王冬雪，侯繼秋，張新茹，于玲

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院藥學(xué)部，長(zhǎng)春 130041)

藥源性急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是臨床常見藥源性疾病，發(fā)生率較高，占住院患者AKI的8%～60%[1]。引起AKI的藥物較多，常見藥物包括抗菌藥、非甾體抗炎藥、對(duì)比劑、化學(xué)治療(化療)藥物、質(zhì)子泵抑制劑、中草藥等[2]。筆者對(duì)我院111例AKI病例進(jìn)行分析，以期引起臨床醫(yī)師和藥師對(duì)藥源性AKI的重視，力爭(zhēng)早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早干預(yù)和早治療。

1 資料與方法

1.1研究資料 計(jì)算機(jī)篩選病歷，篩選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②出院時(shí)間為2015年1月和2015年7月；③符合2012年美國(guó)腎臟病與透析患者生存質(zhì)量指導(dǎo)(kidney disease outcomes quality initiative，KDOQI)指南提出的AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：48 h內(nèi)血肌酐增高≥26.5 μmol·L-1或血肌酐增高至≥基礎(chǔ)值1.5倍。

由2位臨床藥師對(duì)計(jì)算機(jī)篩選的病歷逐份查閱，排除標(biāo)準(zhǔn)：①住院時(shí)間≥3個(gè)月(當(dāng)天辦理周轉(zhuǎn)視為一次住院，隔天周轉(zhuǎn)視為2次住院)；②住院期間行腎移植、腎切除手術(shù)；③入院時(shí)處于慢性腎臟病5期(腎小球?yàn)V過(guò)率≤15 mL·min-1)；④入院診斷為AKI；⑤血肌酐在53 μmol·L-1以下波動(dòng)；⑥病歷記錄不全。

仔細(xì)查閱臨床藥師篩選的藥源性AKI病歷，記錄發(fā)生AKI前2周至發(fā)生AKI后1周血肌酐變化情況及全部用藥，以及其他引起血肌酐變化的疾病，填寫調(diào)查表，并對(duì)藥物致AKI進(jìn)行因果關(guān)系評(píng)價(jià)(Naranjo標(biāo)準(zhǔn))，排除非藥物因素所致AKI，最終確定納入的藥源性AKI病歷。

1.2研究方法

1.2.1藥物致AKI因果關(guān)系評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 統(tǒng)計(jì)藥源性AKI危險(xiǎn)因素：①應(yīng)用的可疑藥物(包括說(shuō)明書記載的及可靠文獻(xiàn)報(bào)道的致AKI藥物)；②致AKI的其他因素，如手術(shù)、搶救、感染、既往疾病發(fā)作、其他因素等；③對(duì)藥物致AKI進(jìn)行因果關(guān)系評(píng)價(jià)(Naranjo標(biāo)準(zhǔn))：≥9分，肯定；5～8分，很可能；1～4分，可能；≤3分，不可能。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)見表1。

表1 藥物致AKI因果關(guān)系評(píng)價(jià)

1.2.2預(yù)后判定標(biāo)準(zhǔn) ①治愈：血肌酐恢復(fù)至基線值，腎功能恢復(fù)正常，尿量正常；②有效：癥狀體征好轉(zhuǎn)，肌酐雖未恢復(fù)至基線值，但無(wú)需臨床治療；③無(wú)效：肌酐恢復(fù)至基線值，需臨床治療；④死亡：住院期間死亡。

2 結(jié)果

2.1病歷檢出情況 我院2015年1月和7月出院病歷1.61萬(wàn)份，計(jì)算機(jī)篩選出AKI病歷228份，經(jīng)人工篩選，符合藥源性AKI標(biāo)準(zhǔn)的病歷177份。仔細(xì)查閱177份病歷，根據(jù)Naranjo標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)藥物與AKI因果關(guān)系，最終5份病歷≥9分，肯定為藥物致AKI；30份病歷評(píng)分5～8分，很可能為藥物致AKI，76份病歷評(píng)分在1～4分，可能為藥物致AKI。最終111份AKI病歷納入研究。

2.2AKI病歷基本情況 納入研究的111份AKI病歷中，男女比例1.13：1，平均58歲，發(fā)病年齡21～93歲。發(fā)生AKI年齡分布：18～29歲5例(占4.50%)；>29～49歲29例(占26.13%)；>49～69歲45例(占40.54%)；>69歲32例(占28.83%)。平均住院16.2 d，AKI發(fā)生在ICU共11例(占9.91%)。

