氧化氮、前列腺素等致病因素也可能與之有關(guān)[21，22]。

4 臨床表現(xiàn)

RCVS的典型癥狀包括TCH，這種頭痛通常被描述為程度劇烈，雷擊樣，幾秒內(nèi)出現(xiàn)，1 min內(nèi)達(dá)高峰，數(shù)分鐘或數(shù)天內(nèi)緩解，可伴有畏光畏聲、惡心嘔吐、復(fù)視、血壓升高等，據(jù)統(tǒng)計95%～100%的RCVS有TCH發(fā)作，甚至高達(dá)75%的RCVS患者頭痛是其唯一癥狀。約8%～43%的RCVS患者存在局灶性神經(jīng)功能缺損，包括偏癱、感覺障礙、偏盲、皮質(zhì)盲、失語、構(gòu)音障礙、共濟(jì)失調(diào)等，預(yù)示出現(xiàn)腦梗死或腦出血等并發(fā)癥[23，24]；約1%～17%的患者有癲癇發(fā)作，多為全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作，但反復(fù)癲癇發(fā)作較少見；大約1/3的患者合并凸面蛛網(wǎng)膜下腔出血；9%～38%的患者早期可并發(fā)可逆性腦水腫，類似于可逆性后部腦病綜合征(Posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES)。預(yù)示RCVS高危的癥狀包括快速發(fā)作性頭痛、癲癇持續(xù)狀態(tài)、吉蘭-巴雷綜合征、Bickerstaff腦干腦炎[25]等臨床表現(xiàn)。

5 輔助檢查

5.1 一般實驗室檢查及腦脊液檢查 RCVS患者多正常，非法藥物使用者或合并有嗜鉻細(xì)胞瘤者，血尿毒理學(xué)檢查或尿兒茶酚胺可有異常。

5.2 影像學(xué)檢查

5.2.1 頭部CT平掃 早期通常無顯著異常，若TCH患者CT平掃出現(xiàn)凸面蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦出血、腦梗死、PRES等表現(xiàn)，需警惕RCVS。發(fā)病10 d內(nèi)的TCH患者，首次血管造影檢查約三分之一結(jié)果為陽性。RCVS患者血管造影的特征性表現(xiàn)為顱內(nèi)血管彌漫性節(jié)段性收縮狹窄，呈“串珠樣”變，一般3 m內(nèi)收縮的血管恢復(fù)正常。

5.2.2 磁共振成像檢查 對RCVS診斷及鑒別診斷十分重要，突發(fā)嚴(yán)重頭痛后數(shù)小時，磁共振成像可觀察到皮質(zhì)孤立性血管源性水腫和高信號血管征，可能為RCVS的早期表現(xiàn)[26]。RCVS患者血管壁成像多無強(qiáng)化，據(jù)此可與原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎(PACNS)鑒別。MRA 可獲得與CTA類似的信息，但對于遠(yuǎn)端較小血管MRA的分辨率不如CTA或DSA，高分辨率MRI彌補(bǔ)了這一缺點。

5.2.3 數(shù)字減影血管造影(DSA)被認(rèn)為是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，具有較高的靈敏度及分辨率，DSA可評估最小血管直徑為0.4 mm，而CTA為0.7 mm，因此，DSA對RCVS早期診斷具有重要意義。但因其侵入性操作不便于隨訪，應(yīng)用受到一定限制[27]。

5.2.4 經(jīng)顱多普勒超聲(TCD)操作簡單，可靈敏反應(yīng)收縮血管引起的血流速度改變，監(jiān)測血管收縮的嚴(yán)重程度[28]，多作為RCVS患者的初級篩查及隨訪工具。但不足之處主要為較低的空間分辨率且受血流引起的偽影干擾，可能會降低對遠(yuǎn)端中小動脈收縮能力的評估[29]。

6 診 斷

RCVS引起的頭痛，典型表現(xiàn)為1～2 w內(nèi)反復(fù)發(fā)作性TCH，由性活動、勞累、Valsalva動作、情緒、沐浴等因素誘發(fā)，頭痛可能是出血性或缺血性卒中的一種警示癥狀。根據(jù)2018年國際頭痛協(xié)會的指南[30]，可逆性腦血管收縮綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)見表1。

表1 可逆性腦血管收縮綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)

7 鑒別診斷

7.1 原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎(PACNS)PACNS男性多見，頭痛多呈慢性進(jìn)展性，急性TCH在PACNS中很少見，常伴有認(rèn)知功能障礙，行為改變和腦病癥狀，腦血管意外發(fā)生率高于RCVS[31，32]，腦脊液蛋白升高，伴有輕度淋巴細(xì)胞性細(xì)胞增多，可有寡克隆帶和IgG升高。高分辨率MRI可見血管壁強(qiáng)化，有助于區(qū)分PACNS和RCVS。PACNS病理活檢可觀察到肉芽腫、彌漫性淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤和壞死血管炎性改變。而RCVS患者女性多于男性，產(chǎn)后或暴露于血管活性物質(zhì)多見，特征性臨床表現(xiàn)為TCH，局灶性神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損，癲癇發(fā)作等。血管造影呈“串珠樣”改變，RCVS腦脊液及病理活檢多正常。在治療方面，PACNS對激素及細(xì)胞毒性藥物反應(yīng)較好，而RCVS則以去除誘發(fā)因素，鈣通道阻滯劑為主。Topcuoglu等[33]分析了5例出血性原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎和血管收縮藥物暴露關(guān)系，首次提出了RCVS-PACNS重疊綜合征，其機(jī)制可能為擬交感神經(jīng)藥引起血管長期強(qiáng)烈收縮導(dǎo)致血管炎癥。

