孔薇，秦侃

(安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院藥學(xué)部，合肥 230061)

抗血小板治療已被公認(rèn)為腦梗死急性期及二級(jí)預(yù)防的基石[1]。氯吡格雷作為目前臨床使用最廣泛的抗血小板類藥物之一，長期服用會(huì)增加消化道出血風(fēng)險(xiǎn)。因此，與質(zhì)子泵抑制藥(proton pump inhibitors，PPIs)聯(lián)合為臨床常規(guī)用法[2]。但PPIs和氯吡格雷可能在細(xì)胞色素P450酶水平發(fā)生競爭性相互作用，從而影響氯吡格雷療效。筆者統(tǒng)計(jì)我院神經(jīng)內(nèi)科半年內(nèi)腦梗死患者在氯吡格雷抗血小板治療中聯(lián)合應(yīng)用PPIs資料，分析和評(píng)價(jià)藥物合理使用情況，旨在為臨床合理使用該類藥物提供參考和指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1資料 檢索我院合理用藥管理系統(tǒng)，回顧性調(diào)查2018年1—6月神經(jīng)內(nèi)科確診為急性腦梗死并使用氯吡格雷和PPIs的患者病歷。排除標(biāo)準(zhǔn)：入院或住院過程中診斷為胃腸道出血、消化道潰瘍、急性胃黏膜病變或新發(fā)胃食管反流病、食管炎患者。

1.2研究內(nèi)容 對(duì)納入研究的病歷，統(tǒng)計(jì)患者年齡、性別、診斷等一般情況，以及氯吡格雷與PPIs聯(lián)用情況，分析藥物使用合理性。

1.3相關(guān)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 神經(jīng)內(nèi)科使用PPI的主要目的是預(yù)防消化道出血，依據(jù)藥品說明書、相關(guān)指南及文獻(xiàn)-制定PPI預(yù)防性使用指征及合理性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)如下。

1.3.1PPI預(yù)防使用指征評(píng)價(jià) 具備以下1項(xiàng)及以上高危因素者視為有使用PPI的指征[3-5]：①年齡>65歲；②消化道潰瘍及潰瘍并發(fā)癥史；③既往消化道出血史；④合并幽門螺桿菌(Hp)感染；⑤合并消化不良或胃食管反流?。虎抻形鼰?、飲酒史；⑦聯(lián)合用藥如雙重抗血小板用藥、非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、抗凝藥等。

1.3.2PPI使用合理性評(píng)價(jià) 劑型方面，在PPI有預(yù)防性使用指征的前提下首選口服PPIs，對(duì)于不能口服的患者，方可靜脈給藥。藥物遴選方面，由于PPIs與氯吡格雷在藥動(dòng)學(xué)上存在相互作用，故應(yīng)避免使用對(duì)CYP2C19抑制作用強(qiáng)的PPI，如艾司奧美拉唑和奧美拉唑。劑量方面，雷貝拉唑(腸溶膠囊、腸溶片)20 mg，qd；艾司奧美拉唑腸溶膠囊20 mg，qd。靜脈滴注時(shí)，應(yīng)溶于0.9% 氯化鈉注射液100 mL，給藥時(shí)間≥30 min。注射用泮托拉唑一次40～80 mg，每日1或2次；注射用艾司奧美拉唑20～40 mg，qd；注射用奧美拉唑一次40 mg，每日1或2次；注射用蘭索拉唑一次30 mg，bid，療程不超過7 d。藥物遴選適宜，單次劑量、給藥頻次、溶媒、給藥途徑、用藥療程及聯(lián)合用藥均合理視為用藥合理。藥物遴選不適宜、給藥途徑不適宜、單次劑量不適宜、無理由更換同一類PPI視為使用不合理[6-7]。

1.4研究方法及統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用回顧性分析方法，利用Microsoft Excel 2003軟件建立數(shù)據(jù)庫進(jìn)行匯總分析。

