血清淀粉樣蛋白A與冠心病的相關(guān)性研究

張璐璐?劉蕓?段文冰?唐聞?李曉瑩?趙萬輝?許瑞

【摘要】目的 探討血清淀粉樣蛋白A（SAA）與冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。珻HD）患者的診斷、病變程度及預(yù)后的相關(guān)性。方法 收集CHD患者共118例，包括46例AMI患者（AMI組）、38例不穩(wěn)定性心絞痛患者（UA組）、34例穩(wěn)定性心絞痛患者（SA組）以及30例正常對照者（正常對照組），分別檢測4組患者的SAA、CRP、降鈣素原、IL-6、高敏肌鈣蛋白T（hs-TnT）、CK-MB、肌紅蛋白、血清腦鈉肽前體（NT-ProBNP）水平及CHD組的HDL-C、LDL-C、總膽固醇、甘油三酯和脂蛋白a;采用Pearson 法分析SAA同上述指標(biāo)及CHD危險因素和Gensini評分的相關(guān)性。結(jié)果 ① CHD組的SAA、IL-6、降鈣素原的水平高于正常對照組（P < 0.05），并且呈現(xiàn)AMI組>UA組>SA組的趨勢，且在冠狀動脈單支病變、雙支病變、多支病變者逐漸增高。CRP在AMI組的水平高于正常對照組（P < 0.05），但在其它任意2組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均> 0.05）。②AMI組、UA組的hs-TnT、NT-ProBNP、CK-MB、肌紅蛋白的水平高于正常對照組及SA組（P均< 0.05），呈現(xiàn)AMI組>UA組>SA組的趨勢，而在SA組與正常對照組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義;在冠狀動脈病變程度上也無明顯差異（P > 0.05）。③SAA與IL-6、降鈣素原、CRP、甘油三酯的水平呈正相關(guān)，與LDL-C水平呈負(fù)相關(guān)，與Gensini評分在AMI組及UA組呈正相關(guān)，而在SA組無相關(guān)性。結(jié)論 SAA對于CHD的臨床輔助識別的敏感性較高，對篩查高危人群、CHD病情的觀察及判斷其預(yù)后有一定的臨床意義。

【關(guān)鍵詞】血清淀粉樣蛋白A;冠狀動脈粥樣硬化性心臟病;急性心肌梗死

冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟?，CHD）是一種慢性炎癥性疾病，在血管內(nèi)皮細(xì)胞接觸到損傷性物質(zhì)時，炎性細(xì)胞會發(fā)生浸潤，而局部或全身的炎癥反應(yīng)與粥樣斑塊的硬化有著密切關(guān)系[1-2]。血清淀粉樣蛋白A（SAA）是一種敏感的急性時相蛋白（APP），是由一簇基因編碼的一組多形性蛋白，能誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞黏附、浸潤、免疫趨化等。CRP是機(jī)體非特異性炎癥標(biāo)志物，對CHD來說也是較強(qiáng)的獨(dú)立預(yù)測因子，在CHD、高血壓病防治指南中是心血管病的條件性危險因素。IL-6、降鈣素原等就作為炎癥反應(yīng)的介質(zhì)出現(xiàn)，可能同時也起免疫反應(yīng)介質(zhì)的作用。本次研究檢測CHD患者血清SAA、高敏-肌鈣蛋白T（hs-TnT）、IL-6、降鈣素原和高敏-CRP（hs-CRP）水平，以發(fā)現(xiàn)SAA等炎癥指標(biāo)與CHD發(fā)生、病變程度及預(yù)后的關(guān)系。

