王大明，于德新，謝棟棟，丁德茂，畢良寬，張 濤，閔 捷，張志強(qiáng)

膀胱癌是目前最常見(jiàn)的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的發(fā)病率較高，且預(yù)后差，根治性膀胱全切術(shù)加尿流改道術(shù)是治療肌層浸潤(rùn)性膀胱癌和復(fù)發(fā)性高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的金標(biāo)準(zhǔn)[1]，該手術(shù)復(fù)雜，時(shí)間長(zhǎng)，創(chuàng)傷大，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較高，據(jù)統(tǒng)計(jì)住院期間或術(shù)后90 d內(nèi)并發(fā)癥發(fā)生率約為20%～60.4%[2]。目前有研究[3]認(rèn)為年齡、BMI等為膀胱癌術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的相關(guān)因素，但這些因素不可控，需尋找新的術(shù)前評(píng)估標(biāo)志物預(yù)測(cè)術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況，并通過(guò)及時(shí)的改善和糾正對(duì)減少術(shù)后并發(fā)癥有重大意義，現(xiàn)有研究[4-5]指出系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)及全身營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)指標(biāo)對(duì)于惡性腫瘤術(shù)后并發(fā)癥及預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估起到重要作用，該研究旨在探討術(shù)前預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)(onodera prognostic nutritional index, OPNI)和中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR)在肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的應(yīng)用研究。

1 材料與方法

1.1 病例資料回顧性分析安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院2012年3月～2017年7月均行腹腔鏡下根治性全膀胱切除加尿流改道術(shù)的患者，排除一些嚴(yán)重心肺等重要臟器功能不全、姑息性手術(shù)治療的患者，共有155例患者納入，男137例，女18例，年齡(66.54±9.75)歲，BMI(22.48±2.96)kg/m2，手術(shù)時(shí)間(306.54±51.69)min，腹部手術(shù)史患者35例，尿流改道術(shù)：回腸膀胱術(shù)(Bricker)117例，原位膀胱術(shù)38例。

1.2 方法統(tǒng)計(jì)所有患者術(shù)前1周血常規(guī)及肝腎功能檢查結(jié)果，術(shù)后病理結(jié)果進(jìn)行分級(jí)分期，統(tǒng)計(jì)患者術(shù)后住院期間及術(shù)后3個(gè)月患者并發(fā)癥發(fā)生情況，并根據(jù)Clavien-Dindo嚴(yán)重程度分級(jí)系統(tǒng)進(jìn)行分級(jí)將術(shù)后并發(fā)癥分為Ⅰ～Ⅴ級(jí)，Ⅰ級(jí)：術(shù)后出現(xiàn)的無(wú)需藥物、手術(shù)、內(nèi)鏡或放射治療的異常改變，但包括需要止吐藥、解熱藥、止痛藥、電解質(zhì)和物理治療的并發(fā)癥，還包括需要在床旁行開放引流的傷口感染；Ⅱ級(jí)：需要除Ⅰ級(jí)所用藥物以外的藥物治療，還包括輸血和全胃腸外營(yíng)養(yǎng)；Ⅲ級(jí)：需要行手術(shù)、內(nèi)鏡、放射治療等干預(yù)措施；Ⅳ級(jí)：危及生命的并發(fā)癥，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥、需要重癥監(jiān)護(hù)或至重癥監(jiān)護(hù)病房處理的并發(fā)癥；Ⅴ級(jí)：死亡。

1.3 OPNI及NLR的計(jì)算根據(jù)患者術(shù)前1周內(nèi)血常規(guī)和生化檢查結(jié)果計(jì)算OPNI及NLR，OPNI=白蛋白值(g/L)+5×淋巴細(xì)胞總數(shù)(109/L)，NLR=中性粒細(xì)胞總數(shù)(109/L)/淋巴細(xì)胞總數(shù)(109/L)。

