丁亞榕

作者單位

100070 北京首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)中心

1 研究介紹

1.1 研究背景 對于顱內(nèi)動脈閉塞引起的急性缺血性卒中患者，急診血管內(nèi)治療（endovascular treatment，EVT）對血管再通高度有效，但目前尚無確切證據(jù)顯示其能改善患者功能預(yù)后。鑒于此，來自荷蘭的研究人員進(jìn)行了急性缺血性卒中血管內(nèi)治療多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)（Multicenter Randomized Clinical Trials of Endovascular Treatment of Acute Ischemic Stroke in the Netherlands，MR CLEAN）。這是一項(xiàng)前瞻性多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT），證實(shí)了對于前循環(huán)顱內(nèi)動脈閉塞引起的急性缺血性卒中患者，6 h內(nèi)EVT是安全且有效的。

圖1 NCCT顯示顱內(nèi)動脈內(nèi)膜和中膜鈣化特點(diǎn)

有研究表明，顱內(nèi)頸動脈鈣化（intracranial carotid artery calcification，ICAC）體積或可影響急性缺血性卒中患者EVT的臨床結(jié)局。除了ICAC的數(shù)量以外，最近還強(qiáng)調(diào)了兩種不同的ICAC形態(tài)學(xué)類型，可能代表兩種不同的病理過程。其中一種模式的特征是內(nèi)膜鈣化，另一種模式的鈣化主要存在于中膜。最近發(fā)表的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了內(nèi)膜和中膜鈣化的患者心血管風(fēng)險(xiǎn)存在差異。接受或未接受EVT的急性缺血性卒中患者的臨床結(jié)局可能因鈣化類型的不同而有所差異。

1.2 研究方法 該研究是針對MR CLEAN的事后亞組分析，篩選出344例NCCT影像質(zhì)量較好的患者入組，對其ICAC體積（mm3）及鈣化模式（內(nèi)膜或中膜）進(jìn)行分析。采用mRS評估90 d功能結(jié)局。調(diào)整后的Logistic回歸模型研究ICAC體積及鈣化模式與功能結(jié)局的關(guān)聯(lián)。通過分析治療方案和ICAC模式的交互作用評估EVT的治療效果。

ICAC評估：從動脈的巖段水平部至其頂部（Willis環(huán)），由兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的影像學(xué)醫(yī)師盲法獨(dú)立判讀。

ICAC體積：亨氏單位≥130像素值×像素大小和切片增量以獲得ICAC體積（mm3）。

ICAC鈣化模式：根據(jù)NCCT表現(xiàn)，分為顱內(nèi)頸動脈內(nèi)膜和中膜鈣化兩種模式（圖1）。

1.3 研究結(jié)果 在不同ICAC鈣化模式中發(fā)現(xiàn)了治療效果的差異（交互作用P=0.04）。中膜鈣化患者EVT的功能結(jié)局優(yōu)于非EVT患者[調(diào)整共同比值比（adjusted common OR，acOR）2.32，95%CI 1.23～4.39]，但EVT對內(nèi)膜鈣化的患者無顯著影響（acOR 0.82，95%CI 0.40～1.68）。未發(fā)現(xiàn)ICAC體積與功能結(jié)局之間的相關(guān)性及ICAC體積與EVT治療效果改善的相關(guān)性證據(jù)（交互作用P=0.61）。

1.4 研究結(jié)論 伴有頸內(nèi)動脈中膜鈣化的急性缺血性卒中患者的EVT獲益大于內(nèi)膜鈣化患者。

2 Q&A

Q1：以上兩種不同的鈣化有何差異？

A1：已知有兩種類型的動脈鈣化，動脈粥樣硬化與中膜鈣化，前者引起的鈣化主要是內(nèi)膜鈣化。動脈粥樣硬化病變中的炎癥因子及升高的脂質(zhì)成分可引起平滑肌細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化，而動脈中膜鈣化與高齡、糖尿病及慢性腎臟疾病相關(guān)。

Q2：什么是交互作用？

A2：在雙因素方差分析或多因素方差分析中，探索研究因素A和因素B對實(shí)驗(yàn)對象Y產(chǎn)生的影響時(shí)，單獨(dú)用因素A和因素B作用于Y，可以得出因素A和因素B對Y產(chǎn)生的獨(dú)立影響；但同時(shí)將因素A和因素B作用于Y時(shí)，如其結(jié)果與單獨(dú)作用時(shí)的結(jié)果有所差異，這種現(xiàn)象就表明因素A和因素B之間產(chǎn)生了交互作用。

