經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)后雙聯(lián)抗血小板用藥時間對術(shù)后并發(fā)癥療效和安全性影響的Meta分析Δ

朱岳鑫，黃雨思，陳慧婷，張 蕾，李 旸，曾慶春，許頂立（南方醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院/南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣州 510515）

鈣化性主動脈瓣狹窄（Aortic stenosis，AS）發(fā)生率在普通人群已達(dá)0.4%，在65歲以上人群可達(dá)1.7%以上，且有上升趨勢[1]。重癥鈣化性主動脈瓣疾?。–alcific aortic valve disease，CAVD）的治療手段主要是主動脈瓣置換術(shù)（Surgical aortic value implantation，SAVI），而AS患者對降低手術(shù)風(fēng)險的需求又促使近年來經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)（Transcatheter aortic valve implantation，TAVI）的臨床應(yīng)用得到迅速發(fā)展[1]。雖然美國及歐洲指南均推薦TAVI術(shù)后聯(lián)合使用阿司匹林（Acetosalicylic acid，ASA）及氯吡格雷/噻氯吡啶，即雙聯(lián)抗血小板治療方案（Dual-antiplatelet therapy，DAPT）[2-3]，但目前仍然沒有足夠充分的循證證據(jù)指出最佳的雙聯(lián)抗血小板藥物的用藥時間。因此，本研究主要采用Meta回歸分析的方法對TAVI術(shù)后DAPT用藥時間對術(shù)后并發(fā)癥治療療效進(jìn)行系統(tǒng)評價，以為抗血小板最優(yōu)用藥時間的選擇提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機對照試驗（RCT）和觀察性研究。語種設(shè)定為中文或英文。

1.1.2 研究對象 因主動脈瓣鈣化而接受過TAVI術(shù)并在術(shù)后接受DAPT的患者。

1.1.3 干預(yù)措施 采用DAPT進(jìn)行抗血小板治療，即聯(lián)合使用兩種抗血小板藥物?？寡“逅幬锟蔀榄h(huán)氧化酶Ⅰ（如阿司匹林等）、P2Y12受體抑制劑（如氯吡格雷或噻氯吡啶等）或其他。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①全因死亡率；②大出血事件發(fā)生率；③腦卒中事件發(fā)生率[包括大卒中、小卒中、短暫性腦缺血發(fā)作（Transient ischemic attack，TIA）]。結(jié)局指標(biāo)的定義需符合瓣膜學(xué)術(shù)聯(lián)盟（Valve academic research consortium，VACR）[4]的相關(guān)規(guī)定。其中①為主要結(jié)局指標(biāo)，②③為次要結(jié)局指標(biāo)；①③為療效指標(biāo)，②為安全性指標(biāo)。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①包含接受SAVI的患者；②未提供抗血小板治療方案及其分組數(shù)據(jù)；③以同一群體為研究對象的文獻(xiàn)選取最新文獻(xiàn)納入，排除舊文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

檢索數(shù)據(jù)庫包括Cochrane臨床對照試驗注冊中心、PubMed、Embase、Web of Science、萬方數(shù)據(jù)及中國知網(wǎng)。英文檢索詞包括“Transcatheter aortic valve implantation”“Transcatheter aortic valve replacement”“Platelet aggregation inhibitors”“Antiplatelet”“Clopidogrel”“Aspirin”“Acetylsalicylic acid”“Thienopyridine”“Mortality”“Death”“Bleeding”“Stroke”；中文檢索詞包括“經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置入”“經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換”“抗血小板”“阿司匹 林 ”“氯吡 格 雷 ”“噻 氯 吡 啶”“ 死 亡 ”“出 血 ”“腦卒中”。制訂檢索式時運用邏輯符、通配符、范圍運算符等。檢索時限為建庫時起至2019年2月。由兩位檢索員獨立按納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選標(biāo)題及摘要，交叉核對后，再獨立篩選全文。如有異議，由第三位檢索員進(jìn)行裁決。

1.3 資料提取與質(zhì)量評價

1.3.1 資料提取 兩名研究者使用數(shù)據(jù)收集表格獨立提取數(shù)據(jù)。提取內(nèi)容包括題目、作者、發(fā)表時間、患者數(shù)、療程、隨訪時間、結(jié)局指標(biāo)等。當(dāng)不能從已發(fā)表文獻(xiàn)中獲得全部數(shù)據(jù)時，聯(lián)系原始研究者索取資料。