對象與方法

一、研究對象

選取2016年1月至2017年1月來本院就診的CHD患者，均符合1979年WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)及我國2001年AMI診斷治療指南，且經(jīng)冠狀動脈造影檢查確診的CHD住院病例118例。其中AMI組46例，男34例、女12例，年齡44 ～ 89歲，梗死部位：前間壁心肌梗死6例、前壁13例、心內(nèi)膜下5例、后壁6例、廣泛前壁6例、下壁10例。不穩(wěn)定性心絞痛（UA）38例，男28例、女10例，年齡34 ～ 83歲。穩(wěn)定性心絞痛（SA）34例，男25例、女9例，年齡38 ～ 85歲。根據(jù)冠狀動脈造影結(jié)果又分為單支病變30支、雙支病變26支和三支病變21支3組。正常對照組為非CHD健康體檢者30名，年齡38 ～ 72歲，男22例、女8例。以上患者均排除并發(fā)心肌炎、心肌病、心內(nèi)膜炎、風(fēng)濕性心臟病、結(jié)締組織病、腫瘤、肝硬化及急慢性感染，并在近1個月未服用抗炎藥及阿司匹林等NSAID，均簽署知情同意書并逐一接受問卷調(diào)查。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)。

二、方 法

使用黃色促凝膠管空腹抽取被檢測者靜脈血8 ml，顛倒混勻3 ～ 6次靜置30 min后，離心半徑16 cm，3 000 r/min，離心10 min，分離血清后進(jìn)行檢測。采用貝克曼原裝試劑檢測血清總膽固醇（酶法）、甘油三酯（GPO-POD法）。采用山東生產(chǎn)的試劑盒檢測HDL-C、LDL-C及脂蛋白a;以上各項指標(biāo)的檢測均采用貝克曼AU5800全自動生化分析儀。采用羅氏COBAS 601檢測hs-TnT、CK-MB 、肌紅蛋白、腦鈉肽前體（NT-ProBNP）、降鈣素原、IL-6（均是電化學(xué)發(fā)光法）;采用奧特曼 OTTOMAN 儀器檢測SAA（膠乳增強(qiáng)免疫比濁法），試劑均為原裝試劑。采用貝克曼庫爾特 AV680檢測CRP（免疫比濁法），試劑為浙江東歐生產(chǎn)。

三、冠狀動脈造影

冠狀動脈造影術(shù)采用Judkins導(dǎo)管技術(shù)，多個投射角度行冠狀動脈造影（左冠狀動脈：左前斜45°+足位20°，右前斜30°+頭位20°，左前斜45°+頭位20°，右前斜30°+足位20°;右冠狀動脈：左前斜45°、左前斜30°+頭位30°），個別特殊病例根據(jù)冠狀動脈造影顯示冠狀動脈病變的復(fù)雜情況加照投射角度以便更清晰地顯示冠狀動脈病變。當(dāng)冠狀動脈造影顯示冠狀動脈血管局部狹窄≥50%時診斷為CHD。

四、Gensini評分標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)冠狀動脈造影結(jié)果，對每支冠脈血管病變狹窄程度進(jìn)行定量評定，即狹窄程度以最嚴(yán)重處為標(biāo)準(zhǔn)：小于25%狹窄計1分，25% ～ 50%狹窄計2分，51% ～ 75%狹窄計4分;76% ～ 90%狹窄計8分;91% ～ 99%狹窄計16分，大于99%狹窄計32分。病變部位系數(shù)：左主干×5;左前降支：近段×2.5，中段×1.5，遠(yuǎn)段×1;第一對角支×1，第二對角支×0.5;回旋支：近段×2.5，中段×1，鈍緣支×1，后降支×1，后側(cè)支×0.5;右冠狀動脈：近段×1，中段×1，遠(yuǎn)段×1，后降支×1。以上計分與系數(shù)的乘積后求和，所得為每位患者的Gensini總積分。

五、統(tǒng)計學(xué)處理

數(shù)據(jù)使用SPSS 13.0進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料符合正態(tài)分布以表示，多組間均數(shù)比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用SNK檢驗，相關(guān)性分析采Pearson相關(guān)分析或Spearman秩相關(guān)分析。P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

一、AMI組、SA組、UA組及正常對照組SAA、IL-6、降鈣素原、CRP水平比較

AMI組、SA組、UA組的SAA、IL-6、降鈣素原的水平高于正常對照組（P均 < 0.05），并且呈現(xiàn)AMI組>UA組>SA組的趨勢。CRP在AMI組的水平高于正常對照組（P < 0.05），但在其它任意2組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均> 0.05），見表1。