Q3：何謂RCT設(shè)計(jì)中的亞組分析？

A3：一項(xiàng)臨床試驗(yàn)所招募到的研究對象并非完全一致，如研究對象的疾病史、人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征及其他基線資料都可能存在較大差異，因此亞組分析就顯得尤為重要，可以驗(yàn)證總體結(jié)果是否適用于全部研究對象。亞組分析也面臨著諸多問題：①臨床試驗(yàn)是以主要終點(diǎn)（分析）做出假設(shè)檢驗(yàn)和計(jì)算樣本量，不可避免地會缺少足夠的檢驗(yàn)效能來發(fā)現(xiàn)亞組效應(yīng)；②亞組分析通常不會得到一個(gè)確證性的結(jié)果，很多時(shí)候還需要進(jìn)一步探討和驗(yàn)證，研究者需要避免對這樣的結(jié)果進(jìn)行錯(cuò)誤或過度解讀；③（有無）統(tǒng)計(jì)學(xué)意義在亞組內(nèi)比較并不能夠說明亞組效應(yīng)，而是需要進(jìn)行交互作用檢驗(yàn)來直接推斷臨床療效是否在不同亞組中存在差異?？傊?，RCT在報(bào)告亞組分析結(jié)果時(shí)，對其結(jié)果的解讀需要慎重。另外，亞組分析的結(jié)果要想令人信服，必須在制訂統(tǒng)計(jì)分析方案時(shí)就將這部分內(nèi)容考慮在內(nèi)，盡量避免事后分析。

Q4：該研究是MR CLEAN研究中的一部分，為何結(jié)論僅作為“假說（hypothesis）”？

A4：原因之一可能是由于原MR CLEAN的研究設(shè)計(jì)中，該研究點(diǎn)不是提前預(yù)設(shè)的，而是事后分析（post hoc analysis），且排除了一部分NCCT掃描層厚＞3 mm的患者和有偽影等影像掃描質(zhì)量欠佳、掃描信息不全、重建不合格或軸位像缺失的患者。只要是RCT的事后分析，無論顯著性如何，對結(jié)論都要持謹(jǐn)慎態(tài)度。原因之二在于，把一項(xiàng)RCT分解成亞組會造成：①幾乎總是效能不足；②多個(gè)亞組增加假陽性；③預(yù)后因素在亞組之間不平衡。治療效應(yīng)的差異不僅要關(guān)注相應(yīng)的CI，還要關(guān)注交互P值。本研究只有EVT和ICAC模式對預(yù)后影響的交互作用P＜0.05，故難以得出可靠結(jié)論，需進(jìn)一步調(diào)整混雜因素或亞組進(jìn)行進(jìn)一步研究。

Q5：應(yīng)該像觀察性研究一樣調(diào)整RCT的基線變量嗎？

A5：有小伙伴會問啦，RCT已實(shí)現(xiàn)了隨機(jī)分組為何還會出現(xiàn)基線不可比？好問題！此時(shí)我們可以認(rèn)為這是“偶然”的結(jié)果（小概率事件居然發(fā)生啦?。?，當(dāng)然前提是排除了假隨機(jī)化或隨機(jī)化失敗，以及小樣本的情況。在該研究中，分別采用了3個(gè)不同的模型調(diào)整基線變量，且3種模型的結(jié)果大體一致，只是趨向于更為精確，CI越來越小。事實(shí)上，無論是定量結(jié)局（方差分析或協(xié)方差分析）、二分類結(jié)局（Logistic回歸）還是時(shí)間-事件類結(jié)局（Cox等比例風(fēng)險(xiǎn)模型），在調(diào)整基線數(shù)據(jù)時(shí)，并不會顯著提高效應(yīng)值（OR/RR/HR）的估計(jì)精確度（CI僅變小了一點(diǎn)）；一定程度上，相應(yīng)的點(diǎn)估計(jì)值會傾向于遠(yuǎn)離零假設(shè)，即組間療效有差異。事實(shí)上，RCT采用隨機(jī)化分組保證了組間基線數(shù)據(jù)有良好的可比性。因此，對于臨床終點(diǎn)事件進(jìn)行基線調(diào)整的作用是十分有限的。

Q6：RCT研究中，哪些基線變量可能會被調(diào)整？

A6：分層變量通常會在主要分析中作為協(xié)變量處理。如在這篇文章中模型3的基線CTA的側(cè)支循環(huán)狀態(tài)、隨機(jī)化時(shí)間。盡管對于這些分層因素進(jìn)行調(diào)整并無壞處，但其作用也是有限的。這里除了考慮統(tǒng)計(jì)學(xué)因素外，更重要地是確保被調(diào)整的協(xié)變量與研究對象的預(yù)后相關(guān)。如果研究者錯(cuò)誤地選擇了那些與終點(diǎn)事件無關(guān)的變量進(jìn)行調(diào)整，那么這種調(diào)整所帶來的改變是可以忽略不計(jì)的。總的來說，統(tǒng)計(jì)分析方案中制訂合理的基線調(diào)整仍然值得去做，它在不增加額外成本的情況下，在一定程度上提高了檢驗(yàn)效能，讓效應(yīng)值的估計(jì)更加精確。

文獻(xiàn)出處：COMPAGNE K C J，CLEPHAS P R D，MAJOIE C B L M，et al.Intracranial Carotid Artery Calcification and Effect of Endovascular Stroke Treatment[J].Stroke，2018，49（12）：2961-2968.