1.3.2 質(zhì)量評價 若納入文章為RCT，由兩名評價者獨立使用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0偏倚風(fēng)險評價工具，從以下7個方面評價：①隨機方法；②分配隱藏；③對研究對象、治療方案實施者采用盲法；④對研究結(jié)果評估者采用盲法；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)完整性，如失訪情況等；⑥選擇性報道研究結(jié)果，即對于陰性結(jié)果是否進(jìn)行報道；⑦其他偏倚來源，如試驗早停、基線不平衡等偏倚。針對每篇納入文獻(xiàn)，對上述7項作出“偏倚低風(fēng)險”“偏倚高風(fēng)險”和“偏倚風(fēng)險未知”的判斷[5]。若納入文章為觀察性研究，則采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）從8個方面進(jìn)行評價：①暴露隊列代表性；②非暴露隊列的選擇；③暴露的確認(rèn)方法；④研究開始時有無結(jié)局指標(biāo)；⑤隊列間可比性；⑥結(jié)局評價的充分性；⑦隨訪時間是否足夠；⑧隨訪充分性，針對每篇觀察性研究做出1～10分的評價，≥7分可判斷為低偏倚，文獻(xiàn)質(zhì)量較高[6]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Rev Man 5.3及Stata 14.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。用q檢驗評價異質(zhì)性，并以I2統(tǒng)計量的大小進(jìn)行判斷，計算方法為倒方差法（Inverse variance，IV）。若I2≥50%，P＜0.05，則認(rèn)為異質(zhì)性較大，采用隨機效應(yīng)模型；反之，則采用固定效應(yīng)模型。所有結(jié)果以發(fā)生率（ES）及95%置信區(qū)間（CI）表示。使用混合效應(yīng)Meta回歸模型探究TAVI術(shù)后DAPT用藥時間對術(shù)后并發(fā)癥治療療效及安全性的影響。連續(xù)性調(diào)節(jié)變量為DAPT的用藥時間，應(yīng)用限制性最大似然法（REML），P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。如果文章數(shù)量不足2篇而無法合并，則僅作描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果及證據(jù)質(zhì)量評價

文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果Fig 1 Literature screening process

最終納入13篇（項）研究，其中包括3項RCT[7-9]、10項隊列研究[10-19]，合計2 868名患者。納入研究基本信息見表1。

表1 納入研究基本信息Tab 1 Baseline characteristic of included studies

納入的3項RCT[7-9]的患者基線基本匹配，其中僅有1項RCT[8]未完全按照隨機方法分組；3項RCT[7-9]均描述了分配隱藏和對資料收集和分析人員進(jìn)行盲法方案，都對缺失結(jié)果數(shù)據(jù)或缺失原因進(jìn)行了描述；但是有2項RCT[8-9]沒有對研究對象實施盲法；納入的RCT均未提及其他偏倚來源[7-9]。偏倚風(fēng)險條圖見圖2、偏倚風(fēng)險總圖見圖3。

圖2 偏倚風(fēng)險條圖Fig 2 Bar graph of bias risk

圖3 偏倚風(fēng)險總圖Fig 3 Total graph of bias risk

納入的隊列研究[10-19]均選擇了代表性強的暴露隊列、非暴露隊列與暴露隊列來自相同總體、暴露的確認(rèn)方法有可靠的記錄（如檔案連鎖法）、充分分析了混雜因素、隨訪時間足夠、無失訪，僅有1項隊列研究[13]開始時無結(jié)局指標(biāo)，5 項隊列研究[11，14-15，17，19]只控制了部分影響因素。隊列研究的NOS評價結(jié)果見表2。

表2 隊列研究的NOS評價結(jié)果Tab 2 Quality evaluation for NOS cohort studies

2.2 Meta分析結(jié)果

Meta分析匯總結(jié)果見表3。

2.2.1 全因死亡率 3項RCT[7-9]、4項前瞻性隊列研究[10-13]及4項回顧性隊列研究[14-16，19]報道了用藥后1個月的全因死亡率，匯總結(jié)果為 0.05[95%CI（0.03，0.07），P＜0.001]，用藥后1個月全因死亡率的Meta分析森林圖見圖4；Stabile E等[8]研究結(jié)果為用藥后2個月的全因死亡率為0.05；Rodes-Cabau J等[7]報道的RCT研究結(jié)果為用藥后3個月的全因死亡率為0.06，F(xiàn)igini F等[19]回顧性研究結(jié)果報道了術(shù)后3個月的全因死亡率為0.09。Ussia GP等[9]報道的RCT及3項回顧性隊列研究[16，18-19]報道了用藥后6個月的全因死亡率為0.07[95%CI（0.05，0.08），P＜0.001]，用藥后6個月全因死亡率的Meta分析森林圖見圖5。

