劉志剛 張凱歌 雷光焰 呂衛(wèi)東 張曦 宋養(yǎng)榮 嚴(yán)麗 馬紅兵 王珺 程齊

縱隔是食管癌、肺癌等胸部惡性腫瘤最常見的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移部位之一，以術(shù)后或放化療后縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為多見［1-2］?？v隔淋巴結(jié)的腫大，壓迫臨近的大血管或氣管，產(chǎn)生上腔靜脈綜合征、氣道狹窄等癥狀，嚴(yán)重時(shí)危及患者生命。此外，由于縱隔解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，毗鄰器官較多，限制了微波消融、射頻微創(chuàng)等目前大多數(shù)腫瘤治療方法的應(yīng)用。CT 引導(dǎo)下125I 粒子組織間植入是一種新興的腫瘤微創(chuàng)治療方法，已在諸多實(shí)體腫瘤的治療中顯示出較好的療效［3］。該方法通過穿刺將125I 粒子直接植入腫瘤組織內(nèi)，利用125I 粒子對(duì)腫瘤組織的持續(xù)低劑量率的內(nèi)照射，使腫瘤細(xì)胞受到最大程度的殺傷，而這種低劑量率的放射方式不損傷正常組織或僅有輕微的損傷，從而達(dá)到治療腫瘤的目的。

1 材料與方法

1.1 病例資料

回顧性分析陜西省腫瘤醫(yī)院2014年6月至2018年6月53 例采用CT 引導(dǎo)下125I 粒子植入治療縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者。全部均經(jīng)病理學(xué)明確診斷為伴有縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的晚期惡性腫瘤，患者預(yù)期生存時(shí)間≥3 個(gè)月。其 中 男 性39 例（73.58%），女 性14 例（26.42%）；年齡＜60 歲為21 例（39.62%），≥60 歲32 例（60.38%）；ECOG 評(píng)分為0～1 分為27 例（50.94%），2～3 分為26 例（49.06%）；原發(fā)腫瘤為肺癌33 例（62.26%），食管癌16例（30.19%），原發(fā)縱隔腫瘤4例（7.55%）；病理類型為鱗癌37 例（69.81%），腺癌7 例（13.21%），小細(xì)胞癌9 例（16.98%）；行放療24 例（45.28%），未放療29 例（54.72%）；未行放療患者中，22 例（75.86%）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，7 例（24.14%）無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。行手術(shù)24 例（45.28%），未行手術(shù)29 例（54.72%）；粒子植入后行同期化療22 例（41.51%），未同期化療31例（58.49%），患者的臨床資料見表1。

1.2 材料與設(shè)備

125I 密封籽源6711-99 型，購于北京原子高科股份有限公司，半衰期為59.6 d。植入槍（Mick200），18 G×200 mm/150 mm型植入針，購于哈爾濱健康醫(yī)眾科技開發(fā)有限公司。西門子128 排螺旋CT，購于北京飛天兆業(yè)放射治療計(jì)劃系統(tǒng)（treatment planning system，TPS）系統(tǒng)。

1.3 方法

1.3.1 病例篩選 本研究所行縱隔轉(zhuǎn)移病灶的粒子植入患者均屬于縱隔寡轉(zhuǎn)移（轉(zhuǎn)移灶數(shù)量≤2 個(gè)區(qū)域），植入前若有外放療指征，首選外照射，未行外照射的患者因無法耐受放療或拒絕放療；部分患者因放療后局部病灶未控或再進(jìn)展，本研究選擇在放療后3個(gè)月后行粒子植入治療。

1.3.2 操作方法 術(shù)前計(jì)劃：將術(shù)前1周內(nèi)的CT片導(dǎo)入TPS系統(tǒng)做術(shù)前計(jì)劃；處方劑量（PD）120～145Gy，V90≥95%，粒子活度0.6～0.8 mCi，CTV為GTV外擴(kuò)0.5 cm，確定植入通道、植入針位置及粒子數(shù)。術(shù)中操作：根據(jù)縱隔轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的位置選擇仰臥位或俯臥位行CT掃描，確定穿刺點(diǎn)、進(jìn)針路徑及進(jìn)針角度后，常規(guī)消毒、鋪巾，1%利多卡因局部麻醉后，選取最佳進(jìn)針路徑及穿刺部位，將18 G粒子植入針按預(yù)定路徑穿刺腫瘤病灶，完成布針后退針植入粒子，平均約每1.0 cm植入1枚粒子。完成粒子植入后行CT掃描觀察有無氣胸、血胸等并發(fā)癥，并做相應(yīng)處理。術(shù)后驗(yàn)證：植入后即刻行CT復(fù)掃，將CT片導(dǎo)入TPS系統(tǒng)進(jìn)行術(shù)后質(zhì)量驗(yàn)證，若有劑量冷區(qū)，及時(shí)給予粒子補(bǔ)植。放射防護(hù)：患者植入后給予相應(yīng)部位的鉛衣防護(hù)（0.25 mmPb），轉(zhuǎn)入放射性粒子專用病房密切觀察。