2 結(jié)果

2.1 OPNI及NLR采用ROC曲線進(jìn)行分組及臨床資料對(duì)比本研究術(shù)后3個(gè)月內(nèi)共有78例患者發(fā)生并發(fā)癥(腸梗阻47例，電解質(zhì)紊亂20例，肺部感染17例，急性腎衰15例)，根據(jù)有無(wú)術(shù)后并發(fā)癥分別繪制OPNI及NLR的ROC曲線，OPNI曲線下面積是0.731，當(dāng)OPNI為45.87時(shí)，Youden指數(shù)最大，敏感度及特異度最大，故以45.87為界將全組分成OPNI高組和OPNI低組，OPNI高組有75例患者，OPNI低組有80例患者，比較組間臨床特征的差異性(表1)；NLR曲線下面積是0.855，當(dāng)NLR為2.49時(shí)，Youden指數(shù)最大，敏感度及特異度最大，故以2.49為界將全組分成NLR高組及NLR低組，NLR高組有68例患者，NLR低組有87例患者，比較組間臨床特征的差異性(表1)，OPNI低組的平均年齡顯著高于OPNI高組，OPNI高組的BMI顯著高于低組，性別、手術(shù)時(shí)間、分期無(wú)顯著差異，NLR高組的年齡顯著高于低組，其他無(wú)顯著差異。

2.2 OPNI及NLR分組術(shù)后并發(fā)癥對(duì)比155例患者根據(jù)術(shù)后并發(fā)癥Clavien-Dindo嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)，OPNI低組并發(fā)癥分級(jí)高于OPNI高組，NLR高組并發(fā)癥分級(jí)顯著高于NLR低組，見(jiàn)表2，OPNI及NLR分組術(shù)后并發(fā)癥電解質(zhì)紊亂、肺部感染之間無(wú)顯著差異，OPNI分組之間腎功能不全發(fā)生率無(wú)顯著差異，NLR高組急性腎功能不全發(fā)生率顯著高于NLR低組(P=0.03)，OPNI高組腸梗阻發(fā)生率顯著低于OPNI低組(P<0.01)，NLR高組腸梗阻發(fā)生率顯著高于NLR低組(P=0.025)，見(jiàn)表3。

2.3 腸梗阻發(fā)生的多因素分析本研究共有47例患者術(shù)后早期發(fā)生腸梗阻，將年齡、BMI、手術(shù)時(shí)間、有無(wú)腹部手術(shù)史、尿流改道方式、OPNI、NLR、病理分期與術(shù)后發(fā)生腸梗阻的相關(guān)性進(jìn)行Logistic回歸分析，術(shù)后腸梗阻的發(fā)生與患者年齡(95%CI=1.26，95%CI:0.648～2.463，P=0.042)、BMI(95%CI=0.43，95%CI:0.221～0.837，P=0.013)、OPNI(95%CI=0.307，95%CI:0.15～0.627，P=0.001)、NLR(95%CI=1.30，95%CI:0.663～2.547，P=0.045)有顯著相關(guān)性，高齡(中位年齡66歲)、低BMI(中位BMI 22.15 kg/m2)、低OPNI、高NLR為術(shù)后腸梗阻發(fā)生的高危因素，與有無(wú)腹部手術(shù)史、手術(shù)時(shí)間、尿流改道方式及病理分期無(wú)相關(guān)性，見(jiàn)表4。

表1 OPNI及NLR分組臨床特征比較

表2 OPNI及NLR分組Clavien-Dindo并發(fā)癥分級(jí)對(duì)比(n)

表3 OPNI及NLR分組術(shù)后并發(fā)癥對(duì)比(n)