表3 Meta分析的結(jié)果匯總Tab 3 Results of Meta-analysis

圖4 用藥后1個月全因死亡率的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis for all-cause mortality after 1 month after medication

圖5 用藥后6個月全因死亡率的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis for all-cause mortality after 6 months after medication

2.2.2 大出血事件發(fā)生率 2項RCT[7，9]、3項前瞻性隊列研究[10-12]及 4 項回顧性隊列研究[14，16-17，19]報道了用藥后1個月的大出血事件發(fā)生率為0.14[95%CI（0.08，0.19），P＜0.001]，用藥后1個月大出血事件發(fā)生率的Meta分析森林圖見圖6；Stabile E等[8]報道的RCT研究結(jié)果為用藥后2個月大出血事件發(fā)生率為0.03，Ichibori Y等[17]報道的回顧性隊列研究結(jié)果為用藥后2個月的大出血事件發(fā)生率0.15；Rodes-Cabau J等[7]RCT、Gurevich S等[10]報道的前瞻性隊列研究及Ichibori Y等[17]報道的回顧性隊列研究結(jié)果報道了用藥后3個月的大出血事件發(fā)生率為0.11[95%CI（0.03，0.19），P＝0.007]，用藥后3個月大出血事件發(fā)生率的Meta分析森林圖見圖7；Ussia GP等[9]報道的RCT、2項回顧性隊列研究[16-17]報道了用藥后6個月的大出血事件發(fā)生率為0.13[95%CI（0.05，0.22），P＝0.002]，用藥后6個月大出血事件發(fā)生率的Meta分析森林圖見圖8。

2.2.3 腦卒中事件發(fā)生率 3項RCT[7-9]、2項前瞻性隊列研究[12-13]及3項回顧性隊列研究[15-16，19]報道了用藥后1個月的腦卒中事件發(fā)生率為0.04[95%CI（0.03，0.05），P＜0.001]，用藥后1個月腦卒中事件發(fā)生率的Meta分析森林圖見圖9；Stabile E等[8]RCT研究結(jié)果為用藥后2個月腦卒中事件發(fā)生率為0.08；Rodes-Cabau J等[7]RCT研究結(jié)果為用藥后3個月的腦卒中事件發(fā)生率為0.03，Gurevich S等[10]前瞻性隊列研究結(jié)果為用藥后3個月的腦卒中事件發(fā)生率為0.03；Ussia GP等[9]RCT研究結(jié)果為用藥后6個月的腦卒中事件發(fā)生率為0.05，Holy EW等[16]回顧性隊列研究結(jié)果為用藥后6個月的腦卒中事件發(fā)生率為0.04。

圖6 用藥后1個月大出血事件發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 6 Forest plot of Meta-analysis for the incidence of major bleeding event after 1 month after medication

圖7 用藥后3個月大出血事件發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 7 Forest plot of Meta-analysis for the incidence of major bleeding events after 3 months after medication

圖8 用藥后6個月大出血事件發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 8 Forest plot of Meta-analysis for the incidence of major bleeding events after 6 months after medication

2.3 Meta回歸分析

圖9 用藥后1個月腦卒中事件發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 9 Forest plot of Meta-analysis for the incidence of stroke after 1 month after medication

分別對各個結(jié)局指標(biāo)，用藥1、2、3、6個月的所有數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta回歸，所得結(jié)果如圖10～12所示。用藥后6個月內(nèi)的全因死亡率[回歸系數(shù)＝0.005 7，95%CI（－0.001 6，0.013 0），P＝0.116]、大出血事件發(fā)生率[回歸系數(shù)＝－0.000 5，95%CI（－0.022 4，0.021 4），P＝0.959]、腦卒中事件發(fā)生率[回歸系數(shù)＝0.001 4，95%CI（－0.003 8，0.006 5），P＝0.570]與DAPT的用藥時間均無相關(guān)性。Meta回歸分析結(jié)果匯總見表4。

3 討論

圖10 全因死亡率-DAPT用藥時間的Meta回歸分析結(jié)果Fig 10 Meta-regression analysis result of the relationship between post-TAVI mortality and DAPT medication

圖11 大出血事件發(fā)生率-DAPT用藥時間的Meta回歸分析結(jié)果Fig 11 Meta-regression analysis result of the relationship between the incidence of major bleeding events and DAPT medication