表1 53例患者的臨床資料特征

1.3.3 隨訪 患者確診復(fù)發(fā)植入粒子第1 天為隨訪開始時(shí)間，植入后1、3、6 個(gè)月，1年復(fù)查胸部CT 及腹部B 超等，第2年及以后每半年隨訪1 次或出現(xiàn)不適隨時(shí)復(fù)診。

1.3.4 療效判定 腫瘤對(duì)治療的反應(yīng)按照RECIST 1.1評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解（complete response，CR）：病灶完全消失；部分緩解（partial response，PR）：病灶直徑總和低于基線≥30%；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）：病灶直徑和相對(duì)增加至少20%或出現(xiàn)新病灶。疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：病灶大小介于PR和PD之間。隨訪自2014年6月至2018年10月。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)；生存分析采用Kaplan-Meier法，單因素分析采用Cox回歸模型。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 粒子的劑量學(xué)資料

根據(jù)既往是否有放療病史，給予不同的處方劑量，行放療后的病例給予110～120 Gy 的周邊劑量，未行放療則給予120～145 Gy處方劑量。見表2。

2.2 治療療效

術(shù)后定期隨訪，53例隨訪病例中，術(shù)后6個(gè)月以內(nèi)胸部CT顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶療效評(píng)價(jià)，CR為24.53%（13/53），PR 為58.49%（31/53），SD 為9.43%（5/53），PD 為7.55%（4/53），有效率（CR+PR）為83.02%，見表3。中位生存期為254天（即8.5個(gè)月），1年生存率為48.67%，2年生存率為36.52%。4、6、7區(qū)縱隔粒子植入病例影像見圖1。

表2 粒子的劑量學(xué)資料

表3 植入后的療效評(píng)估 （%）

圖1 縱隔4、6、7區(qū)縱隔粒子植入病例影像

2.3 預(yù)后相關(guān)因素分析

經(jīng)多因素Cox模型分析，粒子植入治療的預(yù)后與性別、年齡、原發(fā)腫瘤部位、病理類型、植入方式、是否行放療/手術(shù)等無關(guān)（P＞0.05）；而與ECOG 評(píng)分、植入時(shí)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、植入后同期化療、二次粒子植入等相關(guān)因素有關(guān)（P＜0.05）。見表4，圖2。

表4 55例患者生存預(yù)后的相關(guān)因素分析

圖2 預(yù)后相關(guān)因素的生存曲線

2.4 是否行放療對(duì)植入后的生存期及總生存期的影響

放療后再行粒子植入總生存期略優(yōu)于未行放療，而未放療行粒子植入后生存期略優(yōu)于放療后，二者差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。提示是否行放療對(duì)粒子植入后的生存期及整個(gè)總生存期均無顯著性差異，見圖3。

圖3 是否行放療對(duì)粒子植入后的影響

2.5 觀察終點(diǎn)時(shí)局部控制情況

在觀察終點(diǎn)時(shí)（患者死亡或隨訪結(jié)束），死亡的24 例患者中，21 例（87.50%）患者局部病灶控制良好（CR或PR）；生存的29例患者中，25例（86.20%）局部病灶控制良好；無論患者死亡還是生存，平均局控率均達(dá)86.79%（46/53），見表5。

表5 在觀察終點(diǎn)時(shí)局部控制情況 （%）

2.6 死亡因素分析

在死亡的24例患者中，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移58.33%（14/24）是導(dǎo)致患者死亡的主要原因，因局部復(fù)發(fā)導(dǎo)致患者死亡占25.00%（6/24），其他原因（如肺部感染、心功能衰竭等）導(dǎo)致死亡占16.67%（4/24）。見表6。

表6 死亡因素分析 （%）

2.7 生存質(zhì)量的改善

在53例患者中，粒子植入后癥狀均有不同程度的緩解，緩解率為60.00%～82.61%。見表7。

表7 生存質(zhì)量的改善情況 （%）

2.8 粒子植入后相關(guān)并發(fā)癥

所有病例均順利完成粒子植入治療，植入過程中，出現(xiàn)8例氣胸，4例出現(xiàn)咯血，未出現(xiàn)大咯血；3例同時(shí)出現(xiàn)氣胸和咯血，給予相應(yīng)處理后均好轉(zhuǎn)；1 例出現(xiàn)胸腔出血，給予胸腔穿刺抽出500 mL血性積液；1 例出現(xiàn)縱隔出血（胸骨后血腫），給予觀察，隨后復(fù)查逐漸吸收。見表8。

表8 粒子植入后相關(guān)并發(fā)癥 （%）

3 討論

放射性粒子植入作為晚期惡性實(shí)體腫瘤患者的局部微創(chuàng)治療方法已在臨床廣泛應(yīng)用［3-9］。本研究以粒子植入的時(shí)間為觀察起點(diǎn)，分析粒子植入治療縱隔轉(zhuǎn)移患者的有效性及安全性。本研究入組的粒子植入患者，多數(shù)已行手術(shù)、化療、放療及靶向等聯(lián)合治療，此時(shí)縱隔轉(zhuǎn)移灶未控或再次進(jìn)展，大多不可耐受進(jìn)一步的放化療，依照目前的治療指南，已無可選的有效治療方法，原則上給予最佳支持對(duì)癥治療。在這種情況下，依據(jù)患者的體能狀況及穿刺的耐受情況，對(duì)局部病灶選擇了經(jīng)皮穿刺放射性粒子植入治療。

