葉小春，黃鶴歸，張耕

(武漢市第一醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 430022)

地高辛是從毛花洋地黃中提純制得的中效強(qiáng)心苷，用于治療心功能不全及室上性心動(dòng)過速、心房顫動(dòng)等[1]。芪藶強(qiáng)心膠囊是由黃芪、人參、香加皮、桂枝等11味中藥組成的復(fù)方中成藥，具有益氣溫陽、活血通絡(luò)、利水消腫等功效，臨床用于治療充血性心力衰竭等[2-3]。已有地高辛與芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合應(yīng)用治療難治性心力衰竭的臨床研究[4]，但其臨床有效性及安全性尚無系統(tǒng)評(píng)價(jià)，且有報(bào)道顯示芪藶強(qiáng)心膠囊含有洋地黃苷。地高辛發(fā)揮治療作用的血藥濃度范圍為0.5～2.0 ng·mL-1，<0.5 ng·mL-1治療效果欠佳，>2.0 ng·mL-1易出現(xiàn)洋地黃中毒。筆者在本文對(duì)我院2016—2017年地高辛聯(lián)合芪藶強(qiáng)心膠囊治療心力衰竭患者資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，對(duì)患者血地高辛濃度進(jìn)行分析，以期為地高辛聯(lián)合芪藶強(qiáng)心膠囊治療心力衰竭提供參考。

1 資料與方法

1.1資料來源 統(tǒng)計(jì)我院2016年1月—2017年12月收治的心力衰竭患者病歷，篩選出進(jìn)行過地高辛血藥濃度檢測(cè)的患者病歷，共381例次?；颊咧饕植荚谛难軆?nèi)科和老年科?；颊咝墓δ芊旨?jí)按紐約心臟病協(xié)會(huì)心衰程度分級(jí) (cardiac function classification of NYHA，NYHA)標(biāo)準(zhǔn)均為Ⅰ～Ⅳ級(jí)，均給予心力衰竭金三角方案[5]和利尿藥，均給予地高辛(0.125 mg，po，qd)，其中部分患者合用芪藶強(qiáng)心膠囊。

1.2地高辛血漿濃度測(cè)定方法 采用均相酶放大免疫檢測(cè)技術(shù)，按照Viva-E全自動(dòng)生化分析儀操作要求測(cè)定，試劑盒由西門子公司提供(批號(hào)：4H019UL-H1，4H019UL-H2，4H019UL-J2)，地高辛質(zhì)控液由伯樂生命醫(yī)學(xué)產(chǎn)品有限公司提供(批號(hào)：57333，57331)。所有患者連續(xù)服用地高辛5～7 d后，下次服用地高辛前30 min采血測(cè)定地高辛濃度，若出現(xiàn)類似洋地黃中毒癥狀，則隨時(shí)采血測(cè)地高辛濃度。

1.3不良反應(yīng)判斷依據(jù) 服藥過程中如出現(xiàn)消化系統(tǒng)癥狀(惡心、嘔吐、厭食等)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(頭暈、視覺障礙、黃視、綠視)，心律失常(房性及室性心律失常、房室傳導(dǎo)阻滯)等，且排除其他原因所致不適，經(jīng)停用或減量地高辛及芪藶強(qiáng)心膠囊，上述癥狀消失或減輕，則認(rèn)定為藥品不良反應(yīng)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0版統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，血藥濃度資料比較采用t檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1藥物不良反應(yīng)臨床表現(xiàn) 在監(jiān)測(cè)的381 例次患者中，發(fā)生中毒反應(yīng)15例次(3.94%)，其中合用芪藶強(qiáng)心膠囊者9例次。不良反應(yīng)表現(xiàn)為黃視3例次，惡心、嘔吐、厭食等消化道反應(yīng)6例次，頻發(fā)室性期前收縮、心律加快6例次。其中6例次致心律失?；颊呔?lián)用芪藶強(qiáng)心膠囊。大部分不良反應(yīng)(12例次，80.00%) 在服藥1 周內(nèi)發(fā)生，3 例次患者1周后出現(xiàn)。