表4 各臨床特征與腸梗阻Logistic回歸分析

2.4 OPNI和NLR相關(guān)分析應(yīng)用Spearman相關(guān)性分析顯示OPNI與NLR呈明顯負(fù)相關(guān)性，相關(guān)系數(shù)ρ=-0.557，P<0.001。

3 討論

2017年的美國(guó)癌癥報(bào)告指出，美國(guó)全年約有79 030例新發(fā)膀胱癌病例，而當(dāng)年的膀胱癌估算死亡人數(shù)為16 870人[6]，在我國(guó)為最常見(jiàn)的泌尿系腫瘤。肌層浸潤(rùn)性膀胱癌和復(fù)發(fā)性高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌治療的金標(biāo)準(zhǔn)為根治性全膀胱切除加尿流改道術(shù)，該手術(shù)方式包括膀胱切除、盆腔淋巴結(jié)清掃、尿流改道等，手術(shù)復(fù)雜，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較高，嚴(yán)重影響患者身體恢復(fù)、甚至造成生命危險(xiǎn)，所以術(shù)前對(duì)患者術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后評(píng)估尤為重要，較多研究指出年齡、BMI、手術(shù)時(shí)間、尿流改道方式等為術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)因素，較多因素不可調(diào)控，且準(zhǔn)確性不高，目前研究[7]表明機(jī)體的免疫炎癥反應(yīng)及營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和惡性腫瘤患者的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率緊密相關(guān)，具有代表性指標(biāo)的為NLR、OPNI。

本研究回顧性分析155例行腹腔鏡下根治性全膀胱切除加尿流改道術(shù)的早期并發(fā)癥，為防止有無(wú)腸道重建對(duì)本研究的影響，均為回腸膀胱術(shù)(Bricker)和原位新膀胱患者，共有78例患者術(shù)后早期發(fā)生并發(fā)癥，發(fā)生率50.3%，并對(duì)術(shù)后并發(fā)癥根據(jù)Clavien-Dindo嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)，OPNI低組并發(fā)癥分級(jí)顯著高于高組，NLR高組并發(fā)癥分級(jí)顯著高于NLR低組，NLR高組急性腎功能不全發(fā)生率顯著高于NLR低組，OPNI高組腸梗阻發(fā)生率顯著低于OPNI低組，NLR高組腸梗阻發(fā)生率顯著高于NLR低組，其他基本無(wú)差別，并發(fā)癥中腸梗阻的發(fā)生率較高，為47例，并采用Logistic回歸分析，評(píng)估各臨床變量與發(fā)生術(shù)后腸梗阻的相對(duì)危險(xiǎn)系數(shù)，發(fā)現(xiàn)高齡、低BMI、低OPNI、高NLR為術(shù)后腸梗阻發(fā)生的高危因素。

OPNI是一項(xiàng)基于營(yíng)養(yǎng)和免疫的評(píng)估工具和手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)指標(biāo)。白蛋白由肝臟合成，長(zhǎng)期蛋白質(zhì)攝入不足可引起其下降，可作為慢性蛋白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良的指標(biāo)來(lái)反映患者一般營(yíng)養(yǎng)狀況。淋巴細(xì)胞總數(shù)同樣可以反映患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，并能反映患者的免疫功能，營(yíng)養(yǎng)不良和細(xì)胞免疫功能低下均可引起淋巴細(xì)胞總數(shù)下降[8]。NLR是一種衡量系統(tǒng)炎癥的指標(biāo)，炎癥的早期始動(dòng)階段是一種由中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞通過(guò)釋放炎癥因子如TNF-α、白細(xì)胞介素1、白細(xì)胞介素6等介導(dǎo)的促炎狀態(tài)，這種系統(tǒng)炎癥反應(yīng)是與抑制中性粒細(xì)胞凋亡相關(guān)聯(lián)，但它同時(shí)造成組織損傷，另外，在胸腺和脾臟淋巴細(xì)胞凋亡也相應(yīng)增加，導(dǎo)致系統(tǒng)免疫抑制、多器官功能障礙和死亡[9]。Zahorec[10]曾發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞逐漸上升和中性粒細(xì)胞逐漸下降與一些較大應(yīng)激和全身炎癥反應(yīng)臨床狀態(tài)的改善是同時(shí)發(fā)生的。相反若中性粒細(xì)胞持續(xù)增多和淋巴細(xì)胞持續(xù)減少1周左右時(shí)可能產(chǎn)生更嚴(yán)重的并發(fā)癥。OPNI是一項(xiàng)基于營(yíng)養(yǎng)與免疫的預(yù)測(cè)指標(biāo)，而NLR是一項(xiàng)衡量系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)的指標(biāo)，本研究顯示：膀胱癌患者的OPNI與NLR呈顯著負(fù)相關(guān)。全身炎癥與營(yíng)養(yǎng)是相互影響的，全身炎癥越重，營(yíng)養(yǎng)情況越差，而營(yíng)養(yǎng)狀況差又進(jìn)一步加劇機(jī)體免疫力的下降，加重炎癥反應(yīng)，所以低OPNI和高NLR患者術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥的概率明顯增加。