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)皮穿刺粒子植入微創(chuàng)可行，耐受良好，患者的生存期有一定的改善，中位生存期為254 天，1年生存率為48.67%，療效評(píng)價(jià)CR+PR 為83.02%（44/53）。有研究［10］報(bào)道了13 例經(jīng)縱隔穿刺粒子植入，也有研究報(bào)道了縱隔4組淋巴結(jié)的粒子植入技術(shù)［11］，均獲得一定的臨床療效。Mariette 等［12］報(bào)道了食管癌根治術(shù)后縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者放療后中位生存期僅7 個(gè)月。本研究患者在食管癌術(shù)后縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中，有7 例患者未行放療，而選擇了粒子植入治療，其中位生存期為302天，顯著優(yōu)于外放療。

本研究發(fā)現(xiàn)，粒子植入后的治療效果與患者植入時(shí)的ECOG 評(píng)分、是否存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、植入后是否進(jìn)行同期化療以及在復(fù)發(fā)后是否能進(jìn)行二次粒子植入等相關(guān)因素有關(guān)，對(duì)于未行同期化療的病例大多是因?yàn)榛颊逧COG 評(píng)分較低，難以耐受化療，故而預(yù)后較差；不能進(jìn)行二次粒子的患者大多是因?yàn)槌霈F(xiàn)了全身廣泛轉(zhuǎn)移，預(yù)后亦差。上述研究結(jié)果與預(yù)期的推測(cè)相一致。進(jìn)一步分層分析結(jié)果顯示，未放療行粒子植入略優(yōu)于放療后行粒子植入患者的生存期，可能原因?yàn)榉暖熀笊眢w組織出現(xiàn)纖維化，腫瘤組織的放射敏感性顯著降低，因此放療后行粒子植入的患者預(yù)后略差。但對(duì)于放療后復(fù)發(fā)的患者，行粒子植入仍然可以延長(zhǎng)患者的生存期。

本研究截止觀察終點(diǎn)（即患者死亡或隨訪結(jié)束），粒子植入的局部病灶與植入前的對(duì)比發(fā)現(xiàn)，粒子植入對(duì)縱隔轉(zhuǎn)移瘤的局部控制率（CR+PR）為86.79%（46/53），與療效評(píng)價(jià)（植入后6 個(gè)月以內(nèi)評(píng)價(jià)）中的83.02%（44/53）相比，2 例患者局部病變縮小，但隨后的復(fù)查中出現(xiàn)了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。在24 例死亡病例的死因分析中，縱隔粒子植入治療后，導(dǎo)致患者死亡的主要原因是因?yàn)槟[瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移58.33%（14/24），因縱隔病灶局部進(jìn)展直接導(dǎo)致死亡的患者為3例，所以縱隔粒子植入治療可減少因縱隔局部病灶壓迫縱隔大血管、氣管等而導(dǎo)致死亡的可能，從而延長(zhǎng)患者生存期。在延長(zhǎng)患者生存期的同時(shí)，粒子植入治療亦可減輕多數(shù)患者（60.00%～82.61%）因腫瘤導(dǎo)致的如咳嗽、氣短、疼痛、聲音嘶啞、嗆咳和上腔靜脈綜合征等癥狀，顯著改善了患者的生存質(zhì)量?？v隔由于其解剖位置的特殊性及復(fù)雜性，在穿刺粒子植入時(shí)風(fēng)險(xiǎn)也相對(duì)較高。在本研究中，出現(xiàn)11 例氣胸（20.75%），7例咯血（13.21%），給予了相應(yīng)的處理，未導(dǎo)致嚴(yán)重后果，無一例患者因縱隔穿刺導(dǎo)致死亡。在隨訪中，所有入組患者未發(fā)現(xiàn)有放射性肺炎、食管炎等中長(zhǎng)期放射損傷并發(fā)癥，與Gao等［13］報(bào)道的16 例食管癌縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移粒子植入的結(jié)果相近。Zhao 等［14］通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證明了CT 引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺經(jīng)上腔靜脈進(jìn)行縱隔淋巴結(jié)治療的安全性。

綜上所述，經(jīng)皮穿刺放射性粒子植入治療與放化療相比較，對(duì)患者身體狀況影響小，并發(fā)癥少，尤其適用于晚期體質(zhì)差的患者，對(duì)于治療晚期縱隔復(fù)發(fā)的腫瘤患者更具優(yōu)勢(shì)。當(dāng)然，粒子植入治療也存在風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于多發(fā)的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，特別是多部位轉(zhuǎn)移的縱隔淋巴結(jié)，需多次穿刺肺組織，增加了氣胸、咯血的發(fā)生幾率，手術(shù)往往耗時(shí)過長(zhǎng)，增加了手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在臨床工作中更需慎重，應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)牟±_展粒子治療。