獨(dú)活寄生湯聯(lián)合氨基葡萄糖治療膝骨關(guān)節(jié)炎的Meta分析

1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410007; 2.重慶市中醫(yī)院，重慶 400021

骨關(guān)節(jié)炎(Osterthritis，OA)是以關(guān)節(jié)軟骨局灶病變、軟骨下骨肥厚反應(yīng)和關(guān)節(jié)邊緣骨贅形成為特征的慢性關(guān)節(jié)疾病，屬于祖國醫(yī)學(xué)的“骨痹”范疇[1 ]。臨床主要以慢性疼痛、功能障礙為主要表現(xiàn)。發(fā)病以中老年人為主，后期可嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。其中獨(dú)活寄生湯作為治療骨關(guān)節(jié)炎的經(jīng)典方劑之一，氨基葡萄糖是治療骨關(guān)節(jié)炎的代表藥物,二者在臨床上運(yùn)用廣泛，筆者擬通過對獨(dú)活寄生湯聯(lián)合氨基葡萄糖治療膝骨關(guān)節(jié)炎的療效進(jìn)行Meta分析，以評價(jià)其有效性和安全性，為臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型:治療膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)(RCT)。②研究對象：符合膝骨關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。③干預(yù)方法：試驗(yàn)組給予獨(dú)活寄生湯+氨基葡萄糖，對照組給予獨(dú)活寄生湯或氨基葡萄糖。④結(jié)局指標(biāo)：臨床總有效率、VAS 評分、ESR、CRP、WOMAC評分、關(guān)節(jié)腫脹計(jì)分、不良反應(yīng)等。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的臨床文獻(xiàn)；②結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)無法提??；②治療方案中聯(lián)合其他藥物者，包括內(nèi)服及外用藥物，如聯(lián)合內(nèi)服非甾體抗炎藥 (NSAIDs)、外用透明質(zhì)酸鈉或玻璃酸鈉藥物關(guān)節(jié)腔注射等；④治療方案中獨(dú)活寄生湯不采用口服方式，而采用其他給藥途徑；⑤綜述、個(gè)案、理論文獻(xiàn)；⑥動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

1.3 檢索策略 計(jì)算機(jī)系統(tǒng)檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)系統(tǒng)(WanFang)檢索已發(fā)表文章，時(shí)間為從建庫到2018年3月的全部文獻(xiàn)，檢索的關(guān)鍵詞、主題詞包括“獨(dú)活寄生湯”“氨基葡萄糖”“隨機(jī)對照試驗(yàn)”。

1.4 質(zhì)量評價(jià)與統(tǒng)計(jì)方法 運(yùn)用Cochrane Library提供的風(fēng)險(xiǎn)偏移評估工具[2 ]對納入的RCT進(jìn)行質(zhì)量評估，包括以下7個(gè)方面:①采用的隨機(jī)方法；②分配隱藏；③實(shí)施者與參與者的盲法；④結(jié)局設(shè)盲；⑤不全結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)；⑥選擇性報(bào)告偏倚；⑦其他偏倚。并對每個(gè)方面采用“高風(fēng)險(xiǎn)”、“不確定風(fēng)險(xiǎn)”、“低風(fēng)險(xiǎn)”進(jìn)行判斷。統(tǒng)計(jì)方法采用國際Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Review Manager 5.3軟件對提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的基本特征 共納入13篇文獻(xiàn)，發(fā)表時(shí)間在2009～2017年間；納入的OA患者總共為1201例，試驗(yàn)組572例，對照組629例。文獻(xiàn)特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)特征

注：○總有效率；①WOMAC關(guān)節(jié)指數(shù)；②腫脹分?jǐn)?shù)；③hs-CRP、TNF-α、IL-6、關(guān)節(jié)液基質(zhì)MMP-3、MMP-9、MMP-13；④VAS 評分；⑤行走距離；⑥關(guān)節(jié)活動(dòng)度；⑦β-catenin；⑧ESR；⑨CRP；髕上囊積液量；滑膜厚度；中醫(yī)癥候評分、關(guān)節(jié)腫脹癥狀；Lequesne指數(shù)；WORMS 積分、血清 COMP、蛋白聚糖含量；壓痛點(diǎn)計(jì)數(shù)；ISOA評分。

