張曉琳　任麗娜　韓雪　關(guān)薇薇

【摘要】 目的 分析探討呼出氣一氧化氮（FeNO）檢測在成人支氣管哮喘、咳嗽變異性哮喘診治中的臨床價(jià)值。方法 150例門診就診或住院行FeNO檢測者作為研究對象， 其中經(jīng)確診成人支氣管哮喘患者64例（支氣管哮喘組）， 成人咳嗽變異性哮喘患者26例（咳嗽變異性哮喘組）， 正常成年人60例（對照組）。將支氣管哮喘組及咳嗽變異性哮喘組患者按照FeNO水平不同分為FeNO<25 ppb組（24例）， FeNO 25～50 ppb組（30例）， FeNO>50 ppb組（36例）。將對照組根據(jù)吸煙與否分為吸煙組（35例）和非吸煙組（25例）。比較支氣管哮喘組、咳嗽變異性哮喘組、對照組的FeNO水平;比較FeNO<25 ppb組、FeNO 25～50 ppb組及FeNO>50 ppb組治療前后的FeNO水平;分析FeNO水平與血清特異性免疫球蛋白E（IgE）水平的相關(guān)性;觀察吸煙對FeNO水平的影響。結(jié)果 支氣管哮喘組與咳嗽變異性哮喘組FeNO水平比較， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.311， P<0.05）;支氣管哮喘組與對照組FeNO水平比較， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=27.853， P<0.05）;咳嗽變異性哮喘組與對照組FeNO水平比較， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=20.060， P<0.05）。FeNO<25 ppb組治療前后FeNO水平比較， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （t=1.774， P>0.05）;FeNO 25～50 ppb組治療前后FeNO水平比較， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=8.257， P<0.05）;FeNO>50 ppb組治療前后FeNO水平比較， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （t=3.681， P<0.05）。FeNO水平與血清特異性IgE水平呈正相關(guān)（r=0.864， P<0.01）。對照組中的吸煙組FeNO水平為（14.20±4.51）ppb， 非吸煙組FeNO水平為（16.12±5.12）ppb， 吸煙組FeNO水平低于非吸煙組， 但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.537， P>0.05）。結(jié)論 FeNO水平檢測有助于在成人支氣管哮喘、咳嗽變異性哮喘中協(xié)助診斷、治療及管理， 與血清特異性IgE水平間呈正相關(guān)。

【關(guān)鍵詞】 呼出氣一氧化氮;支氣管哮喘;咳嗽變異性哮喘;血清特異性免疫球蛋白E

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.08.018

支氣管哮喘是一種常見的慢性氣道炎癥性疾病， 多種炎癥細(xì)胞、細(xì)胞因子及炎性介質(zhì)參與， 咳嗽變異性哮喘是以咳嗽為唯一或主要表現(xiàn)、不伴明顯喘息的特殊類型哮喘， 是成人慢性咳嗽的主要原因之一。目前全球共有約3億哮喘患者， 其中我國約有3000萬， 因此通過無創(chuàng)性炎癥標(biāo)志物來有效評(píng)估支氣管哮喘病情嚴(yán)重程度及調(diào)整治療方案是支氣管哮喘治療及管理的重要環(huán)節(jié)。而近年來研究發(fā)現(xiàn)呼出氣一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide， FeNO）檢測具有優(yōu)勢。Lars Gustafsson于1991年首次報(bào)道從人呼出氣中檢測出一氧化氮。2006年全球哮喘防治創(chuàng)議（GINA）指南首次指出：FeNO可作為支氣管哮喘氣道炎癥的無創(chuàng)標(biāo)志物。2017年GINA首次對FeNO在支氣管哮喘診治中的價(jià)值進(jìn)行了基于詢證醫(yī)學(xué)的評(píng)價(jià)及推薦， 而2018年GINA再次明確把高水平FeNO作為支氣管哮喘診斷的支持性證據(jù)及吸入糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)性的重要的預(yù)測指標(biāo)。本文旨在探討臨床中FeNO檢測在支氣管哮喘、咳嗽變異性哮喘診治中的臨床價(jià)值?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 回顧性分析2018年2～10月于大連市中心醫(yī)院門診就診或住院行FeNO檢測者150例， 其中經(jīng)確診成人支氣管哮喘患者64例（支氣管哮喘組）， 成人咳嗽變異性哮喘患者26例（咳嗽變異性哮喘組）， 正常成年人60例（對照組）。記錄患者一般情況， 癥狀， 體征， 有無吸煙史、戒煙史， 有無吸入糖皮質(zhì)激素史。其中男72例， 女78例， 年齡22～77歲， 診斷均符合GINA診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：近1個(gè)月內(nèi)吸入糖皮質(zhì)激素;孕婦及哺乳期婦女;近4周內(nèi)有呼吸道感染史;近期有過敏性皮炎病史及其他過敏性疾病病史;嚴(yán)重心功能不全及有近期心肌梗死病史。