本研究顯示年齡在各分組中有顯著差別，說(shuō)明高齡膀胱癌患者圍手術(shù)期容易出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)和免疫低下，且容易出現(xiàn)全身感染，術(shù)后腸梗阻發(fā)生率較高。Svatek et al[11]研究認(rèn)為隨著患者BMI的增加，術(shù)后發(fā)生腸梗阻的概率也增加，尤其是重度肥胖的患者(BMI≥35.0 kg/m2)術(shù)后發(fā)生腸梗阻的概率明顯增高，本研究相反，可能歐美患者BMI 相對(duì)較高，肥胖尤其是重度肥胖的患者增加手術(shù)難度，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生概率也相對(duì)增多，而國(guó)內(nèi)患者的BMI 處于正常和偏胖，并不增加手術(shù)的難度，同時(shí)這些患者術(shù)前營(yíng)養(yǎng)狀況較好，但BMI 偏低的患者營(yíng)養(yǎng)狀況差，術(shù)后胃腸道功能恢復(fù)慢，腸梗阻的發(fā)生率高，同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)低OPNI組患者BMI明顯低于OPNI高組，兩項(xiàng)指標(biāo)更能證實(shí)術(shù)前營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)差的患者腸梗阻發(fā)生率高。有研究[12]指出32%的腫瘤患者存在營(yíng)養(yǎng)狀況低下，這種營(yíng)養(yǎng)不良與惡性腫瘤的慢性消耗、厭食、炎癥反應(yīng)以及代謝改變有關(guān)。高NLR患者術(shù)區(qū)淋巴管和血管豐富，手術(shù)操作加重炎性反應(yīng)，誘發(fā)大量炎癥介質(zhì)釋放，導(dǎo)致腸道炎性水腫，抑制平滑肌收縮，且腹腔粘連較重，限制腸道蠕動(dòng)，增加腸梗阻發(fā)生率，另外炎癥反應(yīng)造成輸尿管回腸吻合口或回腸造瘺口的水腫及狹窄，腎實(shí)質(zhì)腫脹，甚至更嚴(yán)重的感染導(dǎo)致容量不足，從而造成急性腎功能不全。

本研究的不足之處主要有：回顧性研究設(shè)計(jì)，患者的臨床資料、隨訪信息均參差不齊，可能造成偏差；患者例數(shù)較少，統(tǒng)計(jì)結(jié)果有效性受限，同時(shí)未能納入更多的臨床因素進(jìn)行建模以系統(tǒng)化評(píng)估病情風(fēng)險(xiǎn)。以上需要在將來(lái)的研究中加以改進(jìn)。

總之，術(shù)前OPNI和NLR檢查可作為評(píng)估根治性全膀胱切除加尿流改道術(shù)術(shù)后早期并發(fā)癥的指標(biāo)，低OPNI和高NLR可明顯增加術(shù)后并發(fā)癥，兩者相互作用、相互影響，呈顯著負(fù)相關(guān)，聯(lián)合應(yīng)用是較好的預(yù)測(cè)指標(biāo)；可以指導(dǎo)膀胱癌患者圍手術(shù)期合理的抗感染及營(yíng)養(yǎng)支持治療，糾正全身炎癥和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，提高膀胱癌患者整體生存期，適合臨床應(yīng)用。