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià) 納入的13篇RCT中，1個(gè)RCT[3 ]按就診順序隨機(jī)，評定為“高風(fēng)險(xiǎn)”，4個(gè)RCT[5-10,14-15 ]采用隨機(jī)數(shù)字表法，1個(gè)RCT[8 ]按《試驗(yàn)病例隨機(jī)編碼表》編碼隨機(jī)評定為“低風(fēng)險(xiǎn)”，7個(gè)RCT[4-9,11-13 ]僅提及隨機(jī)字樣，并未給出具體隨機(jī)方法，故評定為“不確定風(fēng)險(xiǎn)”。1個(gè)RCT[7 ]提及盲法，但未描述分配隱藏方案，評定為“不確定風(fēng)險(xiǎn)”。9個(gè)RCT[3-9,11,15 ]文獻(xiàn)數(shù)據(jù)完整，未出現(xiàn)退出及失訪病例，均評定為“低風(fēng)險(xiǎn)”，4個(gè)RCT[10-14 ]出現(xiàn)退出病例，具體說明原因，未影響統(tǒng)計(jì)分析，因此判定“低風(fēng)險(xiǎn)”。納入的RCT[3-15 ]均無法獲取研究計(jì)劃書，未能判定是否選擇性報(bào)告研究結(jié)果評定為“不確定風(fēng)險(xiǎn)”，納入文獻(xiàn)未發(fā)現(xiàn)其他偏移，評定為“低風(fēng)險(xiǎn)”。Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖如圖1所示。

3 結(jié)果

3.1 聯(lián)合組與氨糖組總有效率比較 11個(gè)RCT[3-5,7-9,11-15]樣本量為959例，聯(lián)合組484例，氨糖組475例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示同質(zhì)性好(I2=0%，P=0.93)結(jié)果聯(lián)合組有效率與氨糖組比有優(yōu)勢[OR=3.19，95%CI=(2.12，4.82)；Z=5.54，P<0.00001]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。如圖2a所示。

VAS評分比較：3個(gè)RCT[6,14,15]樣本量為231例，聯(lián)合組116例，氨糖組115例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示異質(zhì)性好(I2=91%，P<0.0001)。結(jié)果聯(lián)合組VAS評分較氨糖組有優(yōu)勢[MD=-1.14，95%CI=(-1.26，-1.03)；Z=19.50，P<0.00001]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。如圖2b所示。

WOMAC評分比較：3個(gè)RCT[[4,10,13]]樣本量為235例，聯(lián)合組117例，氨糖組118例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示同質(zhì)性好(I2=0%，P=0.62)。與氨糖組相比，聯(lián)合組WOMAC評分有優(yōu)勢[MD=-6.63，95%CI=(-8.68，-4.57)；Z=6.32，P<0.00001]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。如圖2c所示。

CRP、ESR比較：2個(gè)RCT[[8-10]]樣本量為179例，聯(lián)合組90例，氨糖組89例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果分別是CRP(I2=84%，P=0.01)，ESR(I2=84%，P=0.01)顯示異質(zhì)性好。結(jié)果聯(lián)合組CRP與氨糖組比有優(yōu)勢，ESR兩組相當(dāng)。CRP合并結(jié)果[MD=-0.37，95%CI=(-0.58，-0.16)；Z=3.46，P=0.0005]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖2d。ESR合并結(jié)果[MD=-0.34，95%CI=(-1.21，0.53)；Z=0.77，P=0.44]，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。如圖2e所示。

3.2 聯(lián)合組與獨(dú)活組總有效率比較 2個(gè)RCT[[4-12]]樣本量134例，聯(lián)合組69例，獨(dú)活組65例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示同質(zhì)性好(I2=0%，P=0.47)。結(jié)果聯(lián)合組總有效率比獨(dú)活組有優(yōu)勢[OR=9.48，95%CI=(3.61，24.90)；Z=4.56，P<0.00001]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。如圖3所示。

3.3 安全性分析 7個(gè)RCT[[5-7,10,12-14]]提及不良反應(yīng)，周小莉等[10]研究中有2例因胃腸道反應(yīng)退出研究，未提及具體所在分組，余6個(gè)RCT[5-7,12-14 ]出現(xiàn)不良反應(yīng)(聯(lián)合組20例，對照組53例)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示低度異質(zhì)性(I2=37%，P=0.16)。結(jié)果聯(lián)合組與對照組比安全性占有優(yōu)勢[OR=0.33，95%CI=(0.19，0.57)；Z=3.91，P<0.0001]。如圖4所示。

3.4 敏感性分析與發(fā)表偏倚 對納入的11篇[3-5,7-9,11-15 ]文獻(xiàn)中聯(lián)合治療對比單用氨糖行漏斗圖分析發(fā)表偏倚，顯示研究的散點(diǎn)集中分布在直線兩側(cè)，但有一定的不對稱性，提示納入分析的文獻(xiàn)存在一定的發(fā)表偏倚，如圖5所示。納入的聯(lián)合組對比獨(dú)活組文獻(xiàn)低于10篇，因此未行漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