1. 2 方法

1. 2. 1 FeNO濃度測定 檢測設(shè)備及方法：本院呼吸內(nèi)科FeNO測定系統(tǒng)， 基于NIOX（Sweden）檢測方法。受試者在靜息狀態(tài)下進(jìn)行FeNO檢測（單位為ppb， 1 ppb=1×10-9mol/L）， 檢測前向受試者介紹檢測步驟要點(diǎn)， 首先讓受試者做1次呼氣和吸氣， 然后囑受試者緊含濾嘴開始呼氣， 雙眼直視屏幕， 按規(guī)定完成測試。

1. 2. 2 為避免支氣管舒張藥對FeNO檢測值的影響， 所有FeNO檢測均于肺功能檢查、支氣管舒張?jiān)囼?yàn)及支氣管激發(fā)試驗(yàn)前進(jìn)行。

1. 2. 3 39例支氣管哮喘患者采集5 ml靜脈血， 行血清特異性IgE檢測。

1. 2. 4 將支氣管哮喘組及咳嗽變異性哮喘組患者按照FeNO水平不同[根據(jù)2011年美國胸科學(xué)會(huì)（ATS）指南]分為FeNO<25 ppb組（24例）， FeNO 25～50 ppb組（30例）， FeNO>50 ppb組（36例）。

1. 2. 5 支氣管哮喘組及咳嗽變異性哮喘組患者確診后， 予以吸入糖皮質(zhì)激素（ICS）及白三烯調(diào)節(jié)劑治療， 治療后7 d～1個(gè)月復(fù)查FeNO。

1. 3 觀察指標(biāo) 比較支氣管哮喘組、咳嗽變異性哮喘組、對照組三組的FeNO水平;比較FeNO<25 ppb組、FeNO 25～50 ppb組及FeNO>50 ppb組治療前后的FeNO水平;分析FeNO水平與血清特異性IgE水平的相關(guān)性;觀察吸煙對FeNO水平的影響。

1. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)， 多組變量間比較采用方差分析;相關(guān)性采用Pearson直線相關(guān)分析。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 三組FeNO水平比較 支氣管哮喘組FeNO水平為（98.56±23.17）ppb、咳嗽變異性哮喘組FeNO水平為（85.44±27.28）ppb、對照組FeNO水平為（15.00±1.76）ppb。三組FeNO水平比較， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。支氣管哮喘組與咳嗽變異性哮喘組FeNO水平比較， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.311， P<0.05）;支氣管哮喘組與對照組FeNO水平比較， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=27.853， P<0.05）;咳嗽變異性哮喘組與對照組FeNO水平比較， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=20.060， P<0.05）。

2. 2 FeNO<25 ppb組、FeNO 25～50 ppb組及FeNO>50 ppb組治療前后的FeNO水平比較 FeNO<25 ppb組治療前后FeNO水平比較， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （t=1.774， P>0.05）;FeNO 25～50 ppb組治療前后FeNO水平比較， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=8.257， P<0.05）;FeNO>50 ppb組治療前后FeNO水平比較， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （t=3.681， P<0.05）。見表1。

2. 3 FeNO水平與血清特異性IgE水平的相關(guān)性 39例支氣管哮喘患者同時(shí)行FeNO與血清特異性IgE檢測， FeNO水平與血清特異性IgE水平呈正相關(guān)（r=0.864， P<0.01）。

2. 4 吸煙對FeNO水平的影響 對照組中的吸煙組FeNO水平為（14.20±4.51）ppb， 非吸煙組FeNO水平為（16.12±5.12）ppb，?吸煙組FeNO水平低于非吸煙組， 但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.537， P>0.05）。

3 討論

FeNO主要來源于呼吸道上皮細(xì)胞， 在炎性細(xì)胞因子誘導(dǎo)下表達(dá)NO合酶， 產(chǎn)生NO， 炎性因子刺激， NO合酶轉(zhuǎn)錄上調(diào)， 導(dǎo)致FeNO增高。FeNO與嗜酸性粒細(xì)胞浸潤關(guān)系密切， 可反映嗜酸性粒細(xì)胞性炎癥的程度及預(yù)測激素治療有效性。Dupont等 [1] 研究表明FeNO對支氣管哮喘診斷準(zhǔn)確度>90%。有研究提出FeNO與支氣管激發(fā)試驗(yàn)聯(lián)合檢測可提高支氣管哮喘診斷率， 敏感度94%， 特異度93%[2]。FeNO水平與哮喘嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。作者的研究中， 支氣管哮喘組FeNO水平為（98.56±23.17）ppb、咳嗽變異性哮喘組FeNO水平為（85.44±27.28）ppb、對照組FeNO水平為（15.00±1.76）ppb。三組FeNO水平比較， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。支氣管哮喘組與咳嗽變異性哮喘組FeNO水平比較， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.311， P<0.05）;支氣管哮喘組與對照組FeNO水平比較， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=27.853， P<0.05）;咳嗽變異性哮喘組與對照組FeNO水平比較， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=20.060， P<0.05）。支持FeNO可作為協(xié)助支氣管哮喘、咳嗽變異性哮喘診斷的一項(xiàng)炎性指標(biāo)。

