范婷 楊樹 趙志剛

(首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院，北京 100050)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染(central nervoussystem infection,CNSI)是神經(jīng)系統(tǒng)疾病中常見的一種，是由細菌、病毒、真菌、立克次體、寄生蟲等引起的感染性疾病[1]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染可以是自發(fā)的，也可以是由菌血癥、上呼吸道感染、HIV感染、外科手術(shù)等引起的并發(fā)癥，臨床多表現(xiàn)為發(fā)熱、撕裂樣或持續(xù)性頭痛、惡心嘔吐、頸肌強直、精神狀態(tài)改變、局灶性或全身性癲癇發(fā)作等[2-4]。常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染包括：腦膜炎、腦炎、腦膿腫等，其中又以細菌性腦膜炎最為多見，全球每年約有290萬人受到細菌性腦膜炎的影響，平均死亡率達到15.9%，發(fā)展中國家死亡率更是高達37%～60%[5-6]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染已然成為神經(jīng)外科面臨的一大難題，抗菌藥物的出現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的治療帶來了希望，已經(jīng)成為中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染治療過程中不可替代的重要手段。

目前，抗菌藥物應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的一大難題在于：血腦屏障的存在，導(dǎo)致抗菌藥物難以進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，難以獲得有效的抗菌濃度，嚴重影響抗菌效果，導(dǎo)致治療結(jié)果不佳，甚至導(dǎo)致無效治療結(jié)果。血腦屏障是由腦微血管內(nèi)皮細胞緊密相連，并與周細胞與星形膠質(zhì)細胞相互作用而形成的特殊的選擇性細胞屏障[7-9]，可以調(diào)節(jié)物質(zhì)的在腦脊液與血漿之間的轉(zhuǎn)運，允許特定的小分子物質(zhì)、營養(yǎng)素等進入腦內(nèi)，阻斷或排出潛在的有害物質(zhì)[10-12]。由于血腦屏障的特殊性，臨床選用中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染治療所用抗菌藥物時需要考慮抗菌藥物的血腦屏障透過率，盡可能地選擇全身毒性低、分子量小、親脂性高、血漿蛋白結(jié)合率低、與內(nèi)向載體親和力好的抗菌藥物。

CiteSpace是由美國Drexel大學陳超美教授開發(fā)，在科學計量學、數(shù)據(jù)可視化背景下逐步發(fā)展起來的一款科學文獻可視化分析軟件，通過可視化的手段揭示某個科學領(lǐng)域的發(fā)展規(guī)律、研究熱點、研究前沿、研究分布等[13]，目前已廣泛應(yīng)用于社會學、情報學、心理學、醫(yī)學生物學等領(lǐng)域。本研究使用CiteSpace 5.2.R2，針對國內(nèi)外相關(guān)研究繪制可視化圖譜，對抗菌藥物透過血腦屏障在國際上的研究現(xiàn)狀、研究熱點、發(fā)展趨勢等進行客觀全面的展示與分析，為臨床用藥提供有用的指導(dǎo)與參考[14-15]。

1 數(shù)據(jù)來源與研究方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

國際數(shù)據(jù)：以科學引文索引(Science Citation Index,SCI)數(shù)據(jù)庫Web of Science的核心數(shù)據(jù)庫為檢索平臺，以Anti-Bacterial Agents OR Anti-Bacterial Compounds OR Anti-Infective Agents OR Bacteriocidal OR Antibiotic* OR Antimicrobial* OR Antibacterial*和Blood-Brain Barrier OR Hemato-Encephalic Barrier OR Brain-Blood Barrier為主題詞，時間跨度為各平臺建庫時間至2018年7月。

國內(nèi)數(shù)據(jù)：以中國知網(wǎng)(CNKI)數(shù)據(jù)庫為檢索平臺，以“抗菌藥物或抗生素”和“血腦屏障”為主題詞，時間跨度為建庫時間至2018年7月。

納入排除標準：納入與抗菌藥物透過血腦屏障相關(guān)的基礎(chǔ)研究、臨床研究及綜述報道，文獻類型為期刊文獻(Article)、綜述(Review)。排除會議、新聞、信件，以及重復(fù)發(fā)表的、與研究無關(guān)的文章。

