湯加 馬文娟 劉君君 邵真真 劉佩芳

乳腺癌是世界范圍內(nèi)最常見的女性惡性腫瘤［1］，發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，臨床分期為Ⅳ期患者的預(yù)后較差［2］。早期發(fā)現(xiàn)可能發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的乳腺癌，有利于制定個體化治療方案［3］，從而對預(yù)測生存期［4］、改善預(yù)后具有一定意義。傳統(tǒng)的乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移預(yù)測模型包括的預(yù)測指標(biāo)一般為臨床及病理等［5］，而基于乳腺磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移預(yù)測模型少有報道。本研究旨在對病理或隨訪證實轉(zhuǎn)移性乳腺癌和同期未發(fā)生轉(zhuǎn)移患者的MRI影像特征進行分析，建立基于平掃MRI和動態(tài)對比增強（dynamic contrast enhanced，DCE）-MRI影像特征參數(shù)的預(yù)測模型，探討該模型對預(yù)測乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的價值。

1 材料與方法

1.1 病例資料

回顧性分析2011年1月至2016年12月3 032例于天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院行乳腺MRI檢查患者的臨床資料，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)篩選出轉(zhuǎn)移組93例和非轉(zhuǎn)移組186例。93例轉(zhuǎn)移組中轉(zhuǎn)移病灶行穿刺證實13例、術(shù)后病理證實4例、行影像學(xué)檢查及隨訪證實76例，其中92例有分子分型、1例無分子分型；186例非轉(zhuǎn)移組從符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者中隨機抽取未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者，均有分子分型?；颊呔鶠榕裕D(zhuǎn)移組年齡為19～71歲，非轉(zhuǎn)移組年齡為25～76歲。轉(zhuǎn)移組中浸潤性導(dǎo)管癌為83例、浸潤性微乳頭狀癌為4例、浸潤性小葉癌為2例、黏液癌為2例、浸潤性乳頭狀癌為2例；非轉(zhuǎn)移組中浸潤性導(dǎo)管癌為178例、浸潤性篩狀癌為4例、浸潤性導(dǎo)管癌伴鱗狀細(xì)胞分化為1例、小管癌為1例、浸潤性微乳頭狀癌為1例、黏液癌為1例。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）具有完整乳腺MRI影像資料，圖像質(zhì)量符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；2）乳腺內(nèi)病灶經(jīng)手術(shù)病理證實為浸潤性癌；3）手術(shù)前后均按照乳腺癌診治規(guī)范處置并定期行胸部CT、腹盆部超聲檢查、骨掃描檢查，有腦部癥狀者行腦MRI檢查。

1.2 方法

1.2.1 MRI檢查方法 采用Hdxt Echo1.5T MR掃描儀或Discovery 750 3.0T MR掃描儀（美國GE公司）進行檢查。采用乳腺專用8通道相控表面線圈，患者取俯臥位，雙乳自然下垂于線圈中。平掃采用橫斷面FSE T1WI序列（TR 622 ms，TE10 ms）及脂肪抑制T2WI 序列（TR 6 330 ms，TE 68 ms），層厚4.5 mm，層間距0.5 mm，矩陣384×224，激勵次數(shù)（NEX）2。針對乳腺的DCE-MRI檢查，采用優(yōu)化的三維快速梯度回波序列雙側(cè)乳腺矢狀面容積成像技術(shù)（volume imaging for breast assessment，VIBRANT），TR 6.1 ms，TE 2.9 ms，反轉(zhuǎn)角15°，矩陣256×128，視野（FOV）26 cm×26 cm，層厚1.8 mm，NEX 1。在注射對比劑前先掃蒙片，后由高壓注射器經(jīng)手背靜脈以團注方式注入對比劑Gd-DTPA，劑量為0.2 mL/kg，速率為2.0 mL/s，后注射等量生理鹽水，即刻連續(xù)掃描延遲至8 min，單期掃描時間60～90 s。