4 討論

膝骨關(guān)節(jié)炎(Knee osteoarthritis,KOA)是中老年人的常見病、多發(fā)病，致殘率高，嚴(yán)重影響患者身體活動(dòng)功能和生活質(zhì)量[16-17 ]。目前其治療手段主要分為非藥物治療、藥物治療、手術(shù)治療三類[18 ]。氨基葡萄糖是臨床上治療KOA的代表性藥物之一，我國多位學(xué)者研究指出氨基葡萄糖能有效治療KOA[19-21 ]。2010年我國制定的骨關(guān)節(jié)炎診療指南把氨基葡萄糖作為治療藥物推薦[22 ]。然而2014年，國際骨關(guān)節(jié)炎協(xié)會(huì)(OARSI)更新推薦骨關(guān)節(jié)炎治療指南，全面總結(jié)比較了目前31 種保守治療方法，并且認(rèn)為在藥物治療方面諸多與軟骨修復(fù)有關(guān)藥物均缺乏循證醫(yī)學(xué)推薦證據(jù)[23 ]。而手術(shù)治療，存在人工材料磨損和手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)并發(fā)癥，限制其臨床應(yīng)用，僅用于癥狀嚴(yán)重的晚期KOA患者[24]。總的來說，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對該病的治療仍缺乏有效治療手段。膝骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)學(xué)屬“骨痹”范疇，本課題組前期應(yīng)用ROST Content Minin分析工具對骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)行文獻(xiàn)挖掘分析[25 ]，發(fā)現(xiàn)專家一致認(rèn)為骨關(guān)節(jié)炎的基本病機(jī)為肝腎虧虛。獨(dú)活寄生湯來源于《備急千金要方》，有祛風(fēng)濕、止痹痛、益肝腎、補(bǔ)氣血之功。本課題組前期亦通過統(tǒng)計(jì)學(xué)Meta分析發(fā)現(xiàn)其用于治療KOA療效優(yōu)于常規(guī)西藥治療[26 ]，且臨床實(shí)踐也發(fā)現(xiàn)應(yīng)用獨(dú)活寄生湯治療KOA可有效改善癥狀。那么氨基葡萄糖與獨(dú)活寄生湯聯(lián)合治療KOA是否能起到協(xié)同增效的作用？對比單用氨基葡萄糖或者單用獨(dú)活寄生湯是否存在優(yōu)勢呢？

為此，本課題組檢索出符合標(biāo)準(zhǔn)的13篇文獻(xiàn)并進(jìn)行Meta分析。13篇文獻(xiàn)均應(yīng)用獨(dú)活寄生湯聯(lián)合氨基葡萄糖治療KOA,其中11篇文獻(xiàn)與氨基葡萄糖進(jìn)行對比，在總有效率、VAS評分、WOMAC評分、CRP方面聯(lián)合治療組較單用氨基葡萄糖組有明顯優(yōu)勢，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但降低ESR方面，兩組相當(dāng)。2篇文獻(xiàn)與獨(dú)活寄生湯組進(jìn)行對比，聯(lián)合治療組的總有效率優(yōu)于單用獨(dú)活寄生湯組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。安全性方面，聯(lián)合治療組與單用治療組比較占有優(yōu)勢，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這表明獨(dú)活寄生湯與氨基葡萄糖聯(lián)合治療KOA的療效優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用氨基葡萄糖或者單用應(yīng)用獨(dú)活寄生湯治療，獨(dú)活寄生湯與氨基葡萄糖聯(lián)合治療KOA中起到協(xié)同增效的作用。而且聯(lián)合治療組較單獨(dú)治療組不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性更好。但上述研究中也存在諸多不足，比如：試驗(yàn)設(shè)計(jì)不夠嚴(yán)謹(jǐn)，如隨機(jī)方法不恰當(dāng)或未表述具體隨機(jī)方法；診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，13篇文獻(xiàn)就出現(xiàn)了5種診斷標(biāo)準(zhǔn),其中5篇未采用通用的診斷標(biāo)準(zhǔn)；觀察療程不規(guī)范，比如最短為4周，最長1年；療效評價(jià)指標(biāo)未采用國際公認(rèn)的評價(jià)指標(biāo)，13篇中僅2篇采用VAS疼痛評分，3篇采用WOMAC量表；13篇中僅7篇文獻(xiàn)提及不良反應(yīng)，且有1篇描述不清。這些都影響了高質(zhì)量循證依據(jù)的獲取。

鑒于目前臨床研究存在的不足，有必要在嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼?yàn)設(shè)計(jì)下進(jìn)行臨床觀察，比如統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)范療程，選用國際公認(rèn)的評價(jià)指標(biāo)，評估安全性等。若能進(jìn)行多中心試驗(yàn)研究或者采用能體現(xiàn)真實(shí)事件的隊(duì)列研究，則可以獲得更加全面的循證依據(jù)。同時(shí)也可開展具有中醫(yī)證候特色的療效評價(jià)指標(biāo)，來體現(xiàn)中醫(yī)特色和療效。未來可設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)、雙盲、多中心臨床研究對照試驗(yàn)，獲取高質(zhì)量的循證依據(jù)，為中醫(yī)藥治療膝骨關(guān)節(jié)炎提供更多的客觀依據(jù)。