1.2 研究方法

使用Excel對原始數(shù)據(jù)進行初步的文獻計量分析，使用美國Drexel大學陳超美教授開發(fā)的基于Java語言的軟件CiteSpace，對關(guān)鍵詞、作者、期刊、機構(gòu)、國家等進行科學文獻可視化分析，形成相關(guān)的可視化科學網(wǎng)絡(luò)圖譜，揭示抗菌藥物透過血腦屏障研究的現(xiàn)狀、趨勢、熱點和未來，有助于對抗菌藥物透過血腦屏障的研究領(lǐng)域進行整體把握，為研究發(fā)展提供參考。

2 結(jié)果

2.1 國際研究領(lǐng)域

2.1.1 發(fā)文量及變化趨勢

通過Web of Science檢索并篩選得到548篇符合要求的文獻，年度發(fā)文量見圖1。最早一篇是Mosiychu[16]于1969年發(fā)表的關(guān)于腦膜炎患者抗菌藥物透過血腦屏障率的文章。年度發(fā)文量總體上呈現(xiàn)上升趨勢，近年來年度發(fā)文量均超過30篇，2018年1月—2018年7月已有35篇文獻發(fā)布，預(yù)計至2018全年發(fā)文量將超過50篇。充分說明國際上不斷提高了對抗菌藥物透過血腦屏障的研究，研究熱度不斷增加。

2.1.2 作者

抗菌藥物透過血腦屏障研究發(fā)文量排名前10的作者見表1。排名第一的作者Tsuji的發(fā)文量主要集中在1992—2004年，研究方向主要是抗菌藥物的載體、轉(zhuǎn)運機制方面[17-19]。Kim的研究方向主要是血腦屏障的結(jié)構(gòu)、腦膜炎治療方面[20-21]。

使用CiteSpace進行作者合作網(wǎng)絡(luò)分析，更加直觀地展示作者間相互合作的情況以及研究領(lǐng)域的分布，結(jié)果見圖2。圖2中的一個節(jié)點代表一個作者，節(jié)點間的連線代表作者間的合作聯(lián)系?？梢钥闯觯咕幬锿高^血腦屏障的研究存在多個研究方向和研究團隊，團隊內(nèi)部的合作比較緊密，與外部的合作相對分散并且匱乏。提取關(guān)鍵詞進行聚類分析，得到圖3，表格整理得到表2。Leppert團隊致力于細菌性腦膜炎治療的相關(guān)研究，尤其是基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)的研究，MMPs有助于組織重塑，可以作為炎癥調(diào)節(jié)劑，可用于細菌性腦膜炎的治療[22-23]。Tsuji團隊[24]主要研究藥物透過血腦屏障的轉(zhuǎn)運機制，尤其是相關(guān)轉(zhuǎn)運蛋白的研究，為控制藥物在腦組織的分布提供理論基礎(chǔ)。

表1 抗菌藥物透過血腦屏障研究發(fā)文量前10的作者Tab.1 Top 10 authors of the research on antibiotics through the blood-brain barrier

圖2 抗菌藥物透過血腦屏障研究作者合作網(wǎng)絡(luò)分析圖Fig.2 Author collaboration network analysis of the research on antibiotics through the blood-brain barrier

圖3 抗菌藥物透過血腦屏障研究作者關(guān)鍵詞聚類分析圖Fig.3 Keyword cluster analysis of the research on antibiotics through the blood-brain barrier

2.1.3 國家與機構(gòu)

抗菌藥物透過血腦屏障研究發(fā)文量排名前10的機構(gòu)見表3。從表中可以看出美國、日本、歐洲都在抗菌藥物透過血腦屏障研究方面有著突出的貢獻，研究主要分布在各個高校，發(fā)文量以美國約翰霍普金斯大學和加利福尼亞大學為最。

使用CiteSpace進行機構(gòu)間的合作分析，得到圖4。從中可以看出，各個機構(gòu)之間的合作不密切，僅有少數(shù)機構(gòu)間存在合作關(guān)系，合作存在明顯的地域性。美國加州大學系統(tǒng)內(nèi)的校區(qū)、研究所之間的合作比較分散，日本金沢大學和東京大學各有自己的合作研究所。中國臺灣的臺北醫(yī)科大學及其附屬醫(yī)院之間進行了比較多的脂質(zhì)載體、腦膜炎的研究，用于提高抗菌藥物的血腦屏障透過率[25-26]。