1.2.2 MRI影像特征提取 MRI圖像經(jīng)2位醫(yī)師回顧性復(fù)習(xí)和處理，采用Functool軟件在AW 4.6工作站（美國GE公司）測量數(shù)據(jù)。MRI圖像根據(jù)美國放射學(xué)院制定的2013版乳腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（BI-RADS）進行分析［6］。分析MRI圖像定性指標(biāo)：病變類型、纖維腺體類型、背景強化、是否多發(fā)、強化方式、T1WI及T2WI信號均勻度、時間-信號強曲線（time-signal intensity curve，TIC）類型及病灶最大徑。多灶性病變選最大者進行分析。選擇病變最大層面勾畫感興趣區(qū)（region of interest，ROI），避開囊變及壞死區(qū)域，ROI略小于病變范圍。

1.2.3 預(yù)測模型建立與驗證 2011年1月至2014年12月221例患者（轉(zhuǎn)移組75例、非轉(zhuǎn)移組146例）為訓(xùn)練集建立模型，2015年1月至2016年12月58例患者（轉(zhuǎn)移組18例、非轉(zhuǎn)移組40例）為測試集驗證模型的準(zhǔn)確性。建立乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移預(yù)測模型，公式為y=α+β1x1+β2x2+……+βnxn，二分類變量賦值0或1，建立啞變量病變類型a、b代表病變類型并賦值0或1。

1.2.4 隨訪 轉(zhuǎn)移組和非轉(zhuǎn)移組中位隨訪時間分別為51和45個月，隨訪期間轉(zhuǎn)移組93例中5例患者死亡。隨訪時間從術(shù)后第1次檢查截至2018年9月。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用R 軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。連續(xù)變量采用Kolomogorov-Smirnov檢驗行單因素分析，符合正態(tài)分布及方差齊性采用t檢驗，否則采用Mann-Whitney U檢驗，離散變量采用χ2檢驗或Fisher's 精確檢驗。采用Logistics回歸分析進行多因素分析。模型采用準(zhǔn)確率、敏感度、特異度、受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic，ROC）下面積（area under receiver operating characteristic curve，AUC）進行評價。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 轉(zhuǎn)移組不同分子分型乳腺癌與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移關(guān)系

轉(zhuǎn)移組93例發(fā)生單器官、多器官轉(zhuǎn)移分別為58、35例。93例中有52例（55.9%）骨、骨髓轉(zhuǎn)移，36例（38.7%）肺臟、胸膜轉(zhuǎn)移，30例（32.3%）肝臟轉(zhuǎn)移，15例（16.1%）腦、腦膜轉(zhuǎn)移，8例（8.6%）腹膜、卵巢等其他部位轉(zhuǎn)移。93例中Luminal A型12例，發(fā)生骨、肺臟、肝臟、腦、其他部位轉(zhuǎn)移分別為7（58.3%）、2（16.7%）、2（16.7%）、4（33.3%）、2（16.7%）例；Luminal B型48例，發(fā)生上述部位轉(zhuǎn)移分別為34（70.8%）、19（39.6%）、15（31.3%）、7（14.6%）、2（4.2%）例；HER-2過表達(dá)型14例，發(fā)生上述部位轉(zhuǎn)移分別為3（21.4%）、6（42.9%）、9（64.3）、1（7.1%）、2（14.3%）例；三陰性乳腺癌18例，發(fā)生上述部位轉(zhuǎn)移分別為7（38.9%）、9（50.0%）、4（22.2%）、3（16.7%）、2（11.1%）例；1例無分子分型，發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。

2.2 轉(zhuǎn)移組與非轉(zhuǎn)移組MRI表現(xiàn)特征比較

對MRI表現(xiàn)特征行單因素分析，結(jié)果顯示病變類型（P＜0.001）、是否多發(fā)（P＜0.001）、T1WI及T2WI信號均勻度（P=0.005及P=0.008）在轉(zhuǎn)移組與非轉(zhuǎn)移組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。其中病灶最大徑為偏態(tài)分布，采用Mann-Whitney U檢驗，方差齊性結(jié)果為0.178，轉(zhuǎn)移組和非轉(zhuǎn)移組的中位病灶最大徑分別為5.6 cm和2.6 cm（P＜0.001）。