2 結(jié)果

2.1一般資料 共納入患者184例，其中男112例(60.9%)，女72例(39.1%)，年齡42～92歲，其中>65歲119例(64.67%)，年齡分布見表1。

表1 入選患者年齡分布情況

2.2氯吡格雷使用情況 184例病例中，氯吡格雷與阿司匹林雙聯(lián)抗血小板163例(88.6%)，氯吡格雷單藥抗血小板21例(11.4%)。用量：氯吡格雷75 mg·d-1154例，50 mg·d-125例，150 mg·d-12例，劑量調(diào)整(50 mg/75 mg)3例，見表2。

表2 氯吡格雷用法用量

2.3PPIs使用情況 與抗血小板藥物聯(lián)合使用的PPI主要有5個(gè)品種，8個(gè)品規(guī)，包括注射用奧美拉唑(每支20 mg)、注射用蘭索拉唑(每支30 mg)、注射用泮托拉唑(每支40 mg)、注射用泮托拉唑(每支60 mg)、雷貝拉唑鈉腸溶膠囊(每粒20 mg)、雷貝拉唑腸溶片(每粒10 mg)、艾司奧美拉唑腸溶膠囊(每粒20 mg)、注射用艾司奧美拉唑(每瓶40 mg)。各品種使用例數(shù)分別為：雷貝拉唑64例，艾司奧美拉唑72例，蘭索拉唑9例，泮托拉唑4例，奧美拉唑7例，兩種PPIs交替使用28例。其中使用注射劑型27例(14.7%)，口服劑型137例(74.5%)，靜脈與口服交替使用20例(10.9%)。

184例患者中，2例無指征使用PPIs，52例具有1個(gè)高危因素，118例具有2個(gè)高危因素，11例具有3個(gè)高危因素，1例同時(shí)具有4個(gè)高危因素。療程<7 d病例70例(38.0%)，7～14 d病例95例(51.6%)，超過14 d病例19例(10.3%)，最長療程36 d。

PPIs不合理使用率95.1%。不合理使用主要表現(xiàn)為PPI種類遴選不適宜(72例)以及使用劑量不適宜(55例)。見表3。

3 討論

3.1氯吡格雷使用合理性分析 根據(jù)《2013抗血小板治療中國專家共識(shí)》[8]，非心源性卒中患者抗血小板治療首選阿司匹林或氯吡格雷。對(duì)于高?；颊呋蛘吆喜⑻悄虿〉幕颊?，氯吡格雷優(yōu)于阿司匹林且較阿司匹林顯著降低缺血事件發(fā)生率。氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合適用于高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的非心源性輕型卒中和短暫性腦缺血發(fā)作患者，且應(yīng)用時(shí)間為21 d。目前無證據(jù)表明雙聯(lián)抗血小板聚集治療適用于NIHSS>3分的缺血性卒中患者和低危卒中風(fēng)險(xiǎn)的TIA 患者，雙重抗血小板聚集治療可能增加非輕型卒中的出血風(fēng)險(xiǎn)[9]。因此，腦梗死患者是否采用雙聯(lián)抗血小板治療，一方面考慮是否在上述治療指征范圍內(nèi)，另一方面還應(yīng)充分權(quán)衡患者的獲益與風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，雙聯(lián)抗血小板聚集治療藥物初始劑量應(yīng)該給予氯吡格雷300 mg負(fù)荷劑量[10]。如果氯吡格雷起始劑量僅為75 mg，其抗血小板聚集的作用需要5～7 d才能逐漸達(dá)到穩(wěn)態(tài)，而負(fù)荷劑量(首劑300 mg，之后75 mg·d-1)在3 h內(nèi)即可達(dá)到對(duì)血小板的最大抑制作用。另一項(xiàng)研究表明，與常規(guī)劑量氯吡格雷相比，負(fù)荷劑量氯吡格雷在減少急性非心源性缺血性卒中患者的卒中復(fù)發(fā)率或急性腦梗死后進(jìn)展性卒中方面并未顯示出優(yōu)勢[11]。本次調(diào)查的184例病例中男性居多，年齡主要集中在>65歲，大多數(shù)并發(fā)高血壓、糖尿病、高脂血癥以及動(dòng)脈粥樣硬化。90%使用雙抗，且氯吡格雷大多數(shù)劑量為75 mg，僅有兩例患者用到150 mg。因此建議在選用氯吡格雷前最好做基因檢測，根據(jù)基因多態(tài)性選擇和調(diào)整藥物劑量，以減少氯吡格雷抵抗而發(fā)生腦血管不良事件的發(fā)生，提高氯吡格雷合理使用率。