2.3AKI發(fā)生情況 111例藥源性AKI中，51例入院時(shí)腎功能異常，即腎小球?yàn)V過(guò)率<90 mL·min·(1.73m2)-1，占45.95%；入院后發(fā)生藥源性AKI時(shí)，51例血肌酐異常(占45.95%)，另60例血肌酐未發(fā)現(xiàn)異常。

由于一次藥源性AKI可能由多種藥物導(dǎo)致，因此，111例AKI病歷中，共240例次藥物導(dǎo)致AKI?；颊邚膽?yīng)用致AKI的藥物到發(fā)生藥源性AKI的平均時(shí)間為3.3 d，AKI主要在用藥后1～2 d，共122例次藥物(占50.83%，122/240)，其次在用藥后>2～4 d，共55例次(占22.92%，55/240)。用藥后幾小時(shí)～<1 d，共43例次(占17.92%，43/240)，用藥后>4～16 d共20例次(占8.33%，20/240)。

2.4致AKI的高危因素 除藥物外，其他致AKI的高危因素包括高血壓病史(43例，38.74%)，低蛋白血癥(27例，24.32%)，貧血(26例，23.42%)，糖尿病病史(25例，22.52%)，有效血容量下降(22例，19.82%)，慢性腎損害病史(21例，18.92%)，充血性心力衰竭(18例，16.22%)，動(dòng)脈粥樣硬化(17例，15.32%)，低血壓(10例，9.01%)，肝硬化(5例，4.50%)。其他可能致AKI的危險(xiǎn)因素包括缺血性心臟病、呼吸衰竭、重度感染等(16例，14.41%)。

2.5致AKI的藥品類別、品種及科室分布 111份藥源性AKI病歷中，平均每例AKI病歷使用可疑藥物2.2種，發(fā)生頻次排前3位的依次為抗菌藥(94例次，占39.17%)，利尿劑(39例次，占16.25%)，對(duì)比劑(33例次，占13.75%)。其他引起AKI的可疑藥物包括質(zhì)子泵抑制藥、脫水藥、降壓藥、抗腫瘤藥、鎮(zhèn)痛藥、非甾體抗炎藥等。導(dǎo)致AKI的藥品類別及品種見表2。

表2 導(dǎo)致AKI的藥品類別及品種數(shù)分布

發(fā)生AKI較多的科室為心血管內(nèi)科、心血管外科、基本外科、神經(jīng)外科、骨科、泌尿外科、婦產(chǎn)科及ICU。藥品種類涉及抗菌藥、利尿藥及對(duì)比劑等。發(fā)生AKI的科室及藥品種類分布見表3。

2.6致AKI的混雜因素 除藥物因素外，其他致AKI的混雜因素包括手術(shù)(56例，50.45%)，感染(51例，45.95%)，既往疾病發(fā)作(22例，19.82%)，搶救(18例，16.22%)，其他因素包括合并低血容量、低血壓、休克(8例)，合并應(yīng)用對(duì)比劑(2例)等。

2.7預(yù)后 發(fā)生AKI后肌酐恢復(fù)正常平均時(shí)間3.7 d。入選的111例藥源性AKI病例中，臨床治愈即肌酐恢復(fù)18例(占16.22%，18/111)，另外83例臨床有效，即肌酐并未恢復(fù)到基線水平，但均無(wú)需臨床治療；臨床死亡17例，死亡率15.32%。

3 討論

111例AKI病歷中，男女比例1.13：1，患者平均年齡58歲，可能與老年患者腎功能減退、合并多種并發(fā)癥及聯(lián)合應(yīng)用多種藥物有關(guān)。提示臨床應(yīng)重視老年患者在應(yīng)用可引起AKI藥物時(shí)的腎臟風(fēng)險(xiǎn)。ICU發(fā)生的AKI占比9.91%，提示ICU多種藥物聯(lián)合應(yīng)用，多種疾病并發(fā)，更易引起AKI。

患者入院時(shí)GFR<90 mL·min-151例，占45.95%，提示原有腎功能損害并不是住院期間發(fā)生AKI的最主要原因，可能對(duì)于原有腎功能損害患者，臨床在應(yīng)用藥物時(shí)會(huì)更加注意其對(duì)腎功能的影響；對(duì)于腎功能正常的患者，在平均使用2.2種引起腎損害的藥物時(shí)，也同樣可引起AKI的發(fā)生。