2.2地高辛血漿濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果 在監(jiān)測(cè)的381例患者中，血地高辛濃度<0.5 ng·mL-169例次(18.11%)，0.5～2.0 ng·mL-1234例次(61.42%)，>2.0 ng·mL-178例次(20.47%)，聯(lián)合芪藶強(qiáng)心膠囊地高辛濃度為>2.0 ng·mL-130例次(7.87%)。聯(lián)合應(yīng)用地高辛與芪藶強(qiáng)心膠囊的患者血藥濃度與不聯(lián)用芪藶強(qiáng)心膠囊患者的平均血藥濃度統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表1。不同年齡組患者地高辛平均血藥濃度結(jié)果見表2，不同性別組間地高辛平均血藥濃度結(jié)果見表3。

3 討論

3.1地高辛與血地高辛濃度之間的關(guān)系 地高辛抑制心肌細(xì)胞膜Na+-K+-ATP 酶，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平升高，從而發(fā)揮正性肌力作用，同時(shí)具有負(fù)性頻率、負(fù)性傳導(dǎo)作用，是目前治療心房顫動(dòng)和慢性心力衰竭的常用藥物[1]，與其他正性肌力藥物相比，地高辛可顯著減輕心力衰竭患者癥狀惡化，降低住院率，地高辛治療范圍較窄，在懷疑地高辛中毒時(shí)需對(duì)其血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)，以作為判斷地高辛中毒的重要指標(biāo)，尤其對(duì)于慢性腎衰竭和體內(nèi)電解質(zhì)紊亂的患者。目前臨床地高辛治療血藥濃度范圍0.5～2.0 ng·mL-1，低于0.5 ng·mL-1治效果欠佳，高于2.0 ng·mL-1易出現(xiàn)中毒。影響其血壓濃度的因素極多，主要是給藥劑量、患者年齡、腎功能以及合并用藥[6]。芪藶強(qiáng)心膠囊對(duì)血地高辛濃度影響的報(bào)道較少見，李琳等[7-8]分析血芪藶強(qiáng)心膠囊濃度，認(rèn)為其可致洋地黃中毒。

3.2芪藶強(qiáng)心膠囊與血地高辛濃度的關(guān)系 芪藶強(qiáng)心膠囊主要用于心力衰竭患者[9]。其成分主要有黃芪、人參、附子、丹參、紅花、葶藶子、香加皮、澤瀉、玉竹、桂枝、陳皮等，諸藥合用，則可心氣充，陽氣復(fù)，脈絡(luò)通，水腫消腫。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，芪藶強(qiáng)心膠囊具有強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管作用。其中葶藶子有強(qiáng)心作用。劉世芳[10]通過藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，葶藶子有類似洋地黃的強(qiáng)心作用，作用不遜于毒毛旋花苷，葶藶子強(qiáng)心有效成分為毒毛旋花子配基、伊夫單苷、葶藶苷、伊夫雙苷和糖芥苷，而這些物質(zhì)為洋地黃過量的物質(zhì)基礎(chǔ)[11-12]。李琳等[7]運(yùn)用化學(xué)發(fā)光免疫對(duì)芪藶強(qiáng)心膠囊進(jìn)行血藥濃度分析，證實(shí)芪藶強(qiáng)心膠囊中含有洋地黃類似物。筆者運(yùn)用均相酶放大免疫檢測(cè)技術(shù)對(duì)單獨(dú)服用芪藶強(qiáng)心膠囊患者進(jìn)行血藥濃度測(cè)定，證實(shí)芪藶強(qiáng)心膠囊含有洋地黃類似物。