表3 PPIs不合理應(yīng)用情況

3.2PPIs使用合理性分析 依據(jù)ACPC/ACG/AHA 2010質(zhì)子泵抑制藥和噻吩并吡啶類藥物聯(lián)合使用的專家共識(shí)[12]，使用抗血小板藥物治療的患者同時(shí)加用PPIs，以減少消化道出血風(fēng)險(xiǎn)，可達(dá)到風(fēng)險(xiǎn)與獲益的平衡?？寡“逯委煂?dǎo)致消化道出血的主要高危因素有[6]：>65歲的老年人；有消化道出血、潰瘍病史；有消化不良或有胃食管反流癥狀；雙聯(lián)抗血小板治療的患者；合用華法林等抗凝藥物的患者；合用非甾體抗炎藥或糖皮質(zhì)激素的患者；此外，還包括Hp感染、吸煙、飲酒等?！顿|(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用的藥學(xué)監(jiān)護(hù)》[13]指出，對(duì)于進(jìn)行雙重抗血小板治療的患者可給予PPIs，而對(duì)于單用一種抗血小板藥物的患者，應(yīng)先評(píng)估患者是否屬于胃腸損傷高危患者(胃腸損傷高?；颊邽槟挲g>65歲，患有消化性潰瘍或有潰瘍并發(fā)癥史或有幽門螺桿菌感染，吸煙與飲酒等)。本次調(diào)查的病例均為急性缺血性腦卒中患者，大多數(shù)有一項(xiàng)或多項(xiàng)消化道出血的危險(xiǎn)因素，如高齡、腦血管意外、使用雙抗、吸煙飲酒等，因此有使用質(zhì)子泵抑制藥預(yù)防消化道出血的指征。在用法用量方面，《老年人質(zhì)子泵抑制劑合理應(yīng)用專家共識(shí)》指出[14]，不同的適應(yīng)證，對(duì)胃內(nèi)pH值有不同的要求，應(yīng)選擇對(duì)應(yīng)劑量的PPIs。常用雷貝拉唑的標(biāo)準(zhǔn)劑量為10 mg·d-1，老年患者盡量避免大劑量(加倍標(biāo)準(zhǔn)劑量或以上)。因此，本次調(diào)查中雷貝拉唑腸溶膠囊的使用劑量普遍為20 mg·d-1，劑量偏大。給藥途徑方面不合理主要表現(xiàn)在可用口服劑型卻沒有用口服劑型的情況。據(jù)多篇文獻(xiàn)報(bào)道，質(zhì)子泵抑制藥的口服劑型和注射劑型在半衰期[3]和對(duì)pH控制的作用[15]是相似的，不同之處表現(xiàn)在起效時(shí)間上[16]。而與注射劑型相比，口服劑型的價(jià)格更低。因此從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度來說，在患者可以口服的前提下，使用口服劑型可明顯降低整體醫(yī)療費(fèi)用。