7.2 可逆性后部腦病綜合征(PRES)PRES的特征是頭痛、意識障礙、視力障礙、癲癇發(fā)作和皮質(zhì)下血管源性水腫，主要與腦血管自動調(diào)節(jié)失調(diào)有關(guān)，后循環(huán)多見，約2/3 PRES患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和血壓升高具有一致性。PRES磁共振上特征性表現(xiàn)為血管源性水腫，F(xiàn)LAIR和T2上多提示雙側(cè)皮質(zhì)下白質(zhì)高信號，表觀擴(kuò)散系數(shù)(ADC值)增加。30%～85%PRES病例血管造影可見多灶性腦血管收縮，相反，10%～38%RCVS病例發(fā)現(xiàn)合并PRES，說明 RCVS與PRES之間可能存在重疊[34]。

7.3 蛛網(wǎng)膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)SAH是非原發(fā)性TCH常見原因，而RCVS是60歲及以下患者的無創(chuàng)傷性凸面SAH的常見原因[35，36]。SAH和RCVS的癥狀學(xué)及影像學(xué)有部分重疊，SAH患者由于顱內(nèi)壓增高和交通性腦積水等并發(fā)癥常出現(xiàn)急性進(jìn)行性神經(jīng)功能下降，腰穿呈均勻一致的血性腦脊液，影像學(xué)上可以發(fā)現(xiàn)SAH出血最常集中在基底池或Willis環(huán)周圍，而RCVS合并SAH最常見于淺表腦溝，血管造影上RCVS血管收縮與SAH血管痙攣可以從以下幾點來區(qū)分：SAH多有動脈瘤破裂或血管畸形的證據(jù)，出血后痙攣血管多位于Willis環(huán)等一級動脈，且血管痙攣程度與出血量相關(guān)。而RCVS常常無上述表現(xiàn)，呈串珠樣改變的節(jié)段性收縮血管多涉及二、三級腦動脈分支。

7.4 顱內(nèi)靜脈血栓形成 顱內(nèi)靜脈血栓形成是TCH和凸面SAH的另一個潛在的原因，頭痛逐漸加重，顱內(nèi)靜脈竇血栓形成易發(fā)生于高凝狀態(tài)患者，如易栓癥、產(chǎn)后、長期臥床等，實驗室檢查及影像學(xué)檢查可與RCVS相鑒別。

7.5 偏頭痛 RCVS患者可與偏頭痛重疊，據(jù)統(tǒng)計高達(dá)40%的RCVS患者合并偏頭痛。RCVS合并偏頭痛患者頭痛的性質(zhì)和嚴(yán)重程度與其典型的偏頭痛不同。血管造影時偏頭痛患者無典型串珠樣改變。此外，可逆性腦血管收縮綜合征還容易誤診為腦淀粉樣血管病變、頸動脈夾層等，但大多可通過特殊臨床表現(xiàn)、影像學(xué)及實驗室檢查等鑒別。

8 治 療

大多數(shù)RCVS患者為可逆性自限性病程，少數(shù)患者遺留永久性神經(jīng)功能缺損甚至死亡。對于嚴(yán)重RCVS患者仍應(yīng)積極治療，但至今仍無標(biāo)準(zhǔn)的治療指南。首先應(yīng)避免誘發(fā)因素，大多數(shù)研究表明使用鈣通道阻滯劑(維拉帕米、尼莫地平)能有效解除腦血管痙攣，降低RCVS發(fā)作的頻率和嚴(yán)重程度[37]。推薦尼莫地平口服(每4～8 h 30～60 mg)或靜脈注射(0.5～2 mg/kg/h)，治療時間持續(xù)4～12 w，常見的副作用為低血壓，可能會加重腦缺血，甚至出現(xiàn)腦梗死。對于癥狀較重的患者或使用尼莫地平時出現(xiàn)嚴(yán)重低血壓的患者，建議使用皮質(zhì)類固醇藥物。若出現(xiàn)癲癇發(fā)作、高血壓、腦出血、腦梗死，則積極對癥治療。對于低鎂所致RCVS，使用硫酸鎂治療被認(rèn)為是有效的。長期使用5-羥色胺再攝取抑制劑患者，給予5-羥色胺抑制劑理論上是有效，但需更多多中心臨床試驗支持。

9 預(yù) 后

RCVS總體預(yù)后良好，通常遵循自限性單相病程，1 m后無新發(fā)癥狀，癥狀3 m內(nèi)消退，少數(shù)患者病情會逐漸惡化，最終導(dǎo)致永久性殘疾或死亡。隨訪中大多數(shù)患者完全恢復(fù)，約3%～20%出現(xiàn)持續(xù)性神經(jīng)功能受損，約2%導(dǎo)致死亡[38，39]。Seby等隨訪了109例RCVS患者，53%的患者繼續(xù)患有輕度至中度強(qiáng)度的慢性頭痛，97.5%的受訪者恢復(fù)了完整的功能，生活自理[40]。由于受慢性頭痛困擾，部分患者伴有焦慮抑郁情緒。