3.3聯(lián)用或不聯(lián)用芪藶強(qiáng)心膠囊對(duì)血地高辛濃度影響 地高辛與芪藶強(qiáng)心膠囊均含有洋地黃，聯(lián)用芪藶強(qiáng)心膠囊的患者地高辛血藥濃度顯著高于單用地高辛患者。聯(lián)用芪藶強(qiáng)心膠囊患者地高辛平均血藥濃度高于單獨(dú)使用地高辛組，并且體內(nèi)地高辛血藥濃度高于2.0 ng·mL-1明顯高于單獨(dú)使用地高辛組。因此，為降低中毒風(fēng)險(xiǎn)，二者應(yīng)避免聯(lián)合應(yīng)用。

3.4血藥濃度與年齡關(guān)系 年齡>80歲患者，血地高辛濃度>2.0 ng·mL-1的比例27.50%，年齡60～80歲的患者，血地高辛濃度>2.0 ng·mL-1比例17.57%，兩組比例均高于60歲以下血地高辛濃度>2.0 ng·mL-1的患者(15.38%)，且>80歲與<60歲患者地高辛血藥濃度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨著年齡增大，可能腎功能下降，肌酐清除率降低，導(dǎo)致地高辛血藥濃度較高。因此，在使用地高辛?xí)r應(yīng)該監(jiān)測(cè)高齡患者地高辛血藥濃度，避免中毒。

表1 合用與不合用芪藶強(qiáng)心膠囊地高辛血藥濃度測(cè)定結(jié)果

用藥情況例次<0.5 ng·mL-1例次%0.5～2.0 ng·mL-1例次%>2.0 ng·mL-1例次%平均血藥濃度/(ng·mL-1)未合用芪藶強(qiáng)心膠囊3366619.6422266.074814.291.17±0.75合用芪藶強(qiáng)心膠囊4536.671226.673066.663.52±12.55?1

與未合用芪藶強(qiáng)心膠囊組比較，*1P<0.05

表2 患者年齡與地高辛血藥濃度相關(guān)性結(jié)果

年齡/歲例次<0.5 ng·mL-1例次%0.5～2.0 ng·mL-1例次%>2.0 ng·mL-1例次%平均血藥濃度/(ng·mL-1)<60391230.772153.85615.381.04±0.4160～802224218.9214163.513917.571.18±0.89>801201512.507260.003327.501.60±0.75?1

表3 患者性別與地高辛血藥濃度相關(guān)性結(jié)果

性別例次<0.5 ng·mL-1例次%0.5～2.0 ng·mL-1例次%>2.0 ng·mL-1例次%平均血藥濃度/(ng·mL-1)男1922412.5012967.193920.311.30±0.95女1894523.8110555.563920.631.22±0.78

3.5血藥濃度與性別關(guān)系 由表3可知，在血藥濃度低于0.5 ng·mL-1，0.5～2.0 ng·mL-1，高于2.0 ng·mL-13種情況，血藥濃度分布在0.5～2.0 ng·mL-1性別差別不大。只是在低于0.5 ng·mL-1和高于2.0 ng·mL-1，性別對(duì)地高辛血藥濃度影響下大。

地高辛治療心力衰竭已經(jīng)有200多年歷史，被多國(guó)指南推薦；芪藶強(qiáng)心膠囊是在國(guó)內(nèi)首先運(yùn)用絡(luò)病理論指導(dǎo)研發(fā)的治療慢性充血性心力衰竭的中藥新藥，是中醫(yī)藥防治心血管疾病的重大創(chuàng)新[13]，但其不良反應(yīng)未得到足夠重視，由于該藥含有多種強(qiáng)心苷成分[14-15]，用藥個(gè)體差異大，用量掌握不當(dāng)易出現(xiàn)洋地黃過量、洋地黃中毒甚至死亡。因此監(jiān)測(cè)患者血洋地黃濃度十分必要，尤其是老年患者及聯(lián)合用藥患者。臨床醫(yī)師或藥師在設(shè)計(jì)給藥方案時(shí)，應(yīng)全面考慮各種因素影響，結(jié)合臨床癥狀、疾病特點(diǎn)綜合判斷。