圖12 腦卒中事件發(fā)生率-DAPT用藥時間的Meta回歸分析結(jié)果Fig 12 Meta-regression analysis result of the relationship between the incidence of stroke and DAPT medication

表4 Meta回歸分析的結(jié)果匯總Tab 4 Results of Meta-regression analysis

目前，由于臨床證據(jù)的不足，國際上對于TAVI術(shù)后抗血小板治療方案的制定仍沒有較強烈的推薦意見。早在2012年，加拿大心血管協(xié)會就提出過在TAVI術(shù)后1～3個月內(nèi)使用DAPT[20]。直至2014年美國心臟及心臟病協(xié)會指南推薦在TAVI術(shù)后6個月內(nèi)聯(lián)合使用阿司匹林及氯吡格雷，6個月之后則停用氯吡格雷，終身服用阿司匹林（推薦等級為Ⅱb）[3]。2017年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）聯(lián)合歐洲心胸外科協(xié)會指南在時間方面與美國指南稍有差別，建議TAVI術(shù)后先使用DAPT治療3～6個月，之后改為終生使用單聯(lián)抗血小板藥物（推薦等級為c）[4]。因此國際上對抗血小板治療方案仍存在許多爭議。Turgeon RD等[21-22]研究者認(rèn)為DAPT在存在較高出血風(fēng)險的同時，并沒有更多獲益，因而TAVI術(shù)后使用單聯(lián)抗血小板治療方案更為安全和有效。此前，本研究團隊通過比較兩種抗血小板的短期（1個月）療效與安全性，得出了DAPT有更高出血風(fēng)險的結(jié)論[23]。除了用藥種類存在爭議以外，何時開始停用雙聯(lián)抗血小板藥物也是值得討論的問題。明確DAPT的用藥持續(xù)時間對出血風(fēng)險及臨床療效的影響，有助于臨床醫(yī)師適當(dāng)調(diào)整用藥方案。

本研究結(jié)果顯示，在TAVI術(shù)后6個月內(nèi)，DAPT的用藥時間對全因死亡率、腦卒中事件發(fā)生率、大出血事件發(fā)生率無明顯影響。即延長TAVI術(shù)后的DAPT用藥時間并未提升或降低其原有的出血風(fēng)險，同樣，對防止死亡事件和腦血管意外事件（腦卒中）沒有明顯影響。在雙聯(lián)抗血小板藥物的療效和安全性都與時間無關(guān)的情況下，需要通過對比同一時間點上，單聯(lián)療法與雙聯(lián)療法何者更優(yōu)，才能判斷出終止DAPT的最合適時間。但是目前對比不同的長期抗血小板治療方案的臨床研究數(shù)量少，臨床異質(zhì)性大，無法通過Meta分析的方法對兩種抗血小板方案進(jìn)行評價。在阿司匹林抑制環(huán)氧化酶Ⅰ的同時，氯吡格雷抑制P2Y12受體，二者配合能比單獨使用阿司匹林發(fā)揮更大的抑制血小板凝集的效應(yīng)。從該角度解釋，DAPT可致更高的出血傾向。因此，在現(xiàn)有證據(jù)不足的情況下，對于出血風(fēng)險高的患者謹(jǐn)慎使用DAPT，尤其是選擇較早地改用單聯(lián)抗血小板治療方案，可能是更好的臨床治療選擇。

本研究的不足如下：（1）由于隨訪時間超過6個月的臨床研究較少，且一般TAVI術(shù)后6個月以后均改用單聯(lián)抗血小板治療方案，因此缺乏足夠數(shù)據(jù)對長期風(fēng)險進(jìn)行預(yù)測；（2）缺乏更多的大型RCT為臨床實踐提供高質(zhì)量的證據(jù)；（3）納入的回顧性研究，不可避免地存在一定偏倚風(fēng)險，須謹(jǐn)慎解讀結(jié)果。

綜上所述，在指南推薦的用藥時間內(nèi)延長DAPT的用藥時間對增加TAVI術(shù)后并發(fā)癥的治療療效無明顯幫助，對安全性也無明顯影響，對有高出血風(fēng)險的TAVI術(shù)后患者應(yīng)考慮提早改用單聯(lián)抗血小板治療方案。鑒于目前高質(zhì)量的臨床研究較少，樣本量仍相對不足，將來仍需更多高質(zhì)量及大樣本量的臨床研究以便提供更可靠的研究數(shù)據(jù)。