將單因素分析結(jié)果納入多因素Logistics 回歸分析，結(jié)果顯示病變類型、是否多發(fā)、T2WI 信號均勻度和病灶最大徑為獨立預(yù)測因子（P＜0.05，圖1，表2）。

表1 轉(zhuǎn)移組和非轉(zhuǎn)移組乳腺癌患者MRI表現(xiàn)特征比較

圖1 乳腺癌轉(zhuǎn)移病變MRI表現(xiàn)特征

表2 乳腺癌患者MRI表現(xiàn)特征Logistics多因素回歸分析

2.3 預(yù)測模型建立

利用獨立預(yù)測因子建立預(yù)測模型：y=0.861+1.178×病變類型a+1.152×病變類型b+1.423×是否多發(fā)+1.092×T2WI 信號均勻度+1.069×病灶最大徑（腫塊型病變：病變類型a=1、病變類型b=0；非腫塊型病變：病變類型a=0、病變類型b=1；腫塊非腫塊型病變：病變類型a=0、病變類型b=0；是否多發(fā)：非多發(fā)=0、多發(fā)=1；T2WI 信號均勻度：均勻=0，不均勻=1）。本模型準(zhǔn)確率、敏感度、特異度和AUC 分別為82.8%、85.7%、75.0%和0.801，ROC曲線見圖2。

圖2 乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移預(yù)測模型ROC曲線

3 討論

由于手術(shù)方式進步及系統(tǒng)的新輔助化療，乳腺癌患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及死亡的發(fā)生率顯著下降［7］，但仍有20%～30%患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［5］，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移依然是導(dǎo)致乳腺癌患者死亡的主要原因。盡早發(fā)現(xiàn)患者存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，有助于預(yù)測其生存期并制定治療方案［4］。目前，臨床上常通過免疫組織化學(xué)法檢測提示的分子分型預(yù)測預(yù)后［5］，而提示分子分型的病理切片取材于部分腫瘤組織［8］，因腫瘤的異質(zhì)性，腫瘤組織的整體情況不能完全被反映。乳腺MRI 通過觀察形態(tài)學(xué)和血流動力學(xué)特征，可全面評估腫瘤組織的整體情況，反映腫瘤異質(zhì)性。因此，本研究將多個平掃MRI 和DCE-MRI 影像特征參數(shù)進行整合，建立基于MRI影像特征的乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移預(yù)測模型。

本研究發(fā)現(xiàn)，骨、肺臟、肝臟是乳腺癌最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位，與以往研究一致［9］。Savci-Heijink等［10］研究發(fā)現(xiàn)，Luminal型骨轉(zhuǎn)移、三陰性乳腺癌肺臟轉(zhuǎn)移常見，與本研究一致，該研究中HER-2陽性乳腺癌更易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，與本研究不同，可能與本研究納入病例數(shù)較少有關(guān)。

本研究中腫塊型病變、病變多發(fā)、T2WI信號不均勻、最大徑較大的乳腺癌更易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。有研究表明，腫塊型病變的Ki-67 指數(shù)較非腫塊型病變高［11］，而Ki-67 高表達(dá)的乳腺癌往往預(yù)后不良［12］，這可能是本研究中腫塊型病變更易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的原因。病灶最大徑越大越易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［13］，此外Lynch等［14］研究發(fā)現(xiàn)，病變多發(fā)的乳腺癌患者預(yù)后較差，與本研究結(jié)果類似。本研究中T2WI信號更不均勻的乳腺癌更易發(fā)生轉(zhuǎn)移，研究發(fā)現(xiàn)行新輔助化療3個療程的乳腺癌患者，與腫瘤大小的變化相比T2WI信號均勻度的變化更能反映腫瘤在病理水平上的變化［15］。

綜上所述，MRI 圖像上表現(xiàn)為腫塊型病變、病變多發(fā)、T2WI信號不均勻、最大徑較大的乳腺癌更易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，利用上述特征建立的模型對預(yù)測乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移具有潛在價值。本研究仍存在一定局限性，部分病例隨訪時間不足5年，經(jīng)影像學(xué)檢查及隨訪診斷遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病例數(shù)較多。將來擬采用影像組學(xué)方法提取MRI定量特征，以進一步提高模型精度。