表2 抗菌藥物透過血腦屏障研究關(guān)鍵詞聚類分析表Tab.2 Keyword cluster analysis table of the research on antibiotics through the blood-brain barrier

表3 抗菌藥物透過血腦屏障研究發(fā)文量前10的機構(gòu)Tab.3 Top 10 institutions of the research on antibiotics through the blood-brain barrier

2.1.4 關(guān)鍵詞

抗菌藥物透過血腦屏障研究排名前10的關(guān)鍵詞見表4。關(guān)于血腦屏障的研究位居首位，包括血腦屏障的結(jié)構(gòu)與功能、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的預(yù)防與治療、抗菌藥物透過血腦屏障的體內(nèi)與體外試驗、抗菌藥物載體、抗菌藥物的PK/PD等。通過對血腦屏障的研究，指導(dǎo)臨床中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染用藥的選擇，研發(fā)新型抗菌藥物用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的治療，有望打破臨床治療過程中遇到的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的難關(guān)。

2.1.5 相關(guān)文獻被引頻次

抗菌藥物透過血腦屏障研究被引頻次前10的文章見表5。被引頻次最高的文章是Kreuter[27]在2001年發(fā)表的論文，揭示了納米顆粒作為藥物載體治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的機制，為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物研發(fā)提供參考。Quagliarello和Scheld[28]于1997年發(fā)表的論文總結(jié)了抗菌藥物的藥動學參數(shù)，為細菌性腦膜炎的治療提供實用指南。

2.1.6 文獻共被引分析

圖4 抗菌藥物透過血腦屏障研究機構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)分析圖Fig.4 Institute cooperation network analysis of the research on antibiotics through the blood-brain barrier

文獻共被引分析是CiteSpace最具亮點的功能，通過對一個文獻的空間數(shù)據(jù)集合進行科學的文獻共被引關(guān)系的挖掘，可以展示出被引文獻之間的網(wǎng)絡(luò)分布特征，從而揭示出研究的熱點與發(fā)展趨勢。使用CiteSpace進行文獻共被引分析，得到圖5，提取關(guān)鍵詞進行聚類分析，得到圖6。Schinkel 1994年發(fā)布在《Cell》雜志上的文章通過建立動物模型表明mdr1a P-糖蛋白是血腦屏障中的主要P-糖蛋白，mdr1a P-糖蛋白的缺失可以導(dǎo)致組織(特別是腦組織)的藥物濃度升高和藥物消除減，預(yù)示著P-糖蛋白抑制劑可能有助于選擇性增強藥物的腦組織吸收。Schinkel等[29]的這篇文章被廣泛引用，被引頻次達到了1732次，成為血腦屏障研究的經(jīng)典之作。Kim等[30]2008年發(fā)表的文章揭示了病原體透過血腦屏障的機制以及病原體導(dǎo)致血腦屏障功能障礙的機制，有利于制定預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的策略，在神經(jīng)系統(tǒng)感染領(lǐng)域被廣泛引用。

表4 抗菌藥物透過血腦屏障研究排名前10的關(guān)鍵詞Tab.4 Top 10 keywords of the research on antibiotics through the blood-brain barrier

通過Timeline可以直觀地反映出研究領(lǐng)域的歷史軌跡，揭示出各個研究方向之間的時間關(guān)系。使用Citesapce繪制文獻共被引的Timeline時間線圖，得到圖7。對于抗菌藥物透過血腦屏障的研究自20世紀80年代就開始了，在此基礎(chǔ)上逐步開始了對中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、層黏連蛋白受體、脂多糖等的研究，研究熱度一直持續(xù)至今。從圖中不難發(fā)現(xiàn)，自1997年達托霉素研發(fā)成果之后，關(guān)于達托霉素透過血腦屏障的研究出現(xiàn)了高峰。近年來，對于抗菌藥物潛在的神經(jīng)毒性也引起了廣泛的關(guān)注，氟喹諾酮類、β-內(nèi)酰胺類、頭孢菌素類、磺胺類、唑類抗真菌藥物、利奈唑胺等均可產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用過程中應(yīng)引起重視，進行個體化給藥和治療藥物檢測。

表5 抗菌藥物透過血腦屏障研究被引頻次前10的文章Tab.5 Top 10 cited acticles of the research on antibiotics through the blood-brain barrier

圖5 抗菌藥物透過血腦屏障研究文獻共被引分析圖Fig.5 Co-citation analysis of the research on antibiotics through the blood-brain barrier