二、AMI組、SA組、UA組及正常對照組hs-TnT、CK-MB 、肌紅蛋白、NT-ProBNP水平比較

AMI組、SA組、UA組的hs-TnT、CK-MB、肌紅蛋白、NT-ProBNP水平高于正常對照組（P均<0.05），并且呈現(xiàn)AMI組>UA組>SA組的趨勢;而正常對照組與SA組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

三、冠狀動脈病變血管數(shù)與hs-TnT、CK-MB、肌紅蛋白、NT-ProBNP、SAA、IL-6、降鈣素原、CRP水平的比較

SAA、IL-6、降鈣素原的水平在冠狀動脈單支病變組最低，而在多支病變組最高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均<0.05），見表3。

四、AMI組、SA組、UA組及正常對照組基本臨床資料比較

3組患者高血壓病史、吸煙史、遺傳史、總膽固醇、甘油三酯、HDL-C、LDL-C和脂蛋白a水平比較，除了高血壓病史外，其它項目差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均> 0.05），見表4。

五、血清SAA水平同CHD危險因素的相關(guān)性分析

SAA與IL-6、降鈣素原、CRP、甘油三酯的水平呈正相關(guān)，與LDL-C水平呈負(fù)相關(guān)，見表5。

六、血清SAA水平與Gensini評分的相關(guān)性分析

經(jīng)Spearman秩相關(guān)分析顯示AMI組、UA組血清SAA水平與Gensini評分之間呈正相關(guān)（rs值分別為0.193、0.269，P均< 0.01），但在SA組SAA與Gensini評分之間不相關(guān)（rs=0.054，P >0.05）。

七、CHD相關(guān)危險因素

以 CHD發(fā)生與否為因變量，將上述CHD 危險因素單因素分析比較中P < 0.05的變量，納入二分類Logistic回歸模型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示只有SAA、高血壓病是冠心病的獨(dú)立危險因素（P < 0.05），見表6。

表6? ? ? ? CHD相關(guān)危險因素的多因素回歸分析

項 目 B SE P值 OR值 95%CI

高血壓病 1.374 0.503 0.009 3.958 2.334～6.731

SAA 0.199 0.111 0.033 1.221 1.047～3.172

討論

CHD主要病因是冠狀動脈粥樣硬化，而冠狀動脈硬化是一個復(fù)雜的動態(tài)過程，斑塊內(nèi)脂質(zhì)慢慢推移逐漸積累，導(dǎo)致血管狹窄甚至完全閉塞，在致炎物質(zhì)的刺激下發(fā)生炎癥反應(yīng);引起心肌缺血的一類疾病，包括心肌梗死、心絞痛等，患者的臨床癥狀主要是心前區(qū)疼痛，嚴(yán)重可導(dǎo)致心肌梗死、猝死等，嚴(yán)重威脅患者的生命。近幾年來有報道稱急性心臟事件的發(fā)生不但取決于冠狀動脈的狹窄程度，更重要的是不穩(wěn)定斑塊的作用。而不穩(wěn)定斑塊主要取決于斑塊的破裂，這與冠狀動脈局部的炎癥浸潤有很大的關(guān)系[3-5]。因而檢測血清中循環(huán)炎癥標(biāo)志物對預(yù)測心血管疾病的風(fēng)險有一定的作用。目前，CHD的診斷主要依據(jù)的是臨床癥狀、心電圖的特異性改變、血清特異性酶的異常以及冠脈造影等手段。但由于冠狀動脈造影檢測費(fèi)用高、有創(chuàng)傷，不能作為常規(guī)檢測項目。而且多數(shù)CHD患者臨床癥狀不明顯、無Q波改變的心肌梗死常很難診斷。因而心肌標(biāo)志物的應(yīng)用為臨床提供了有力的證據(jù)。本次調(diào)查結(jié)果顯示hs-TnT、CK-MB 、肌紅蛋白、NT-ProBNP的水平明顯高于正常對照組及SA組，并且呈現(xiàn)AMI組>UA組>SA組的趨勢，更有力證明了上述4項心肌標(biāo)志物的水平與CHD發(fā)生、發(fā)展有著密切關(guān)系，而且對CHD患者的預(yù)后判斷及病情的隨訪方面有著重要的價值。