3.3氯吡格雷與PPIs聯(lián)用合理性分析 氯吡格雷本身不具有抗血小板活性，是一種無活性的藥物前體[17]。在活化過程中，口服后經(jīng)過腸道吸收，約有85%經(jīng)酯酶CES1水解成無活性的產(chǎn)物，經(jīng)腸道排出，僅15%經(jīng)過肝CYP酶的兩步代謝反應(yīng)轉(zhuǎn)化成活性產(chǎn)物[18]。第一步經(jīng)CYP2C19、CYP1A2和CYP2B6催化代謝為2-氧-氯吡格雷；第二步經(jīng)CYP2C19、CYP2B6、CYP2C9、CYP3A4、CYP3A5和PON1等催化生成活性硫醇代謝物。這兩步代謝反應(yīng)均涉及到CYP2C19。因此理論上講，凡是經(jīng)過CYP2C19和CYP3A4 代謝的藥物或物質(zhì)都會(huì)對(duì)氯吡格雷的代謝產(chǎn)生影響，進(jìn)而影響氯吡格雷對(duì)血小板的作用，導(dǎo)致心腦血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)增加。

PPI主要通過CYP系統(tǒng)在肝臟代謝，參與它們代謝的同功酶主要是CYP2C19和CYP3A4，故經(jīng)過CYP2C19 和CYP3A4 代謝的藥物將可能與PPIs發(fā)生藥物相互作用。盡管奧美拉唑、艾司奧美拉唑、蘭索拉唑和泮托拉唑代謝的主要途徑都是通過CYP2C19，次要途徑為CYP3A4，但由于各個(gè)品種與同功酶親和力以及對(duì)同功酶抑制力不同，故參與它們代謝的CYP2C19和CYP3A4的比例及其他代謝途徑也不盡相同[19]。臨床上常用PPI 對(duì)CYP2C19 活性競爭性抑制的強(qiáng)度大小為：艾司奧美拉唑>奧美拉唑>蘭索拉唑>泮托拉唑>雷貝拉唑[20]。

美國食品藥品管理局(FDA)曾在2009年多次就氯吡格雷與PPIs的聯(lián)合應(yīng)用提出了“黑框警告”，建議在應(yīng)用氯吡格雷時(shí)避免聯(lián)用奧美拉唑和艾司奧美拉唑[21]。2018年2月發(fā)表在《Stroke》雜志上的一篇薈萃分析[22]對(duì) PPIs 與噻吩并吡啶類藥物(氯吡格雷、普拉格雷以及噻氯匹定)合用是否會(huì)導(dǎo)致不良腦血管事件進(jìn)行了深入研究，結(jié)果表明合用PPIs與噻吩并吡啶藥物會(huì)增加缺血性卒中及復(fù)合卒中/心肌梗死/心血管死亡事件風(fēng)險(xiǎn)。美國心臟協(xié)會(huì)在2013年發(fā)布的《PPI在心血管疾病中應(yīng)用專家共識(shí)》中指出[23]：尚無確鑿證據(jù)提示應(yīng)避免PPIs與氯吡格雷聯(lián)用，但考慮PPIs可降低出血風(fēng)險(xiǎn)，故對(duì)有適應(yīng)證者應(yīng)謹(jǐn)慎評(píng)估PPIs的使用。相比對(duì)CYP2C19抑制力較強(qiáng)的PPI(如艾司奧美拉唑、奧美拉唑)，對(duì)CYP2C19抑制力較弱的PPI(如泮托拉唑、雷貝拉唑)可能是更好的治療選擇。

因此，腦梗死患者聯(lián)合使用氯吡格雷與PPIs時(shí)，需要權(quán)衡這兩類藥物聯(lián)合的獲益與風(fēng)險(xiǎn)。一方面，在有明確指征合用這兩種藥時(shí)，應(yīng)充分考慮不同PPI對(duì)氯吡格雷抗血小板作用的影響，建議避免使用對(duì)CYP2C19抑制作用強(qiáng)的PPI，如艾司奧美拉唑和蘭索拉唑、奧美拉唑，而選擇泮托拉唑、雷貝拉唑等依賴性較低的藥物，同時(shí)最好能減到最低有效劑量或錯(cuò)開時(shí)間服用。另一方面，應(yīng)加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)，服藥期間密切監(jiān)測血常規(guī)及血小板抑制率等相關(guān)指標(biāo)，最大程度降低心腦血管及消化系統(tǒng)不良事件的發(fā)生。