AKI時(shí)血肌酐異常有51例，占45.95%，另外60例病歷血肌酐并未顯示異常，提示醫(yī)生尤其是非腎內(nèi)科醫(yī)生注意，并不能以血肌酐是否超過(guò)正常值來(lái)判斷腎功能損害，有一半的患者血肌酐并未超過(guò)正常值，但仍存在AKI，應(yīng)以AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)(48 h內(nèi)血肌酐增高≥26.5 μmol·L-1或血肌酐增高至≥基礎(chǔ)值的1.5倍)來(lái)判斷是否有AKI的發(fā)生。納入研究的111例病歷中，患者發(fā)生AKI后，病歷中未記載對(duì)于AKI的處置情況，提示可能有部分醫(yī)生并未對(duì)AKI足夠重視。發(fā)生AKI后肌酐恢復(fù)正常的病歷有18例，占16.22%，另外83例病歷肌酐并未恢復(fù)到基線水平，提示若不及時(shí)發(fā)現(xiàn)及處置，大部分AKI不可逆。

我院引起AKI首位的藥物為抗菌藥94例次，占39.17%，包括β內(nèi)酰胺類、林可霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氨基苷類、碳青霉烯類、糖肽類、喹諾酮類、抗真菌藥物。張彤等[4]研究顯示，在藥物所致腎衰竭中抗菌藥占63.64%，主要為氨基苷類、頭孢菌素類和喹諾酮類藥物。不同抗菌藥物對(duì)腎臟的損傷部位不同，通常以腎小管(如氨基苷類、兩性霉素B所致急性腎小管壞死，抗病毒藥所致腎小管結(jié)晶沉積)和腎間質(zhì)(如β內(nèi)酰胺類、喹諾酮類所致急性間質(zhì)性腎炎)為主，亦有少數(shù)可累及腎小球(如利福平所致新月體腎炎)[5]。

我院引起AKI第2位的藥物為利尿藥，其所致AKI在所有AKI中占16.25%，利尿藥為臨床常用藥物，應(yīng)用科室較多，其引起的AKI較易引起臨床的忽視。利尿藥引起AKI的機(jī)制為通過(guò)利尿，使患者容量負(fù)荷降低，腎臟缺血缺氧導(dǎo)致AKI。因此應(yīng)用利尿藥的過(guò)程中，一定要每日監(jiān)測(cè)患者的尿量、皮膚脫水情況、體質(zhì)量等指標(biāo)，防止AKI的發(fā)生。

我院引起AKI第3位的藥物為對(duì)比劑，其所致AKI在所有AKI中占13.75%，含碘對(duì)比劑和非碘對(duì)比劑均可引起AKI。其發(fā)生機(jī)制可能為對(duì)比劑的滲透壓、粘度作用、分子毒性等多種機(jī)制協(xié)同作用所致[6]。

我院其他引起AKI的藥物包括質(zhì)子泵抑制藥、脫水藥、降壓藥、抗腫瘤藥、鎮(zhèn)痛藥、非甾體抗炎藥、中藥注射液等。其中脫水藥、抗腫瘤藥、鎮(zhèn)痛藥、非甾體抗炎藥引起的AKI被臨床熟知，質(zhì)子泵抑制藥、降壓藥等引起的AKI易被臨床忽視。

表3 發(fā)生AKI的科室及藥品種類分布

我院質(zhì)子泵抑制藥引起AKI有26例次，占全部AKI的10.83%，包括蘭索拉唑注射液、埃索美拉唑注射液、泮托拉唑注射液、奧美拉唑注射液。過(guò)去曾認(rèn)為PPIs的常見不良反應(yīng)多為頭痛、腹痛、腹瀉等輕微癥狀，然而隨著臨床應(yīng)用的日漸增多，該類藥物的腎損害引起廣泛關(guān)注。自1992 年第1例奧美拉唑誘發(fā)急性間質(zhì)性腎炎[7]的病例報(bào)道后，諸多報(bào)道與研究均證實(shí)了PPIs的使用存在AKI風(fēng)險(xiǎn)[8-11]。據(jù)MURIITHI[12]統(tǒng)計(jì)，藥源性AKI中4%由PPIs 所致，而奧美拉唑在所有致病藥物中位居榜首(12%)。然而與國(guó)外相比，目前我國(guó)關(guān)于PPIs 致AKI的報(bào)道相對(duì)較少。