SAA是組織SAA的前體物質(zhì)，屬于急性時相反應(yīng)蛋白，在炎癥反應(yīng)時可迅速升高1 000倍以上，恢復(fù)期可迅速下降?，F(xiàn)在發(fā)現(xiàn)在單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞等中均有SAA mRNA的表達(dá)和合成，尤其是在動脈粥樣硬化斑塊中均有SAA mRNA的表達(dá)和SAA的沉積，可促進(jìn)血栓事件及其并發(fā)癥[6-8]。Zewinger等[9]在小鼠身上發(fā)現(xiàn)及證實(shí)了SAA與HDL-C存在關(guān)聯(lián)，從而影響脂質(zhì)代謝。本文調(diào)查結(jié)果顯示SAA與HDL-C無相關(guān)性，但與LDL-C呈負(fù)相關(guān)，與甘油三酯呈顯著正相關(guān)，這可能與調(diào)研的人群有關(guān)。Gensini G是1985年提出的用來判斷CHD嚴(yán)重程度的評分系統(tǒng)，是根據(jù)受累冠狀動脈的血管數(shù)及狹窄程度來評分的，本文中3組患者血清SAA水平與Gensini評分呈正相關(guān)，表明SAA水平與CHD患者冠狀動脈病變程度密切相關(guān)，可作為CHD預(yù)后情況的預(yù)測因子。

CRP同SAA一樣也屬于急性時相反應(yīng)蛋白，是由肝細(xì)胞產(chǎn)生，一般在感染后6 h開始升高，

24 ～ 48 h內(nèi)達(dá)到高峰，具有較好的敏感度。降鈣素原作為血清降鈣素的前肽物質(zhì)，由甲狀腺C細(xì)胞分析產(chǎn)生，正常情況下，降鈣素原極易被降解，很難進(jìn)入血液，其穩(wěn)定性較好。有研究顯示細(xì)菌毒素是誘導(dǎo)降鈣素原生成的主要刺激因子。因其較高的特異度和靈敏度，常被作為細(xì)菌、非細(xì)菌感染的重要鑒別指標(biāo)。IL-6是炎癥反應(yīng)的中樞調(diào)節(jié)者，在炎癥過程中，可引起強(qiáng)烈的免疫應(yīng)答，導(dǎo)致單核巨噬細(xì)胞、免疫細(xì)胞等被激活，可產(chǎn)生大量的IL-6，而其又可誘導(dǎo)肝細(xì)胞產(chǎn)生SAA。本次調(diào)查結(jié)果顯示CHD患者SAA、IL-6、降鈣素原水平明顯增高，且隨著冠狀動脈病變血管數(shù)增高逐漸升高，均呈現(xiàn)AMI組>UA組>SA組的趨勢，提示SAA參與了CHD的發(fā)生、發(fā)展，并與CHD的炎癥活動密切相關(guān)。而SAA與IL-6、降鈣素原、CRP水平的顯著相關(guān)進(jìn)一步驗證SAA相對于CHD而言是較敏感的炎癥指標(biāo)。CRP只有在AMI組與SA組有差異，考慮CRP在感染早期與感染程度呈正比，但是在心血管疾病、病毒感染及手術(shù)患者也會升高，與其它炎癥指標(biāo)相比，其靈敏度較高，但特異度相對較差[10]。

綜上所述，血清SAA作為較敏感的炎癥指標(biāo)，對于預(yù)測心血管的危險程度、病情判斷、治療及預(yù)后的評估具有重要的指導(dǎo)作用，表明SAA的存在可能對于CHD的發(fā)生、發(fā)展及其預(yù)后和療效觀察具有重要的作用。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2018-07-10）

（本文編輯：楊江瑜）