圖6 抗菌藥物透過血腦屏障研究文獻共被引關(guān)鍵詞聚類分析圖Fig.6 Co-citation cluster analysis of the research on antibiotics through the blood-brain barrier

2.2 國內(nèi)研究領(lǐng)域

通過中國知網(wǎng)(CNKI)檢索并篩選得到44篇符合要求的文獻，年度發(fā)文量見圖8。最早是范瑾[31]于1983年發(fā)表，闡述了卡那霉素硫酸鹽的PK/PD及在實驗和臨床中的血腦屏障的通透性。國內(nèi)相關(guān)研究發(fā)展緩慢，年度發(fā)文量緩慢上升，體現(xiàn)出國內(nèi)對該研究領(lǐng)域的關(guān)注度不高。

圖7 抗菌藥物透過血腦屏障文獻共被引Timeline視圖Fig.7 Co-citation cluster analysis of the research on antibiotics through the blood-brain barrier in Timeline view

圖8 國內(nèi)抗菌藥物透過血腦屏障研究相關(guān)文獻的年度發(fā)文量及增長趨勢Fig.8 Annual publications and growth trends of domestic research on antibiotics through the blood-brain barrier

國內(nèi)研究中，被引頻次最高的是尚芙蓉等[32]在2011年發(fā)表在《中華全科醫(yī)學》上的關(guān)于腦出血微創(chuàng)穿刺術(shù)后并發(fā)顱內(nèi)感染的原因與措施的文章，提出選擇易透過血腦屏障的抗生素聯(lián)合鞘內(nèi)注射可以有效提高顱內(nèi)感染治愈率的觀點[32]。

國內(nèi)關(guān)于抗菌藥物透過血腦屏障的研究主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染抗菌藥的合理應(yīng)用[33]、體內(nèi)外血腦屏障的透過研究[34]等方面，研究的抗菌藥物主要是β-內(nèi)酰胺類、頭孢菌素類[35]、糖肽類[36]。無論是在研究的深度還是研究的廣度上，國內(nèi)研究都有所欠缺，未來有很大的發(fā)展空間。

3 討論

本研究使用科學文獻可視化分析軟件Citespace對國內(nèi)外有關(guān)抗菌藥物透過血腦屏障的研究進行可視化分析，從而揭示該領(lǐng)域的研究熱點及發(fā)展趨勢。

抗菌藥物透過血腦屏障的研究主要集中在血腦屏障的結(jié)構(gòu)與功能、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的預(yù)防與治療、抗菌藥物的PK/PD、新型抗菌藥物、抗菌藥物載體等方面，研究熱度不斷上升。美國、歐洲、日本都在抗菌藥物透過血腦屏障研究方面有著突出的貢獻，但是各國、各機構(gòu)之間的合作交流并不密切，各自形成自己的中心，以高校、研究所居多。發(fā)文最多的作者是Tsuji，一共發(fā)表了15篇文章。被引頻次前10的文章均發(fā)表在國際知名期刊上，成為該領(lǐng)域的經(jīng)典文章。近年來的研究開始關(guān)注抗菌藥物的神經(jīng)毒性，臨床選用藥物時需要綜合考慮藥物的有效性、安全性，開展治療藥物監(jiān)測。

國內(nèi)外在該研究領(lǐng)域存在明顯的差距，國內(nèi)研究相比國外研究，存在起步時間晚、研究數(shù)量少、研究質(zhì)量不高的缺陷，無論是發(fā)文量還是文章質(zhì)量均落后于國外，需要加強與國際的合作交流與學習。

4 結(jié)論

中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染是神經(jīng)外科面臨的一大難題，抗菌藥物的使用已成為中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染治療不可獲取的手段。然而，血腦屏障的存在限制了抗菌藥物在腦組織內(nèi)的分布，大大折損了抗菌藥物的抗菌效果。目前，抗菌藥物透過血腦屏障的研究日益受到人們的重視，歐美與日本均投入大量的人力物力進行相關(guān)研究，致力于為臨床制定有循證依據(jù)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染相關(guān)指南。國內(nèi)研究與國外仍存在很大差距，我國是人口大國，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的發(fā)病率逐年增加，需要加大對抗菌藥物透過血腦屏障研究的投入，促進臨床合理用藥，推動醫(yī)學的進步。