我院降壓藥引起AKI有7例次，占全部AKI的2.92%，包括培哚普利片、鹽酸尼卡地平注射液、雷米普利片。培哚普利片和雷米普利片屬于血管緊張肽轉(zhuǎn)換酶抑制藥(ACEI)，其引起AKI并不少見，通常認(rèn)為ACEI致AKI 的病理基礎(chǔ)是血流動(dòng)力學(xué)異常，由于其選擇性擴(kuò)張腎小球出球小動(dòng)脈的作用更強(qiáng)，從而導(dǎo)致腎臟灌注降低、腎小球?yàn)V過(guò)率降低，造成腎前性AKI；而近年來(lái)研究[13]發(fā)現(xiàn)，RAAS 系統(tǒng)中存在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)-血管緊張肽Ⅱ(AngⅡ)-血管緊張肽Ⅱ受體1(AT1R)軸，AngII通過(guò)該通路參與腎臟損傷后的再生修復(fù)機(jī)制，而ACEI/ARB 對(duì)AngII活性的抑制作用可能亦參與了AKI 的發(fā)生與發(fā)展[14]。鹽酸尼卡地平注射液屬于鈣拮抗藥，曾有鈣拮抗藥氨氯地平致急性間質(zhì)性腎炎的個(gè)案報(bào)道[15]，大劑量服用氨氯地平可致AKI[16- 17]。該病歷中患者注射尼卡地平后出現(xiàn)血壓降低合并AKI，因此該患者AKI可能為血壓降低導(dǎo)致腎臟缺血缺氧所致。

心血管內(nèi)科許多患者需要應(yīng)用對(duì)比劑進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影，對(duì)比劑本身對(duì)腎臟有毒性作用，因此造影時(shí)要充分水化，同時(shí)患者可能同時(shí)合并心力衰竭、糖尿病、肝腎損害、貧血、合并應(yīng)用腎損害藥物等高危因素，將更易引起AKI的發(fā)生。心血管內(nèi)科需要應(yīng)用利尿藥糾正患者心力衰竭等，同時(shí)重度心力衰竭又導(dǎo)致腎臟灌注不足，若同時(shí)患者存在脫水、應(yīng)用ACEI/ARB、CCB類藥物、應(yīng)用對(duì)比劑等高危因素，極易引起AKI的發(fā)生。

在心血管外科、基本外科、神經(jīng)外科、骨科、泌尿外科、婦產(chǎn)科等外科中，引起AKI最多的藥物為抗菌藥物，外科患者可能存在手術(shù)、脫水、合并應(yīng)用腎損害藥物等高危風(fēng)險(xiǎn)，此時(shí)應(yīng)用抗菌藥更易引起AKI的發(fā)生。

ICU引起AKI最多的藥物為抗菌藥物，可能ICU科有部分重癥感染的患者，需要聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物，因此更易發(fā)生AKI。

其他科室引起AKI的病歷較少，但也不容忽視，除了上述提到的可引起AKI的幾類藥物，其他藥物引起的AKI也不容忽視。

綜上所述，隨著相關(guān)報(bào)道的增多，AKI 越來(lái)越受到廣泛重視。除了臨床熟知的抗菌藥、利尿藥、對(duì)比劑等可引起AKI以外，質(zhì)子泵抑制藥、降壓藥等引起的AKI也越來(lái)越得到臨床的重視。在應(yīng)用藥物時(shí)，需注意除藥物內(nèi)在的腎毒性以外，患者本身的一些基礎(chǔ)因素亦可增加AKI 的發(fā)生，如高齡、有慢性腎臟病基礎(chǔ)、糖尿病、低血容量、膿毒癥、低蛋白血癥、合并使用其他腎毒性藥物等，用藥前應(yīng)仔細(xì)評(píng)估患者腎功能，積極尋找腎損傷小的替代藥物或根據(jù)腎小球?yàn)V過(guò)率調(diào)整用藥劑量，制定個(gè)體化給藥方案并于用藥期間嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎功能和相關(guān)不良反應(yīng)，做到積極預(yù)防、早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)。