FeNO可作為ICS治療反應(yīng)性的有效指標(biāo)[3， 4]。2017年GINA指南[5]指出FeNO>50 ppb可作為非特異呼吸道癥狀、非抽煙患者ICS應(yīng)用有效判斷指標(biāo)。多項(xiàng)研究表明應(yīng)用激素治療72 h后行FeNO檢測， 較治療前顯著降低。作者的研究結(jié)果顯示， FeNO 25～50 ppb組治療前后FeNO水平比較， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=8.257， P<0.05）;FeNO>50 ppb組治療前后FeNO水平比較， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （t=3.681， P<0.05）。FeNO檢測為操作簡單、方便、快捷的無創(chuàng)檢測方式， 可反復(fù)檢測， 便于長期監(jiān)測， 臨床上可通過FeNO預(yù)測對ICS敏感性， 通過監(jiān)測FeNO水平以評(píng)估氣道炎癥控制情況， 調(diào)整用藥， 指導(dǎo)支氣管哮喘的臨床診斷及治療， 精準(zhǔn)進(jìn)行升降階梯治療。ATS指南將FeNO水平區(qū)分為低水平、中水平及高水平， 高水平提示啟動(dòng)存在嗜酸性粒細(xì)胞炎癥可能性較高， 低水平提示多為中性粒細(xì)胞型或少粒細(xì)胞型。研究表明低水平FeNO患者很可能不能從增加的ICS治療中獲益。作者的研究中， FeNO<25 ppb組治療前后FeNO水平比較， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （t=1.774， P>0.05）， 分析可能與此有關(guān)。

過敏是影響FeNO水平的一個(gè)重要的影響因素。有研究發(fā)現(xiàn)FeNO>25 ppb正常人中， >90%血清特異性IgE陽性[6]。哮喘中的氣道炎癥被認(rèn)為是Th2淋巴細(xì)胞驅(qū)動(dòng)且Th2細(xì)胞因子調(diào)節(jié)炎癥， IgE濃度增加， FeNO升高， 嗜酸性粒細(xì)胞及肥大細(xì)胞募集和活化。有研究表明FeNO的變化與血清總IgE的相對變化之間存在顯著相關(guān)性。本研究發(fā)現(xiàn)， FeNO水平與血清特異性IgE水平呈正相關(guān)（r=0.864， P<0.01）， 與上述研究結(jié)論基本一致。

大量的研究表明吸煙能降低FeNO水平且與吸煙程度相關(guān)。吸煙患者中產(chǎn)生更少嗜酸性粒細(xì)胞及更低量的IgE。本研究顯示， 雖非吸煙組FeNO值高于吸煙組， 但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）， 未證實(shí)上述結(jié)論。分析原因不除外與作者的樣本量較小有關(guān)， 另外， 有研究表明曾有吸煙史已戒煙者FeNO值與未吸煙者無明顯差異， 分析作者的研究可能混有既往曾有短暫吸煙史已戒煙未告知者， 兩者相關(guān)性仍需在將來研究中加大樣本量進(jìn)一步研究分析。

參考文獻(xiàn)

[1] Dupont LJ， Demedts MG， Verleden GM. Prospective evaluation of the validity of exhaled nitric oxide for the diagnosis of asthma. Chest， 2003， 123（3）：751-756.

[2] Smith CM， Hawksworth RJ， Thien FC， et al. Urinary leukotriene E4 in bronchial asthma. Eur Respir J， 1992， 5（6）：693.

[3] Dweik RA， Boggs PB， Erzurum SC， et al. An official ATS clinical practice guideline： interpretation of exhaled nitric oxide levels （FENO） for clinical applications. American Journal of Respiratory & Critical Care Medicine， 2011， 184（5）：602-615.

[4] 中國醫(yī)師協(xié)會(huì)呼吸醫(yī)師分會(huì). 無創(chuàng)氣道炎癥評(píng)估支氣管哮喘的臨床應(yīng)用中國專家共識(shí). 中華結(jié)核和呼吸雜志， 2015， 38（5）：329-341.

[5] Becker AB， Abrams EM. Asthma guidelines： the Global Initiative for Asthma in relation to national guidelines. Current Opinion in Allergy & Clinical Immunology， 2017， 17（2）：99.

[6] 熊健， 趙海金， 呂燕華， 等. 南方地區(qū)健康成人呼出氣一氧化氮正常參考值的測定及其影響因素分析. 國際呼吸雜志， 2013， 33（7）：529-532.

[收稿日期：2018-11-29]